SK93198A3 - Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK93198A3
SK93198A3 SK931-98A SK93198A SK93198A3 SK 93198 A3 SK93198 A3 SK 93198A3 SK 93198 A SK93198 A SK 93198A SK 93198 A3 SK93198 A3 SK 93198A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
quinolin
methyl
Prior art date
Application number
SK931-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-August Ackermann
Rudolf Gottschlich
Gunter Holzemann
Joachim Leibrock
Wilfried Rautenberg
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK93198A3 publication Critical patent/SK93198A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Derivát chinolín-2-(lH)-onu všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 a R3 znamená od seba nezávisle atóm H, halogén, A alebo OA, R4 znamená H alebo -(CH2)m-NR*R7, R5 znamená H alebo -(CH2)n-NR6R7, R6 znamená H, A alebo spolu s R7 -(CH2)4 alebo -(CH2)5, R7 znamená H, A alebo -(CH2)m- s väzbou k rovnakému alebo susednému kruhu B alebo D alebo spolu s R6 -(CH2)4 alebo -(CH2)5, X znamená -CHR5-, -NR5-, -O-, alebo -S-, A znamená C^alkly, Hal znamená F, Cl, Br alebo J, m znamená 1 až 3 a n znamená 0 až 3, pričom aspoň jeden z R4 a R5 znamená -(CH2)m-NR6R7 alebo -(CH2)n-NR6R7, jeho možné enantioméry, soli a solváty, ktoré sú účinné pri liečbe neurodegeneratívnych zmien centrálneho nervového systému, spôsob výroby spomínaných zlúčenín a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.
r’c/
Derivát chinolín-2-(lH)-onu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu chinolín-2-(lH)-onu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ho obsahujú a sú vhodné na ošetrovanie neurodegeneratívnych zmien centrálneho nervového systému.
’ Doterajší stav techniky
- Zo svetovej prihlášky vynálezu číslo WO 94/11115A1 a z európskeho patentového spisu číslo EP 0 481676A1 sú známe deriváty chinolín-2-(lH)-onu, ktoré pôsobia ako antagonisty glutamátových receptorov, najmä NMDA-receptorov. Na základe týchto vlastností sa tieto zlúčeniny považujú za vhodné na ošetrovanie akútnych neurodegeneratívnych porúch, ktoré sú vyvolané mŕtvicou alebo hypoglykémiou, mozgovým ochromením, prestálym mozgovým ischemickým atakom, mozgovou ischémiou v priebehu chirurgických zásahov do srdca alebo pľúc alebo zástavou srdca, perinatálnou asfyxiou, epilepsiou, Huntingtonovou choreou, Alzheimerovou chorobou, amyotropfickou laterálnou sklerózou, Par* kinsonovou chorobou, poruchou malého mozgu, anoxiou utopením, poranením chrbta a hlavy, otravou exogénnymi a endogénnymi
V
NMDA-receptorovými agonistami alebo neurotoxínmi vrátane neurotoxínov z životného prostredia.
Okrem toho majú byť zodpovedajúce zlúčeniny vhodné na prevenciu neurodegeneratívnych porúch alebo na základe svojich NMDA-receptorových antagonistických vlastností použiteľné na ošetrovanie krčí, bolestí, zvracaní alebo na predchádzanie alebo na znižovanie závislosti od narkotik.
Dosiaľ nebolo známe a je úplne prekvapivé, že v polohe rôznymi fenylovými skupinami substituované deriváty chinolín2
2-(lH)-onu podľa vynálezu vykazujú účinnosť pri ošetrovaní uvedených chorobných stavov. To platí predovšetkým na použitie týchto liečiv v kvapalnej forme a síce osobitne v prípadoch podávania ako infúzneho roztoku. Tento spôsob podávanie je dôležitý pri bezvedomí ošetrovaných osôb.
Úlohou vynálezu je teda vyvinúť spôsob prípravy týchto zlúčenín vo, podľa možnosti vysokom výťažku a vo vysokej čistote. Vynález rieši túto úlohu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát chinolín-2-(lH)-onu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
R1, R2 a R3 na sebe nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu A alebo OA,
R4 atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)m-NR6R7, r5 atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)n“NR6R7,
R6 atóm vodíka, skupinu A alebo spolu s R7 skupinu -(CH2)4 alebo -(CH2)5,
R7 atóm vodíka, skupinu A alebo -(CH2^m- s väzbou k rovnakému alebo susednému kruhu B alebo D alebo spolu s R6 skupinu -(CH2)4 alebo -(CH2)5,
X skupinu -CHR5-, -NR5-, -0-, alebo -S-,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 až 3 a n 0 až 3, pričom aspoň jeden z R4 a R5 znamená skupinu -(CH2)m-NR6R7 alebo -(CH2)n-NR6R7, a jeho možné enantioméry, soli a solváty.
Vynález sa tiež týka použitia derivátu chinolín-2-(lH)onu všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky vhodných solí na ošetrovanie neurodegeneratívnych zmien centrálneho nervového systému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú hodnotné farmakologické vlastnosti, Osobitne sa javia ako selektívne antagonisty N-metyl-D-aspartátových receptorov (NMDA-receptorové antagonisty). Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa osvedčili najmä ako selektívne ligandy na strychnín necitlivého glycínového receptoru, ktorý moduluje NMDA-receptor. Preto sa hodí na ošetrovanie akútnych neurodegeneratívnych porúch vrátane mozgovaskulárnych chorôb. Osobitne sú vhodné na ošetrovanie akútnych neurodegeneratívnych porúch, ktoré sú vyvolané mŕtvicou alebo hypoglykémiou, mozgovým ochromením, prestálym mozgovým ischemickým atakom, mozgovou ischémiou v priebehu chirurgických zá sahov do srdca alebo pľúc alebo zástavou srdca, perinatálnou asfyxiou, epilepsiou, Huntingtonovou choreou, Alzheimerovou chorobou, amyotropfickou laterálnou sklerózou, Parkinsonovou chorobou, poruchou malého mozgu, anoxiou utopením, poranením chrbta a hlavy, otravou exogénnymi a endogénnymi NMDA-receptorovými agonistami alebo neurotoxínmi avšak tiež epileptickými záchvatmi alebo Huntingtonovou choreou.
Pokusy doložili, že zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne účinné v prípade infarktu. Môžu sa preto podávať ľuďom napríklad v bezvedomí vo forme infúznych roztokov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú však tiež vhodné na prevenciu zodpovedajúcich neurodegeneraťívnych porúch, ku ktorým dochádza pri Alzheimerovej chorobe, Parkinsonove chorobe, pri poruchách malého mozgu, pri amyotrofickej laterálnej skleróze alebo pri otrave životným prostredím. Okrem toho sú vhodné na ošetrovanie psychóz podmienených zvýšenou hladinou aminokyselín.
Zodpovedajúce zlúčeniny podľa vynálezu sú cenné na základe svojich NMDA-receptorových antagonistických vlastností ako prostriedky na ošetrovanie krčí, bolestí - najmä migrény, depresií alebo stavov úzkosti, dávivosti alebo na predchádzanie, prípadne na znižovanie závislostí od narkotik.
Všetko hore uvedené znamená, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu účinne používať pri všetkých indikáciách, ktoré sú spojené s nadmerným stúpnutím extracelulárnej glutamátovej koncentrácie v mozgu a pri ktorých sa zvyšuje aktivita NMDA ako tiež AMPA-receptory. Osobitne sú preto výhodné na použitie v situáciách, pri ktorých je žiadúce starostlivé ovplyvnenie NMDA-receptorov napríklad pri poruchách funkcie mozgu pri poškodení alebo uzatvorení ciev alebo nedostatku energie v mozgu spojenom s nedostatkom kyslíka. V takých prípadoch je možné podávať zlúčeniny podľa vynálezu vstrekovaním a/alebo infúziou, čo je v takých prípadoch osobitne výhodné. Pretože v takých prípadoch je terapeuticky k dispozícii veľmi málo času, sú vyhliadky chorých na možné a dokonalé uzdravenie tým lepšie, čím rýchlejšie sa účinná látka dostane na miesto pôsobenia .
Test na glycínové väzbové miesta SMDA-receptorov opísal
M.B. Barón a kol. (Eur. J. Pharmacol, 206, str. 149 až 154, 1991). Uvoľňovanie aminokyselín in vitro je doložiteľné spôsobom, ktorý opísali D. Lobner a P. Lipton (Neurocsi. Lett. 117, str. 169 až 174, 1990). Pôsobenie proti Parkinsonovej chorobe, to znamená potenciácia L-Dopa navodeného kontralaterálneho otočenia v prípade hemiparkinsových potkanov je doložiteľné spôsobom, ktorý opísali U. Ungerstedt a G.W. Arbutnott, Brain Res. 24, str. 485, 1970).
Uvedené pôsobenia je okrem toho možné doložiť alebo preskúšať spôsobmi, ktoré sú opísané v nasledujúcej literatúre: J.W. McDonald, F.S. Silverstein a M.V. Johnston (Eur.J.Pharmacol, 140, str. 359, 1987), R. Gill, A.C. Foster a G.N. Woodruff (J.Neurosci. 7, str. 3343, 1987), S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart, G.D. Clark a J.S. Solomon (Neurosci. 21, str. 73, 1987) alebo M.P. Goldbert, P.C. Pham a D.W. Choi (Neurocsi. Lett. 80, str. 11, 1987).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu používať ako liečivovo účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sú vhodnými medziproduktmi na prípravu ďalších zlúčenín s hodnotnými vlastnosťami.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich solí a ich použitia, ak tiež spôsobu ich prípravy.
Vo všeobecnom vzorci I znamená A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, najmä skupinu metylovú alebo etylovú avšak tiež propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú a terc.-butylovú skupinu. Skupinou OA je v súhlase s tým metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina alebo terc.-butoxyskupina. Skupinou -NA- je s výhodou skupina N-metylová, skupinou -NHA- skupina NH-metylová.
Skupinou symbolu R1 je s výhodou atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina A. Osobitne s výhodou znamená R1 atóm vodíka alebo atóm halogénu.
Skupinou symbolu R2 je s výhodou atóm halogénu alebo skupina OA. Osobitne s výhodou znamená R^ atóm fluóru alebo chlóru.
Skupinou symbolu RJ je s výhodou atóm vodíka alebo skupina A.
Skupinou symbolu R4 je s výhodou atóm vodíka alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-NR6R7, kde znamená R6 atóm vodíka, skupinu A alebo spolu s R7 skupinu -(CH2)4 alebo -(CH2)5 a R7 atóm vodíka, skupinu A alebo “(CH2)TO— s väzbou k rovnakému alebo k susednému kruhu alebo spolu s R6 skupinu -(CH2)4 alebo -(CH2)5.
Skupinou symbolu R5 je s výhodou atóm vodíka alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)n-NR6R7, kde znamená R6 atóm vodíka, skupinu A alebo spolu s R7 skupinu -(CH2)4 alebo -(CH2)5 a R7 atóm vodíka, skupinu A alebo _(CH2^m“ s väzbou k rovnakému alebo k susednému kruhu alebo spolu s R6 skupinu -(CH2)4 alebo -(ch2)5.
Skupinou symbolu X je s výhodou -CHR5- , -0- alebo -NR5-, pričom R5 je s výhodou atóm vodíka v prípade, kedy R4 je skupinou všeobecného vzorca -(CH2)m-NR6R7.
Vynález sa tedy týka najmä derivátov chinolín-2-(lH)-onu všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny vzorcov la až Ig, kde najmä neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a pričom znamená vo všeobecnom vzorci:
la R1 atóm vodíka alebo atóm halogénu, R2 atóm halogénu, X skupinu -CHR5, kde znamená R5 skupinu -(CH2)m-NR6R7, kde znamená R metylovú skupinu a R skupinu -(CH2)m s väzbou ku kruhu B,
Ib r! atóm vodíka alebo atóm halogénu, R2 atóm halogénu, X skupinu -CHR5, kde znamená R5 skupinu -(CH2)m-NR6R7, kde znamená R6 metylovú skupinu a R7 skupinu -(CH2)m s väzbou ku kruhu D,
Ic R1 atóm vodíka alebo atóm halogénu, R2 atóm halogénu, X skupinu -CHR5, kde znamená R5 atóm vodíka, R4 -(CH2)m-NR6R7 skupinu, kde znamená R6 metylovú skupinu a R7 skupinu -(CH2)m s väzbou ku kruhu B,
Id R1 atóm vodíka alebo atóm halogénu, R2 atóm halogénu, X skupinu -CHR5, kde znamená R5 atóm vodíka, R4 -(CH2)m-NR^R7 skupinu, kde znamená R6 metylovú skupinu a R7 skupinu “(CH2^m s väzbou ku kruhu D,
Ie R1 atóm vodíka alebo atóm halogénu, R2 atóm halogénu, X skupinu -CHR5, kde znamená R5 atóm vodíka, R4 -(CH2)m-NR6R7 skupinu, kde znamená R6 metylovú skupinu a R7 skupinu “(CH2^m s väzbou ku kruhu D,
If R1 atóm vodíka alebo atóm halogénu, R2 atóm halogénu, X skupinu -CHR5, kde znamená R5 atóm vodíka, R4 -(CH2)m-NR6R7 skupinu, kde R6 a R7 znamenajú spolu dohromady skupinu ~^CH2^m a sPolu s atómom dusíka vytvárajú heterocyklus,
Ig X skupinu -CHR5, kde znamená R5 skupinu -(CH2)In-NR6R7, kde R6 a R7 znamenajú spolu dohromady skupinu “(CH2)in a spolu s atómom dusíka vytvárajú heterocyklus.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca Ha až Ild, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I prípadne vzorci Ic až If, kde však X znamená atóm kyslíka.
Na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako farmaceutický účinných látok, sa môžu používať ako samotné zlúčeniny všeobecného vzorca I tak tiež ich fyziologicky vhodné soli. Iné soli sa môžu používať na uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu premieňať na svoje fyziologicky vhodné soli alebo sa môžu používať ako medziprodukty na prípravu iných účinných látok. Vhodnými, farmaceutický použiteľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I, sú soli s alkalickými kovmi, napríklad Utne, sodné alebo draselné, s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté alebo tiež s kvarternými amóniovými zlúčeninami. Vynález však zahŕňa tiež soli s fyziologicky vhodnými kyselinami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť osobitne vo forme solí s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou, fumarovou, maleínovou, jantárovou, octovou, citrónovou, vínnou, jablčnou, mravčou alebo fosforečnou.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať centrá asymetrie, a preto môžu byť v niekoľkých enantiomérnych alebo diastereomérnych formách. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť na základe jedného alebo niekoľkých chirálnych center v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy ako tiež ich zmesi. Pretože môže byť farmaceutická účinnosť jednotlivých foriem rozdielna, môže byť žiadúce používať čisté izoméry prípadne enantioméry. V takých špecifických prípadoch sa môže konečný produkt deliť na enantiomérne čisté zlúčeniny známymi spôsobmi chemicky v jednotlivých prípadoch však tiež mechanicky. S výhodou sa vytvárajú diastereméry z racemických zmesí reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne gáforsulfónovej kyseliny. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom). Ako elučné činidlá sa na tento účel hodí napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v pomere 82:15:3. Za osobitných podmienok je tiež možné používať v priebehu prípravy zodpovedajúce enantiomérne čisté medziprodukty. Preto vynález zahŕňa všetky enantiomérne alebo diastereomérne formy ďalej opisovaných medziproduktov.
Spôsob prípravy derivátov chinolín-2-(lH)-onu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa cyklizuje vhodná zlúčeniny všeobecného vzorca II
R3
I H (II) kde R1, R2, R3 a R4 a X majú hore uvedený význam, a G znamená kyanoskupinu alebo reaktívnu karboxylátovú skupinu. Reaktívnou karboxylátovou skupinou môže byť esterová skupina, s výhodou alkylesterová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo skupina zmesového anhydridu napríklad anhydridu kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina halogenidu kyseliny, napríklad skupina chloridu kyseliny, ortoesterová skupina
- ϊό alebo skupina primárneho, sekundárneho alebo terciárneho amidu. Výhodnou reaktívnou karboxylátovou skupinou je skupina metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová.
Cyklizácia sa môže vykonávať známymi spôsobmi za miernych podmienok v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného alebo hexametyldisilazidu draselného (J. Heterocycl. Chem. 12, str. 351, 1975). Spracovanie sa uskutočňuje za miernych, slabo kyslých podmienok.
Cyklizácia vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená G kyanoskupinu, vedie k derivátu chinolín-2-(lH)-onu všeobecného vzorca I, ktorý je však substituovaný v polohe 4 aminoskupinou. Táto aminoskupina sa môže známymi spôsobmi premieňať na žiadanú hydroxylovú skupinu, pokiaľ sú ďalšie, v zlúčenine obsiahnuté aminoskupiny chrániacimi skupinami pre reakciu nedostupné.
Podľa všeobecného vzorca I môžu byť v molekule východiskovej látky obsiahnuté až dve rovnaké alebo rôzne chrániace skupiny. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť vo veľa prípadoch selektívne odštepované.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je požadovaná reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová - DNP), aralkoxymetylové (napríklad skupina benzyloxymetylová - BOM) alebo aralkylové (napríklad skupina benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po sledu reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať známymi spôsobmi zo zlúčenín všeobecného vzorca III (III)
R' kde má G hore uvedený význam a všeobecného vzorca IV
Q (IV) kde má R3, R4 a X hore uvedený význam a Q znamená reaktívnu, hore objasnenú karboxylátovú skupinu. S výhodou znamená Q skupinu halogenidu kyseliny a predovšetkým skupinu chloridu kyseliny. Zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde znamená Q skupinu chloridu kyseliny, sa môže pripravovať jednoducho spôsobmi známymi pracovníkom v odbore spracovaním tionylchloridom alebo oxalylchloridom zlúčeniny, kde znamená Q zodpovedajúcu kyselinovú skupinu -COOH.
Táto reakcia sa uskutočňuje za vhodných podmienok v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán. Za týmto účelom sa reakčná zmes za miešania zahrieva. S výhodou sa reakcia vykonáva za podmienok spätného toku, pričom sa teplota nastavuje na teplotu varu použitého rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV, ktoré sú potrebné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať známymi spôsobmi pracovníkom v odbore alebo obmenenými takými spôsobmi, pokiaľ nie sú obchodne dostupné. Spôsoby ich prípravy sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP-A1- 0 481676 alebo v časopise J. Heterocycl. Chem. 12, str. 351, 1975 a v rovnakom časopise ročník 25, str. 857, 1988. Zodpovedajúce zlúčeniny sa môžu pripravovať tiež podobne, ako je to opísaná v nasledujúcich príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tiež tak, že sa cyklizujú zlúčeniny všeobecného vzorca V nh2
(V) kde má R1, R2, R3, R4 a X hore uvedený význam a Q1 znamená reaktívnu, hore objasnenú karboxylátovú skupinu, s výhodou však alkylesterovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, ako metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú skupinu. Reakčný produkt sa prípadne následne hydrolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ako medziprodukt získaná zlúčenina všeobecného vzorca V, kde znamená Q1 alkylesterovú skupinu, sa môže získať zo zlúčenín všeobecného vzorca III a IV, kde obidva symboly G a Q znamenajú vždy alkylesterovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, Claisen-esterovou kondenzáciou. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad hexametyldisilazid draselný, pri zvýšenej teplote. S výhodou sa reakcia vykonáva za podmienok spätného toku, pričom sa teplota nastavuje približne na teplotu použitého rozpúšťadla.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže uskutočňovať za podmienok známych a ľahko obmeniteľných pracovníkom v odbore. S výhodou sa reakcia realizuje v prítomnosti kyseliny. Cyklizácia sa môže vykonávať priamo bez izolácie medziproduktu v rovnakom reakčnom roztoku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca
I sa môžu pripravovať tiež zo zlúčenín všeobecného vzorca VI
(VI) kde má R1 až R4 a X hore uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať derivát malónovej kyseliny všeobecného vzorca VII
(VII) kde má R3, R4 a X hore uvedený význam a R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
(VIII) kde má R1 a R2 hore uvedený význam, za vhodných podmienok.
Na tento účel sú osobitne vhodné zlúčeniny, ktoré sú opísané v J. Heterocycl. Chem. 24, str. 857, 1988. V závislosti od substituentov sa môžu reakčné podmienky lahko meniť. S výhodou sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII a VIII spolu vo vhodnom rozpúšťadle zahrievajú počas 15 až 20 hodín. S výhodou sa reakcia realizuje za podmienok spätného toku, pričom sa teplota nastavuje na teplotu použitého rozpúšťadla.
Cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca VI na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže vykonávať v prítomnosti oxidu fosforečného v metánsulfónovej kyseline ako rozpúšťadle, ako je to v literatúre opísané (J. Heterocycl. Chem. 25, str. 857, 1988).
Ako medziprodukty sú používané zlúčeniny všeobecného vzorca III, IV, VII a VIII a pre nich potrebné medziprodukty sa môžu pripravovať spôsobmi, ktoré sú opísané v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania alebo takými obmenenými spôsobmi, ako je to pracovníkom v odbore známe, pokiaľ nie sú obchodne dostupné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené niektorým z hore opísaných spôsobov, sa môžu prípadne premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I známymi spôsobmi. Osobitne je často nutné po cyklizácii vhodným spôsobom odštepovať skôr zavedené chrániace skupiny.
Pokiaľ vedie spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I k získaniu stereoizomérnej zmesi, môžu sa izoméry deliť spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. S výhodou sa izomérne zlúčeniny delia chromatograficky. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať vo forme racemickej zmesi, ako je hore uvedené, môžu sa cielene pripravovať ako jednotlivé enantioméry alebo sa môžu deliť na čisté enantioméry následne na základe využitia rozdielnej rozpustnosti solí v určitých rozpúšťadlách. Známym spôsobom sa za týmto účelom z enantiomérov, získaných spôsobmi podľa vynálezu, a z vhodných opticky aktívnych kyselín pripravujú zodpovedajúce soli, ktoré sa delia frakcionovanou kryštalizáciou. Na tento účel sú vhodné opticky aktívne prírodné látky alebo ich deriváty. Ako zodpovedajúce opticky aktívne kyseliny sa príkladne uvádzajú (-)-di-p-tolyl-(D)vínna kyselina a/alebo (+)-di-p-tolyl-(D)vínna kyselina. Potom sa požadované zásady môžu opäť jednoducho zo solí uvoľňovať. Na delenie enantiomérov je tiež vhodná väzba diastereomerných esterov alebo amidov, ktoré sa môžu deliť chromatograficky. Po rozdelení sa môžu izomérne čisté zlúčeniny opäť uvoľňovať.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických pro- 16 striedkov, pričom sa premieňajú na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enteriálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec alebo celulóza.
Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Zaujímavé sú najmä lakované tablety a kapsuly s povlakom prípadne obalom odolným k žalúdočnej kyseline. Na rektálne podanie sú čapíky, na parenterálne podanie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov alebo infúznych roztokov.
Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte aspoň jednu ďalšiu účinnú látku, ako sú napríklad vitamíny, diuretika a antiflogistika.
Infúzne roztoky, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ, sa pripravujú známymi spôsobmi. Je však tiež možné pridávať do vhodného, obchodne dostupného infúzneho roztoku až krátko pred podaním aspoň jednu zlúčeninu podlá vynálezu ako účinnú látku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe prostriedky pre uvedenú indikáciu, s výhodou v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,01 až 250 a najmä 0,02 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti .
Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je podávanie vstrekovaním alebo infúziou.
Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa uvádzajú v °C.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neomedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Percentá sú mienené vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
7-Chlór-l, 2-dihydro-4-hydroxy-3-[ 3-( (R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-
2- metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-on (a) V 30 ml acetonitrilu sa rozpustí 2,7 g metylesteru
3- (2-brómacetyl)fenyloctovej kyseliny [získatelného radikálovým brómovaním metylesteru 3-acetylfenyloctovej kyseliny] a za miešania sa prikvapká roztok 2,8 g N-metylbenzamínu v 20 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa zmieša s éterom. Tento roztok sa spracuje obvyklým spôsobom a získa sa 3-metoxykarbonylmetyl-alf a-benzylmetylaminoacetof enón.
aa) Obdobne, avšak pri použití dichlórmetánu ako rozpúšťadla, sa získa z etylesteru 4-(2-brómacetyl)fenyloctovej kyseliny a z N-metylbenzylamínu 4-etoxykarbonylmetyl-alfabenzylmetylaminoacetofenón.
(b) 2- (Benzylmetylamino) -1- (3-metoxykarbonylmetylfenyl) etanol
V 15 ml metanolu sa rozpustí 3,2 g 3-metoxykarbonylmetylalf a-benzylmetylaminoacetof enónu. Za miešania a chladenia sa do reakčného roztoku pridá 0,39 g nátriumbórhydridu. Reakčný roztok sa mieša približne jednu hodinu. Potom sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa vyberie do éteru a 3x sa pretrepe š vodou. Organická fáza sa vysuší a éter sa oddestiluje. Získa sa 2(benzylmetylamino) -1- (3-metoxykarbonylmetylf enyl) etanol.
bb) Obdobne sa získa z 4-etoxykarbonylmetyl-alfa-benzylmetylaminoacetofenónu 2-(benzylmetylamino)-1-(4-etoxykarbonylmetylfenyl)etanol.
c) Metylester 3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl] fenyloctovej kyseliny
V 13 ml dichlórmetánu sa rozpustí 1,5 g (4,8 mmol)
2-(benzylmetylamino)-1-(3-metoxykarbonylmetylfenyl)etanolu. Do tohto roztoku sa za chladenia a miešania prikvapká 3,7 ml koncentrovanej kyseliny sírové. Mieša sa tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a pridá sa lad. Hodnota pH reakčného roztoku sa nastaví na alkalickú roztokom hydroxidu sodného. Vylúčená organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyberie do éteru a sfiltruje sa. Získa sa metylester 3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny v podobe oleja.
cc) Obdobne sa získa z 2-(benzylmetylamino)-1-(4-etoxykarbonylmetylfenyl)etanolu etylester 4-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny a z nej hydrochloridová sol rozpustením etylesteru 4-[2-metyl-l,2,3-
4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny v étere a zmiešaním s kyselinou chlorovodíkovou.
d) 3-[2-Mety1-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctová kyselina
Zmieša sa 3,6 g esteru z predchádzajúcej reakcie za chladenia a miešania s 36 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa varí tri hodiny. Reakčný roztok sa ochladí, zriedi sa vodou a sfiltruje sa. Po obvyklom spracovaní sa získa kyselina.
dd) Obdobne sa získa z etylesteru 4-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny 4-[2-metyl20
1.2.3.4- tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctová kyselina x HC1 s teplotou topenia 275 až 280C.
e) Chlorid 3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl] f enyloctove j kyseliny
Za miešania sa zmieša 3,4 g (10,7 mmol) 3-[2-metyl-l,2,3,4tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny s 17,6 ml tionylchloridu. Zmes sa udržuje jednu hodinu na teplote spätného toku. Odparí sa k suchu a získa sa chlorid 3-[2-metyl-l,2,3,4tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny.
ee) Obdobne sa získa z 4-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny chlorid 4-[2-metyl-
1.2.3.4- tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny.
f) Metylester 2-(3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl] f enyl }acetamido-4-chlórbenzoove j kyseliny
V 30 ml dichlóretánu sa rozpustí 2 g (10,7 mmol) metylesteru 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny a po pridaní 4,0 g chloridu 4-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny, rozpusteného v približne 20 ml dichlóretánu, sa zahrieva pod spätným chladičom tri hodiny za miešania. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a roztok sa spracuje obvyklým spôsobom. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou pri použití systému silikagél/dichlórmetán (s prísadou 1 až 2 % metanolu). Získa sa metylester 2-{3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny.
ff) Obdobne sa získa z chloridu 4-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyloctovej kyseliny a z metylesteru 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-{4-[2metyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-izochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny.
g) Metylester 2—(3—[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)izochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny
Delenie enantioméru
Na stĺpec (25x5cmxlcm) naplnený nosičovým materiálom na báze derivátu celulózy na oddeľovanie enantiomérov (ChiracelOF) sa vnesie 500 mg metylesteru 2-{3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4- (R, S) -izochinolinyl ] f enyl }acetamido-4-chlórbenzoove j kyseliny z predchádzajúcej reakcie a pomocou elučného činidla skladajúceho sa z hexánu a z izopropanolu v pomere 9:1, sa rozdelí, pričom prietoková rýchlosť sa nastaví na 40 ml/min (detekcia: UV 220 nm). Frakcie, v ktorých sú obidva enantioméry vo veľkej čistote obsiahnuté, sa opäť podrobia chromatografii. Čistota enantiomérov: metylester (-)-2-{3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)~ izochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny približne 100 % ee metylester (+)-2-{3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)izochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny približne 98 % ee.
h) 7-Chlór-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl]chinolín-2-onhydrát
Vo vysušenom tetrahydrofuráne sa rozpustí 1,2 g (2,7 mmol) metylesteru 2-{3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)izochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny a ochladí sa na približne 5°C. V prostredí argónu ako ochranného plynu sa pri zachovanej teplote prikvapká 6 ml 1-molárneho roztoku hexametyldisilazidu draselného {KN[Si(CH3)3]2} v tetrahydrof uráne za stáleho miešania. V miešaní sa pokračuje jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom zmieša s vodou a extrahuje sa éterom. Vodná alkalická fáza sa okyslí 25% kyselinou chlo rovodíkovou, pričom sa vyzráža hustá zrazenina. Táto zrazenina sa rozotrie s vodou, odsaje .sa a premyje sa ďalšou vodou a vysuší sa. Získaná zmes produktu sa delí chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému 70 až 80 % tetrahydrofuránu a 20 až 30 % metanolu. Získa sa 7-chlór-l,2dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4izochinolyl)fenyl]chinolín-2-onhydrát (amorfný).
Obdobne sa získa z metylesteru 2-{4-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S) -izochinolinyl ]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny 7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-l,2,3,4tetrahydro-2-metyl-4-izochinolín)fenyl]chinolín-2-on. Z tohto produktu sa získa kryštalický produkt obsahujúci HC1, keď sa produkt rozpustený vo vode vyzráža prísadou chlorovodíkovej kyseliny.
i) 7-Chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-onmetánsulfonát
Spolu s 1 ml etanolu a 0,02 ml metánsulfónovej kyseliny sa krátko povarí 40 mg 7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-onu. Reakčná zmes sa silne zriedi éterom, pričom sa produkt získa v podobe zrazeniny. Zrazenina sa oddelí, premyje sa ďalším éterom a vysuší sa. Získa sa 7-chlór-l,2-dihydro-4hydroxy-3-[3-((R,S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl) fenyl]chinolín-2-onmetánsulfonát (amorfný).
Obdobne sa získa:
7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-
2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-on-metánsulfonát
5,7-dichlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-on,
5.7- dichlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-on,
7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-metyl-l,2,3,4tetrahydro-4-fenylizochinolín-6-yl)chinolín-2-on,
5.7- dichlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-metyl-l,2,3,4tetrahydro-4-fenylizochinolín-6-yl)chinolín-2-on,
7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-metyl-l,2,3,4tetrahydro-4-fenylizochinolín-8-yl)chinolín-2-on,
5,7-dichlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-metyl-l,2,3,4tetrahydro-4-fenylizochinolín-8-yl)chinolín-2-on a
j) (-)-7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín2-on-metánsulfonát.
V 3 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 67,7 mg metylesteru (-)-2-{3-[2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4- (R,S)-izochinolinyl]fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny. Za miešania sa prikvapká 0,3 ml 1-molárneho roztoku obsahujúceho hexametyldisilazid draselný a tetrahydrofuránu v prostredí argónu pri teplote nižšej ako 10°C. Reakčný produkt sa vyzráža v kryštalickej podobe. Reakčný roztok sa nechá stáť približne 12 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa extrahuje éterom, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou a vodný roztok sa zahustí na vákuovej rotačnej odparke. Zvyšok sa povarí s 2 ml vysušeného etanolu a 0,03 ml kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa zmieša s éterom, pričom sa produkt vyzráža. Získa sa amorfný (-)-7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy-3[3-((R,S)-l,2-3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl)fenyl]chinolín-2-on-metánsulfonát v amorfnej podobe, [alfa]D 20 = -7,6°.
k) ( + )-7-Chlór-l, 2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-( (R, S)-1,2,3,4tetrahydro-2-metyl-4-izochinolyl) fenyl ]chinolín-2-on-metánsulfonát
V 2,5 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 32 mg metylesteru (+) -2- {3- [ 2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-4- (R, S) -izochinolinyl ] - fenyl}acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny. Za miešania sa prikvapká 0,14 ml 1-molárneho roztoku hexametyldisilazidu draselného v tetrahydrofuráne pri teplote nižšej ako 10 °C. Reakčný produkt sa vyzráža v kryštalickej podobe. Reakčný roztok sa nechá stáť približne 12 hodín. Vodný roztok sa zahustí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa extrahuje éterom, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou, a vodný roztok sa zahustí na vákuovej rotačnej odparke. Zvyšok sa krátko povarí s 2 ml vysušeného etanolu a 0,02 ml kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa zmieša s veľkým množstvom éteru, pričom sa produkt vyzráža. Získa sa ( + )-7-chlór-l, 2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-( (R,S)-1,2,34-tetrahydro-2-metyl-4-izochino-lyl) f enyl ]chinolín-2-on-metánsulfonát, [alfa]D 20 = +11°.
Príklad 2
7-Chlór-3- [ 3- (2-dimetylaminometylf enoxy) f enyl-1,2-dihydro4-hydroxychinolín)-2-on
a) Etylester 3-(2-kyanfenoxy)fenyloctovej kyseliny
V 40 ml dimetylformamidu sa rozpustí 4,23 g (.35 mmol) 2-fluórbenzonitrilu, 6,3 g (35 mmol) etylesteru 3-hydroxyfenyloctovej kyseliny a za miešania sa ohreje na teplotu 160“C. Získa sa etylester 3-(2-kyánfenoxy)fenyloctovej kyseliny. Pri zachovaní teploty sa ďalej tri hodiny mieša. Vychladnutý reakčný roztok sa zmieša so 150 ml vody a extrahuje sa metyl-terc.butyléterom. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získa produkt v podobe oleja.
b) Etylester 3-(2-aminometylfenoxy)fenyloctovej kyseliny
V 200 ml metanolu sa rozpustí 8 g získaného etylesteru
3-(2-kyánfenoxy)fenyloctovej kyseliny a v prítomnosti 3,5 g katalyzátoru na báze 5% paládia na uhlí sa hydrogenuje. Po ukončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje. Po obvyklom spracovaní sa získa etylester 3-(2-aminometylfenoxy)fenyloctovej kyseliny v podobe oleja.
c) Etylester 3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyloctovej kyseliny
V 5,7 ml 95% (150 mmol) mravčej kyseliny sa rozpustí 7,4 g zvyšku, obsahujúceho etylester 3-(2-aminometylfenoxy)fenyloctovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 80“C. Za miešania sa behom 0,5 hodiny prikvapká 5,6 ml 37% roztoku formaldehydu a mieša sa 12 hodín pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa. oddestiluje. Zvyšok sa hydrogenuhličitanom sodným premení na alkalickú hodnotu pH a potom sa extrahuje metylterc.-butylétérom. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Po oddestilovaní éteru sa získa produkt v podobe oleja. Zvyšok sa chromátograficky delí pri použití ako elučného činidla systému metyl-terc.-butyléter/ metanol (5%), v ktorom je rozpustených 0,3 % hydroxidu amónneho.
d) 3-(2-Dimetylaminometylfenoxy)fenyloctová kyselina
Etylester 3-( 2-dimetylaminometylfenoxy) fenyloctovej kyseliny, získaný v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 20 ml 25% kyseliny chlorovodíkovej a udržuje sa päť hodín na teplote spätného toku za miešania. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyberie do toluénu. Rozpúšťadlo sa opäť oddestiluje. Zvyšok sa rozotrie s acetónom, pričom sa získa produkt v kryštalickej podobe. Kryštály sa odsajú, premyjú sa acetónom a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyloctová kyselina s teplotou topenia 205 až 208°C.
e) Chlorid 3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyloctovej kyseliny
Za miešania na teplote spätného toku sa udržujú 0,5 hodiny 2 g 3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyloctovej kyseliny v zmesi s 20 ml tionylchloridu. Rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa vyberie do toluénu a opäť sa destiluje.
f) Metylester 2-(3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyl)acetanido]-4-chlórbenzoovej kyseliny
V 30 ml dichlórmetánu sa rozpustí chlorid 3-(2-dimetylaminometylfenoxý)fenyloctovej kyseliny a po pridaní 1,1 g metylesteru 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny sa 1 hodinu varí. Rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, premyje sa roztokom hydroxidu sodného, vodou a nakoniec solankou. Organická fáza sa oddelí, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa podrobí chromatografii pri použití ako elučného činidla systému metyl-terc.-butyléter/metanol (5%)/hydroxid amónny (0 až 0,3 %).
g) 7-Chlór-3-[3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychino1ín-2-on
V 45 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,2 g metylesteru 2-(3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyl)acetanido]-
4-chlórbenzoovej kyseliny. Pri teplote pod 10’C a za miešania sa pridá 5,5 ml 1-molárneho roztoku hexametyldisilazidu draselného v tetrahydrofuráne. Mieša sa približne 12 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa vytvorí zrazenina. Po obvyklom spracovaní sa získa 7-chlór-3-[3-(2-dimetylaminometylfenoxy ) f enyl] -1 , 2-dihydro-4-hydroxychinolín-2-on (surový produkt).
- 27 Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 sa z vzorky pripravenej 7-chlór-3-[3-(2-dimetylaminometylfenoxy)fenyl]-l, 2dihydro-4-hydroxychinolín-2-onu získa príslušný metánsulfonát.
Obdobným spôsobom sa získa
5.7- dichlór-3-[ 3- (2-dimetylaminometylfenoxy) f enyl ] -1,2dihydro-4-hydroxychinolín-2-on,
7-chlór-3-[ 3-(3-dimetylaminometylfenoxy)fenyl]-l, 2d ihydro-4-hydroxychino1ín-2-on,
5.7- dichlór-3- [ 3- (3-dimetylaminometylfenoxy) fenyl ]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín-2-on,
7-chlór-3- [ 3- (4-dimetylaminometylfenoxy)fenyl ]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín-2-on,
5.7- 3-[3-(4-dimetylaminometylfenoxy)fenyl]-1,2-dihydro-4hydroxychinolín-2-on.
Príklad 3
7-Chlór-3- [ 3-dimetylaminofenylmetyl) fenyl ] -1,2-dihydro4-hydroxychinolín)-2-on
a) 3-(Hydroxyfenylmetyl)fenylacetonitril
Z obchodne dostupného 3-metylbenzofenónu sa pripravuje spôsobom opísaným v literatúre (Eur. J. M.C. 9, str. 381, 1974) 3-(hydroxyfenylmetyl)fenylacetonitril.
b) 3-(Chlórfenylmetyl)fenylacetonitril
Rozpustí sa 9 g 3-(hydroxyfenylmetyl)fenylacetonitrilu v 150 ml toluénu a za miešania sa zmieša s 5,8 ml (80 mmol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa za miešania udržuje zahrievaním na teplote spätného toku počas jednej hodiny. Pritom sa oddelí približne 50 ml toluolu prostredníctvom odlučovača vody. Rozpúšťadlo sa oddelí a tak sa získa 3-(chlórfenylmetyl)fenylacetonitril.
c) 3-(Dimetylaminofenylmetyl)fenylacetonitril
Bez ďalšieho spracovania sa 3-(chlórfenylmetyl)fenylacetonitril, získaný ako zvyšok pri spôsobu podľa odseku b), zmieša s 80 ml 20% roztoku dimetylamínu v metanole. Reakčná zmes sa nechá stáť počas približne 12 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa vyberie do éteru. Éterová fáza sa premyje vodou a potom 2n kyselinou chlorovodíkovou. Éterová fáza sa odloží a vodná fáza, okyslená kyselinou chlorovodíkovou, sa alkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa extrahuje éterom a éterová fáza sa po vysušení sfiltruje. Éter sa oddestiluje. Získa sa 3-(dimetylaminof enylmetyl) f enylacetonitril v podobe oleja.
d) 3-(Dimetylaminofenylmetyl)fenyloctová kyselina
Vyberie sa 3,3 g 3-(dimetylaminofenylmetyl)fénylacetonitrilu do zmesi obsahujúcej 25 ml koncentrovanej kyseliny sírovej , 25 ml kyseliny octovej a 25 ml vody a varí sa 20 hodín za miešania. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Pridá sa toľko roztoku chloridu bárnatého (približne 80 g chloridu bárnatého) až filtrát, odsatý cez kremelinu, už nevykazuje žiadny síran bárnatý. Filtrát sa zahustí. Zvyšok sa suspenduje v etanole a nerozpustené podiely sa odfiltrujú. Filtrát sa opäť zahustí, zvyšok sa zmieša s vodou a nastaví sa na alkalickú hodnotu pH koncentrovaným roztokom amoniaku. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom a dichlórmetánová fáza sa vy suší. Obvyklým spracovaním sa získa etylester v podobe oleja. Varí sa 1,7 g tohto oleja v 20 ml 25% kyseliny chlorovodíkovej tri hodiny. Roztok sa odparí k suchu. Tak sa získa 3-(dimetylaminofenylmetyl)fenyloctová kyselina (amorfná).
e) Chlorid 3-(dimetylaminofenylmetyl)fenyloctovej kyseliny
Za miešania sa 1,5 g 3-(dimetylaminofenylmetyl)fenyloctovej kyseliny zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 0,5 hodiny v 15 ml tionylchloridu. Pri reakcii nespotrebovaný tionylchlorid sa oddestiluje. Zvyšok sa vyberie do toluolu a opäť sa destiluje.
f) Metylester 3-(dimetylaminofenylmetyl)fenyl-2-acetamido4-chlórbenzoovej kyseliny
Chlorid 3-(dimetylaminofenylmetyl)fenyloctovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml dichlóretánu. Pridá sa 0,9 g (5 mmol) metylesteru 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny a zahrievaním sa udržuje na teplote spätného toku počas približne 0,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, premyje sa vodou, roztokom sódy a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšný olej sa chromátografuje na stĺpci vyplnenom silikagélom pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/1 až 2 % metanolu/0,1 až 0,2 % hydroxidu amónneho. Získa sa metylester 3- (dimetylaminofenylmetyl) f enyl-2-acetamido-4-chlórbenzoove j kyseliny v podobe oleja.
g) 7-Chlór-3- [ (dimetylaminofenylmetyl) fenyl ]-1,2-dihydro-4-hydroxychinolín-2-on
Rozpustí sa 2,0 g (4,6 mmol) metylesteru 3-(dimetyl-aminofenylmetyl) fenyl-2-acetamido-4-chlórbenzoovej kyseliny v 15 ml tetrahydrofuránu. Za chladenia a miešania sa prikvapká 15 ml molárneho roztoku hexametyldisilazidu draselného v tetrahydrofuráne. Mieša sa počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa zmieša s vodou. Takto získaný roztok sa premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa kyselinou chlorovodíkovou upraví na kyslú hodnotu pH a opäť sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická fáza sa vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Na ďalšie čistenie získaného oleja sa produkt vyberie do etanolu, okyslí sa éterovou kyselinou chlorovodíkovou, trie sa s éterom a produkt sa odsaje. Získa sa 7-chlór-3- [ (dimetylaminofenylmetyl) fenyl ] -1,2-dihydro-4hydroxychinolín-2-onhydrochlorid v podobe dihydrátu s teplotou topenia približne 230°C.
Obdobne sa získa
5.7- dichlór-3- [ 3-dimetylaminof enylmetyl) fenyl ] -1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on
7-chlór-3-[3-metylaminofenylmetyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on
5.7- dichlór-3-[3-metylaminofenylmetyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on
7-chlór-3-[3-(izopropylaminofenylmetyl)fenyl]-1,2d ihydro-4-hydroxychino1ín)-2-on
5.7- dichlór-3-[3-(izopropylaminofenylmetyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydrôxychinolín)-2-on.
Príklad 4
7-Chlór-3- [ 4- (2-dimetylaminometylbenzyl) fenyl ] -1,2-dihydro4-hydroxychinolín)-2-on
- 31 “
a) Etylester 2-(4-formylfenyl)octovej kyseliny
Rozpustí sa 25,7 g etylesteru 4-brómmetylfenyloctovej kyseliny a 28 g hexametyléntetramínu v 200 ml 20% kyseliny octovej, za miešania sa zahrievaním udržuje na teplote 100°C a 4 hodiny sa mieša. Reakčný roztok sa nechá vychladnúť a pridá sa uhličitan sodný až do získania nasýteného roztoku. Tento roztok sa extrahuje éterom, vysuší sa a éter sa odstráni. Zvyšok sa čistí chromatografiou (silikagél, systém metyl-terc.-butyléter/éter 1:1).
b) Etylester 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)hydroxymetyl4-fenyloctovej kyseliny
Rozpustí sa 3 ml Ν,Ν-dimetylbenzylamínu v 20 ml dietyléteru a zmieša sa pri teplote miestnosti za miešania s 25 ml 6 molárneho m-butyllítiového roztoku. Mieša sa počas ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa vytvorí zrazenina. Do získaného roztoku sa prikvapká pri teplote 0 °C 3,84 g etylesteru 2-(4-formylfenyl)octovej kyseliny, rozpusteného v 20 ml dietyléteru a 4 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa etylester 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)hydroxymetyl-4-fenyloctovej kyseliny (v podobe oleja).
c) Etylester 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)mety1-4fenyloctovej kyseliny
Ochladí sa 40 ml trifluóroctovej kyseliny na teplotu 0°C. Za miešania sa po častiach vnesú 2 g nátriumbórhydridu. Pri teplote 15 °C sa prikvapká 3,8 g etylesteru 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)hydroxymetyl-4-fenyloctovej kyseliny, rozpusteného v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, vleje sa na ľad a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného sa hodnota pH upraví na alkalickú. Získaný roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organic-32ká fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v metyl-terc.butyléteru a sfiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa získa žltý olej, ktorý sa čistí chromátografiou (silikagél, systém metyl-terc.-butyléter/dietyléter, 1:1) a tak sa získa etylester 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)metyl-4-fenyloctovej kyseliny
d) 2- (N,N-dimetylaminometyl) fenyl)metyl-4-fenyloctová kyselina
Rozpustí sa 600 mg etylesteru 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)metyl-4-fenyloctovej kyseliny v 15 ml 25% kyseliny chlorovodíkovej a 5 hodín sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí k suchu. Zvyšok sa vyberie do toluolu a rozpúšťadlo sa opäť oddestiluje. Získa sa hydrochlorid 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)metyl-4-fenyloctovej kyseliny.
e) Metylester 2-(N,N-dimetylaminometylbenzyl)-4-fenylacetamido-2-(4-chlórbenzoovej kyseliny)
Pod spätným chladičom sa zahrieva 600 mg 2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl)metyl-4-fenyloctovej kyseliny (v podobe hydrochloridu) počas 0,5 hodiny s 10 ml tionylchloridu. Roztok sa zahustí a zvyšok sa vyberie do toluolu. Toluol sa opäť oddestiluje. Takto získaný chlorid kyseliny sa vyberie do 10 ml dichlórmetánu, pridá sa 353 mg metylesteru 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny a jednu hodinu sa zahrieva pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Obvyklým spracovaním sa získametylester 2-(N,N-dimetylaminometylbenzyl)-4-fenylacetamido2-(4-chlórbenzoové kyseliny) v podobe oleja.
f) 7-Chlór-3-[ 4-(2-dimetylaminometylbenzyl) fenyl ] -1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-ondimetánsulfonát
Rozpustí sa 500 mg metylesteru 2-(N,N-dimetylaminometylbenzyl)-4-fenylacetamido-2-(4-chlórbenzoové kyseliny) v 20 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote nižšej ako 10“C sa pridá za miešania 2,5 ml 1 molárneho roztoku hexametyldisilazidu draselného v tetrahydrofuráne. Počas približne 12 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Vytvorí sa jemná zrazenina, ktorá sa pridaním metanolu opäť rozpustí. Reakčný roztok sa zahustí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Obvyklým spracovaním sa získa 7chlór-3-[4-(2-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2-dihydro-4hydroxychinolín)-2-ondimetánsulfonát s teplotou topenia 100°C.
Obdobným spôsobom sa získa
5.7- dichlór-3-[4-(2-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on,
7-chlór-3-[3-(2-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on,
5.7- dichlór-3-[3-(2-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on,
7-chlór-3-[3-(3-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on,
5.7- dichlór-3-[3-(3-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-l,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on,
7-chlór-3-[3-(4-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on,
5.7- dichlór-3-[3-(4-dimetylaminometylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolín)-2-on a
7-chlór-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenoxyfenyl-1,2-dihydro4-hydroxychinolín)-2-on.
- 34 Farmaceutické prostriedky objasňujú nasledujúce príklady:
Príklad A
Inj ekčné ampulky
Roztok. 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula • obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinné látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vlaje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C • Roztok ' Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a
99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Plní sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát chinolín-2-(lH)-onu na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie neurodegeneratívnych zmien centrálneho nervového systému.

Claims (10)

1.
kde
R1,
R4
R5
R6
R7
Derivát znamená
R2 a R3 na skupinu atóm atóm atóm chinolín-2-(lH)-onu z/
NÁROKY všeobecného vzorca I sebe nezávisle atóm
A alebo OA, vodíka, atóm halogénu, vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)m~NR6R7, vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)n~NR6R7, vodíka, skupinu A alebo -(CH2)5, atóm vodíka, skupinu A nakému alebo susednému skupinu -(CH2)4 alebo skupinu -CHR5-, -NR5-, alebo alebo spolu s R7 skupinu -(CH2)4 (CH2^m“ s väzbou k rovB alebo D alebo spolu s R6
-(ch2)5, kruhu
-0-, alebo -S-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm m 1 až n 0 až
3 a fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
3, pričom aspoň jeden z R4 a R5 znamená skupinu -(CH2)m~NR6R7 alebo -(CH2)n“NR6R7, a jeho možné enantioméry, soli a solváty.
2. Derivát chinolín-2-(lH)-onu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme enantioméru alebo diastereoméru.
3. Derivát chinolín-2-(lH)-onu podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, ktorým je 7-chlór-l,2-dihydro-4-hydroxy3-[3-(R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-izochinolinyl)fenyl]• chinolin-2-on.
4. Spôsob prípravy derivátu chinolín-2-(lH)-onu podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III (III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam a G znamená kyanoskupinu alebo reaktívnu karboxylátovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) kde R3, R4 a X majú hore uvedený význam a Q znamená reaktívnu karboxylátovú skupinu, získaná zlúčenina všeobecného vzorca II (II)
R3
H kde R1, R2, R3, R4 a X majú hore uvedený význam, a G znamená kyanoskupinu alebo reaktívnu karboxylátovú skupinu, sa v prítomnosti zásady ako hydridu sodného, alebo hexametyldisilazidu draselného cyklizuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III, kde znamená G alkylesterovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, kde znamená Q alkylesterovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca V kde R1, R2, R3, R4 a X majú hore uvedený význam a Q1 znamená reaktívnu karboxylátovú skupinu, sa v prítomnosti kyseliny cyklizuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, (VII) kde R3, skupinu s 1 vzorca VIII
R4 a X majú hore uvedený až 6 atómami uhlíka, význam a R znamená alkylovú sa zlúčeninou všeobecného (VIII) kde R1 a R2 všeobecného majú hore vzorca VI uvedený význam, získaná zlúčenina (VI) kde R1 až R4 a X majú hore uvedený význam, sa cyklizuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa prípadne premieňa na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku derivát chinolín--2-(lH)onu podía nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnú sol alebo enantiomér alebo diastereomér.
6. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa spracováva derivát chinolín-2(lH)-onu podía nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyzio logicky vhodná soľ, alebo enantiomér alebo diastereomér zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 s aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne s ďalšou účinnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
7. Použitie derivátu chinolín-2-(1H)-onu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli alebo jeho enantioméru alebo diastereoméru na výrobu farmaceutického prostriedku.
8. Použitie podľa nároku 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie chorôb spôsobených špatnou funkciou alebo poruchami centrálneho nervového systému.
9. Použitie podľa nároku 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie následkov mŕtvice alebo traumy mozgu.
10. Použitie derivátu chinolín-2-(lH)-onu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli alebo jeho enantioméru alebo diastereoméru na liečbu chorôb.
SK931-98A 1996-01-19 1997-01-10 Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same SK93198A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601782A DE19601782A1 (de) 1996-01-19 1996-01-19 Chinolin-2-(1H)one
PCT/EP1997/000084 WO1997026244A1 (de) 1996-01-19 1997-01-10 Chinolin-2-(1h)-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK93198A3 true SK93198A3 (en) 1999-01-11

Family

ID=7783141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK931-98A SK93198A3 (en) 1996-01-19 1997-01-10 Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6028080A (sk)
EP (1) EP0885196A1 (sk)
JP (1) JP2000503308A (sk)
KR (1) KR19990077308A (sk)
CN (1) CN1211974A (sk)
AR (1) AR005646A1 (sk)
AU (1) AU716230B2 (sk)
BR (1) BR9707027A (sk)
CA (1) CA2243474C (sk)
CZ (1) CZ224098A3 (sk)
DE (1) DE19601782A1 (sk)
HU (1) HUP9900563A3 (sk)
MX (1) MX9805700A (sk)
NO (1) NO983333L (sk)
PL (1) PL327829A1 (sk)
SK (1) SK93198A3 (sk)
WO (1) WO1997026244A1 (sk)
ZA (1) ZA97364B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2304984T3 (es) * 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
US7625949B2 (en) * 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) * 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
US8242145B2 (en) * 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2009123241A1 (ja) 2008-03-31 2009-10-08 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
EP2268611A2 (en) * 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP5730190B2 (ja) * 2009-03-31 2015-06-03 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
JP5840324B2 (ja) 2013-04-15 2016-01-06 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ−１阻害剤の新規用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0459561B1 (en) * 1990-05-31 1995-09-20 MERCK SHARP & DOHME LTD. Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
US5268378A (en) * 1990-05-31 1993-12-07 Merck Sharp & Dohme, Limited Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0685466A1 (de) * 1994-06-02 1995-12-06 Ciba-Geigy Ag 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900563A2 (hu) 1999-06-28
US6028080A (en) 2000-02-22
HUP9900563A3 (en) 2000-02-28
JP2000503308A (ja) 2000-03-21
NO983333L (no) 1998-09-18
AU716230B2 (en) 2000-02-24
DE19601782A1 (de) 1997-07-24
WO1997026244A1 (de) 1997-07-24
BR9707027A (pt) 1999-07-20
ZA97364B (en) 1997-07-22
PL327829A1 (en) 1999-01-04
AU1311297A (en) 1997-08-11
CA2243474C (en) 2009-10-27
MX9805700A (es) 1998-11-29
EP0885196A1 (de) 1998-12-23
NO983333D0 (no) 1998-07-17
AR005646A1 (es) 1999-07-14
KR19990077308A (ko) 1999-10-25
CN1211974A (zh) 1999-03-24
CZ224098A3 (cs) 1998-10-14
CA2243474A1 (en) 1997-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79841B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
CA2398794C (en) 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2634190B2 (ja) 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPH08225569A (ja) ベンジルピペリジン誘導体
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
ES2223628T3 (es) Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo.
KR20070046878A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
PT85688B (pt) Processo para a preparacao de novos naftilderivados, e de composicoes farmaceuticas que os contenham
EP0629615B1 (en) Indole derivatives as glutamate antagonists
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
US4616011A (en) Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP0378468B1 (fr) Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6610725B1 (en) Fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof
US20110059019A1 (en) Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
EP0633262B1 (en) Novel isatineoxime derivatives, their preparation and use
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
JP2799892B2 (ja) 新規な誘導体類
NZ229899A (en) Benzazepine and isoindole derivatives and pharmaceutical compositions
US6541502B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
HU198932B (en) Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
JP2002201177A (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途