PT85688B

PT85688B - Processo para a preparacao de novos naftilderivados, e de composicoes farmaceuticas que os contenham

Info

Publication number: PT85688B
Application number: PT85688A
Authority: PT
Inventors: Berthold Narr; Norbert Hauel; Andreas Bomhard; Walter Kobinger; Joachim Heider; Manfred Psiorz; Klaus Noll; Christian Lillie; Jurgen Dammgen
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-11
Publication date: 1990-05-31
Also published as: FI873934A0; IL83871A; DE3780106D1; EP0259793A1; ATE77818T1; DK476387D0; NO873815L; ZA876805B; IL83871A0; HU201020B; KR880003913A; DE3631013A1; PH25314A; EP0259793B1; NO873815D0; NZ221771A; HUT45019A; DK476387A; FI873934A; DD271517A5

Description

Memória Descritiva

Na patente britânica 1 543 844 descreve-se, entre outros, o composto de fórmula

2H_0

och₃ ^0CH3 e os seus sais de adição de ácido, fisiologicamente assimiláveis, que possuem valiosas propriedades farmacológicas, nomeadamente um efeito selectivo moderador da frequência cardíaca para além de um efeito hipertensor suave.

e, no caso de e stes conterem um átomo de carbono assimétrico, os seus enantiómeros bem como os respecfcivos sais de adição de ácido, em particular os sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos, fisiologicamente assimiláveis, possuem propriedades farmacológicas ainda mais valiosas, em especial um efeito moderador da frequência cardíaca de longa duração e um efeito redutor da deficiência em Og do coração.

objectivo da presente invenção são, por isso, os novos naftilderivados de fórmula geral I acima indicada, os seus enantiómeros, os seus sais de adição de ácido, em particular para fins de aplicação farmacêutica, os sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos, fisiologicamente assimiláveis, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que contenham estes compostos.

Na fórmula geral I acima referida, os substituintes e índices possuem os seguintes significadoss η o numero 1 ou 2,

A um grupo -CH_O-, -C0-, -CH₀CH„-, ~CH=CH-, -CH₉C0-, ^Z OH ^{Z Z} x

II

-CHgCS-, -COCO-, ou -CH-CO-, em que o átomo assinalado x com x está sempre ligado ao núcleo fenilo,

E um grupo alquileno linear com 2 a 4 átomos de carbono conforme o caso substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

G um grupo alquileno linear com 1 a 5 átomos de carbono, substituido, conforme o caso, por um grup© alquilo com a 3 átomos de carbono,

L uma ligação ou ainda um átomo de oxigénio, quando G representa um grupo alquileno linear com 2 a 5 átomos de carbono substituído, conforme o caso, por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e r₂, que podem ser iguais ou diferentes, grupos alquilo ou alcoxilo com um a 3 átomos de carbono em cada parte alquihoa ou R^ e R₂ em conjunto, um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono,

R₃ um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alilo,

R₄, R₅ e ' *6, que podem ser iguais ou diferentés, átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquilica.

Para os significados acima referidos na definição dos grupos, interessam por exemplos

Para A, L e n os significados acima mencionados,

Para R₁ os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi, para R₂ os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi ou, juntamente com Rj, os grupos metileno dioxi ou etilenodioxi, para R₃ o átomo de hidrogénio, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isobutilo ou alilo, para R₄ o átomo de hidrogénio, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi, para R₅ o átomo de hidrogénio, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi, para R_g o átomo de hidrogénio, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi.

para E os grupos etileno, n-propileno, n-butileno, 1-metiletileno, 1-etiletileno, 2-metiletileno, 2-etiletileno, 1-n-propiletileno, 1-metil-n-propileno, 2-metil-n-propileno, 3-metil-n-propileno, 1-etil-n-propileno, 2-n-propil-n-propileno ou 3-etil-n-propileno e para G os grupos metileno, etilideno, n-propilideno, n-butiliteno, 2-metilpropilideno, etilideno, 1-metiletileno, 2-etiletileno, 1-propiletileno, 2-metiletileno, 2-etiletileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, 1-metil-n-propileno, 1-metilbutileno,

1-metil-n-pentileno, 1-etil-n-propileno, 2-etil-n-propileno, 1-metil-n-butileno, etilenoxi, n-propilenoxi, n-butilenoxi; ou n-pentilenoxi.

De acordo com a invenção, os compostos seguintes estão de acordo com a fórmula geral I acima mencionada:

2-/“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona;

2-/“N-metil-N- ((nafto-2-il)-propano-2-il) -aminopropano-3-11^7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona;

2- /~N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

3- /~ N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7, S-dimetoxi-1,3,4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2-/~N-metil-N- ((nafto-2-oxi) -butano-4-il) -aminopropano-3-il7*-7,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2- ^^-N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

3- / N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

3-2 N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7“ -7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina,

2-2”N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano -3-117-6# 7-metilenodioxi-l,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2- 2 N-metil-N-((nafto-l-oxi)-etano-2-il)-amino-propano-3-il7 -5,6-dimetoxiftalimidina,

3- ^“N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7~ -6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetráhidro-isoquinolina-l-ona,

2-/“N-metil-N- ((2-metilnafto-l-il) -etano-2-il) -propano-3-il7· -6,7-metilenodioxi-l,2, 3,4-tetrahidro isoquinolina-l-ona,

2-2” N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro isoquinolina-l-ona,

2-2” N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6, 7-metilenodioxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/7 N-metil-N- ((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-iJ^· -6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-2”N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2—2”N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-Í17-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-2”N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il7-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-2” N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-Í17-6,7-metilenodioxiisoquinolina-l-ona,

2-2”N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2- /N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-117-6, 7-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

3N-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetpxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona,

3- /”N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona,

3-/~N-metil-N-((2-nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-dimetoxi-l, 3,4, 5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona,

3-/~N-metil-N-((nafto-l-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-dimetoxi-l,3,4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

3-/N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

3-/~N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-11/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

3-/N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzezepina,

3-/N-metil-N-((nafto-1, il)-etano-2-il )-aminopropano-3-117-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-l,2-diona,

3-/”N-metil-N- ((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il_k7-7,8-dimetoxi-l-hidroxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2-/N-metil-N-((nafto-2-il)-metil)-aminopropano-3-11/-5,6-dimetoxi-ftalimidina,

2-/~ N-metil-N-((nafto-2-il-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-11/-5/6- dimetoxiftalimidina,

2-/~ N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il/-5,6-dimetoxiftalimidina,

2-/^-N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7~5, 6-dimetoxiftalimidina,

2-/~N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-il7-5, 6-dimetoxiftalimidina,

3^/N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7“

-7,8-dimetoxi-l, 3,4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2-/” N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6, 7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/ N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropiano-3-il7 -6,7-dimetoxi-l,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/~N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano~3-117-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/^- N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/^- N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/N-metil“N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-il7~ -6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/~ N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7~6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/“ N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6, 7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/7 N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-Í17-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

N-metil-N- ((nafto-l-il) -propano-3-il) -aminopropano-3-il7-6, 7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

- 2-/”N-metil-N-((naftè-l-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-t etrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/*N«-tnetil-N-( (nafto-l-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-Í17-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/”N-metil-N-((nafto-l-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrah.idro-isoquinolina-l-ona,

2-/”N-metil-N-( (nafto-l-il)-etano-2-.il)-aminopropano-3-il7“ -6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona,

2-/N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-ij7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroiso quinolina-l-ona,

2-/“N-metil-N-((nafto-l“il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7“ -6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroiso qu inolina-l-ona,

2-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-diraetoxi-l,2,3,4-tetrahidroiso4uino lina,

2-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimet il-1,2,3,4-tetrahidr oi so quinolina,

2-/“N-metil-N-( (nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7~ -6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/“N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-^“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil-aminopropano-3-117 -6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroiso quinolina, • 2-/“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3. -Í17-6,7-metilenodioxi-l, 2,3,4-tetrah.idroisoquinolina,

2-/”N-metil-li[-((5-iaetil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/“N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-metilenoxi-l,2,3 ,4-tetrahidroisoquinolina,

2-27 N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropan_O-3-il7-6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrah.idroisoquinolina,

2-/~ N-metil-N-( (6-met oxinaf to-2-il) -etano-2-il) -amino propano-3-il7-6,7-taetilenodioxi-l,2,3,4-tetrah.idroisoquinolina,

2-/~N-metil-N-í(6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropa^10-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetoxi-l,2,3 ,4-tetrah.idroisoquinolina,

2-/~N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-i17-metilen odioxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/”N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,5,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/“N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l, 2,3,4-tetrah.idroisoquinolina,

2-/” N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquínolina,

2-/“N-metil-N-((nafto-l-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-7’N-metil-N-((nafto-l-il)-propano-3-ϋ)-aminopropano-5-Í17-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-tetrahidroiso quinolina,

2-/”N-metil-N-((nafto-l-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-ilj-ó,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-Í17-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/”N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-Í17-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, ²Z N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-il7~6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

2-/“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)aminopropano-3-il7~6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrah.idroisoquinolina,

2- / N-metil-N-( (2-metilnafto-u-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-Í17-6,7-metilenodioxi-l, 2,3,4-tetrab.id.roisoquin olina,

N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

3- Z”N-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-ij7~7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

3-/~N-metil-N-( (6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7^-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

3-/“N-metil-N-( (6-metoxinafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-117-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2- /”N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)aminoetano-2-Í17-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-

-ona,

3- 7”N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7~ -7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-

-ona,

3-/“N-metil-N-((2-metilnafΐο-1-il)-metil)-aminopropano-3-117-7,8-dimetil-l ,5,4,5-tetrahidro-2H-3-benz azepina-2-ona,

3-^/“ N-metil-N-( (6-metoxinafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-il7-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zazepina,

3-^~K-metil-lT-( (nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3—il7—7,8-dimetil-l, 5,4,5-tètrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2-/f lff-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il)-7,8-metilenodioxi-l,3 ,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2- /N-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il7-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina,

3N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzozepina-2-ona,

3- /jN-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina,

2-/“N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-117-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona,

2- _</K-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il7-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepinas,

3- /~N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benz azepina-2-ona,

3_2N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-11/-7,8-metileno dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zazepina,

2-/“ N-metil-N- ((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il) -aminoetano-2-il7-5-metilftalimidina,

-/“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il7-5-metil?l,3-dih.idroisoindole,

2-/“N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-117-5,6-dimetilftalimidina,

2<Η -metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il7-5,6-dimetil-l,3-dihidroisoindole,

2-^“N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)aminoetano-2-Í17-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-/N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il7-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-_</”N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-117-5,6-metilenodioxi-l,3-dihidroisoindole,

2-_z/“N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminoetano-2-il7-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-/”N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-5,6-dimetilftalimidina,

2-/”N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-Í17-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-^^-N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-5,6-metilenodioxi-l,3-dihidroisoindole,

2-2N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-propano-3-il)-aminoetano-2-117-5,6-dimetilftalimidina,

2-/”N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7-5,6-dimetilftalimidina,

2-/“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7“5,6-dimetilftalimidina,

2-/”N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-^~N-metil-N-((5-nietil-6-metoxinafto-2-il)-oxobutano-4-il)-aminopropano-3-il7-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-/-H -metil-N-((6-metoxinafto-2-il) -oxopropano-3-H)-aminoetano-2-117-5,6-dimetoxiftalimidina,

- 12 2-/~N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-oxopropano-3-il)-aminopropano-3-il7~5 , 6-dimetoxiftalimidina,

2-^~N-metil-N-((nafto-l-il)-oxopropan ο-3-il)-aminopropano-1-Í17~5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-/“N-metil-li-( (naf to-l-il)-pentano-5-il)-a minoetano-2-il) -5,6-dimetilftalimidina,

2-/~N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-pentano-5-il)-amino etano-2-il7-5,6-metilenodioxiftalimidina,

2-/~N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-pentano-5-il)-aminopropano-3-il7-5 , 6-dimetilftalimidina,

2-^~N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-pentano-5-il)-aminopropano-3~il7^-5,6-metilenodi oxiftalimidina.

Os compostos preferidos, de fórmula geral I acima mencionada, são aqueles em que os substituintes e índices possuem os seguintes significados:

Á, L e n definem-se como anteriormente, um grupo etileno ou n-propileno, um grupo alquileno linear com 1 a 4 átomos de carbono conforme o caso substituído por um grupo metilo, um grupo metilo ou metoxi,

R₂ um grupo metilo ou metoxi, ou R-^ e R₂ conjuntamente um grupo metilenodioxi,

um grupo metilo,

um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou metoxi;

um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, bem como os respectivos enantiómeros e os seus sais de adição de ácido.

contudo,

Preferem-se em especial os compostos de fórmula geral I, nos quais os substituintes e índices possuem os seguintes significados:

n	0 1	número	1 ou 2,
A	um	grupo	-CH₂-, -C0- ou -CH₂C0-,
E	um	grupo	n-propileno,
G	um	grupo	etileno,

L uma ligação,

Rj. e R₂ um grupo metoxi cada um, conjuntamente, um grupo metilenodioxi,

Rj um grupo metilo,

R4 um átomo de hidrogénio,

Rç um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou metoxi;

Rg um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, bem como os respectivos sais de adição de ácido₀

De acordo com a invenção, os novos compostos obtem-se pelos seguintes processos:

a) Reacção de um composto de fórmula geral

com um composto de fórmula geral (II)

(III) nas quais R-, R„, R. a R,, A, G, L e n se definem como anteriormente, um dos grupos ou representa o grupo R^-NH-, em que Rg se define como anteriormente, e o outro dos grupos ou representa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo de halogénio ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo ou os grupos metanosulfoniloxi, benzenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou etoxisulfoniloxi.

A reacção processa-se por conveniência num solvente ou numa mistura de solventes como acetona, éter dietílico, metilformamida, dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/ /tetrahidrofurano, dioxano ou num excesso dos compostos utilizados de fórmulas gerais II e/ou III e, conforme o caso, na presença de um captor de ácidos, por exemplo um alcoolato como ter-butóxico de potássio, um hidróxido alcalino como hidróxido de sódio ou de potássio, um carbonato alcalino como carbonato de potássio, um amideto alcalino como sodamida, um hidreto alcalino como hidreto de sódio, uma base orgânica terciária como trietilamina ou piridina, podendo estes últimos servir também como solventes, ou de um acelerador da reacção como iodeto de potássio, conforme a reactividade do grupo nucleófilo substituível, a temperaturas entre 50 e 120°C, por exemplo à temperatura de ebulição do solvente utilizado. A reacção pode, contudo, ser também levada a cabo sem solvente. É no entanto de toda a vantagem efectuar a reacção na presença de uma base orgânica terciária ou num excesso de amina de fórmula geral II ou III utilizada.

b) Reacção de um composto de fórmula geral

(IV) na qual

R^, Rj, A e n se dfefinem como anteriormente, com um composto de fórmula geral

(V) na qual

R₃ a Rg, E, G e L se definem como anteriormente, e representa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo de halogenio ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo metanossulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou etoxisulfoniloxi.

A reacção processa-se por conveniência num solvente ou numa mistura de solventes como metilformamida, dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de um captor de ácido, por exemplo um álcoolato como ter-butóxico de potássio, um hidróxido alcalino como hidróxido de sódio ou de potássio, um carbonato alcalino como carbonato de potássio, um amideto alcalino como sodamida ou um hidreto alcalino como hidreto de sódio, a uma temperatura entre 0 e 150°C, de preferencia a temperaturas entre 0 e 50°C.

c) Aminação redutiva de um composto de fórmula geral

nas quais

R_1# R_2# R^ a Rg, A, E, G, L e n se definem como anteriormente, um dos grupos U₂ ou V₂ significa um grupo R^-MH-, em que se define como anteriormente, e o outro dos grupos U₂ ou V₂ representa um átomo de oxigénio, conjuntamente com um átomo de hidrogénio do átomo de carbono vizinho dos grupos G ou E, estando E e G definidos como anterior mente.

A reacção processa-se num solvente apropriado como metanol, etanol, éter dietílico, têtrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo ou etanol/acetato de etilo, com um hidreto metálico como hidreto de alumínio e lítio, diborano, cianoborohidreto de sódio, ou borano/sulfureto dimetílico, de preferencia contudo como borohidreto de sódio, ou com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação como platina, carvão de paládio ou NÍquel-Raney, a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, ou com hidrazina na presença de um catalisador de hidrogenação como platina, carvão de paládio ou níquel-Raney, a temperaturas entre O e 50°C, de preferência à pressão, â temperatura ambiente. Na redução com um hidreto metálico complexo como hidreto de alumínio e lítio, di- 17 -

borano ou borano/sulfureto dimetílico pode reduzir-se uma função carbonilo existente no grupo A a um grupo metileno ou, na hidrogenação catalítica, pode reduzir-se uma ligação dupla existente no grupo A.

d) Redução de uma amida de ácido, de fórmula geral

na qual

R^ a Rg, A, L e n se definem como anterior mente, um dos grupos Ej ou G^ possui os significados anteriormente mencionados para E ou G, e o outro dos grupos ou G^ possui também os significados anteriormente mencionados para E ou G, mas em que um grupo metileno vizinho ao átomo de azoto deve estar substituido por um grupo carbonilo.

A redução processa-se de preferencia num solvente apropriado como metanol, etanol, éter dietílico, ou tetrahidrofurano, na presença de um hidreto metálico como borohidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio, diborano borano/sulfureto dimetílico, ou cianoborohidreto de sódio, de preferência contudo com borohidreto de sódio em metanol ou etanol, entre 0 e 40°C, de prefer-ncia contudo à temperatura ambiente. No redução com um hidreto metálico complexo como hidreto de alumínio e litio, diborano ou borano/sulfureto dimetílico, pode reduzir-se também uma função carbonilo exis tente no grupo A a um grupo metileno.

na qual

Rj a R_g# E, G, L e n se definem como anteriormente, com um agente de sulfuração.

A reacção efectua-se com um agente de sulfuração como pentasulfureto de fósforo ou 2,4-disulfureto de 2,4-bis- (4-metoxifenil)-l, 3-ditia-2,4-difosfetano, por conveniência num solve nte como tolueno ou xileno, a temperaturas entre 50 s 150^OC, por exemplo à temperatura de ebulição da mistura reaccional.

f) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o grupo -G-L- representa um grupo etileno, conforme o caso substituído por um grupo alquilos

Reacção de um composto de fórmula geral

(X)

na qual ^R1 ^{a R}3* ^A' E e n se definem como anteriormente, com um composto vinílico de fórmula geral

(XI) na qual a Rg se definem como anteriormente, um dos grupos R? ou R_Q significa um átomo de hidrogénio, e o outro dós grupos R? ou Rg significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.

A reacção processa-se, de preferencia, num solvente como metanol, etanol, dioxano, ou tetrahidrofurano, a temperaturas entre O e 5O°C, de preferencia deixando a mistura reaccional em repouso à temperatura ambiente.

g) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual

A representa um grupo ou -CH=CH-, e n representa o número 1:

Redução de um composto de fórmula geral

II ο

na qual R, a R<-, k, E, G e L se definem como anteriormente.

o

A redução efectua-se, de preferência, com um hidretometálico como hidreto de alumínio e lítio ou diborano, ou com um complexo de diborano e de um tioéter, por exemplo com complexo de borano-sulfureto dimetílico, num solven te apropriado como éter dietílico ou tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 e 50°C, de preferencia contudo a temperaturas entre 10 e 25°C, Neste caso reduz-se simultaneamente uma função carbonilo existente no grupo A a um grupo metileno.

Nas reacgões descritas podem proteger-se durante a reacção grupos reactivos eventualmente presentes como os grupos amino ou imino por meio de grupos protectores habituais, que removem novamente após a reacção.

Por exemplo, como grupos protectores do grupo hidroxilo, referem-se os grupos trimetilsililo, acetilo, benzoilo, benzilo ou tetrahidropiranilo, e como grupos protectores dos grupos amino ou imino, referem-se os grupos acetilo, benzoilo, etoxicarbonilo ou benzilo.

A eventual remoção final de um grupo protector utilizado efectuar-se de preferencia por via hidrolítica, num solvente aquoso, por exemplo em água, isopropanol/ /água, tetrahidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina com hidróxido de sódio ou hidróxido

- de potássio, a temperaturas entre 0 e 100°C, de preferencia à temperatura de ebulição da mistura reaccional. A remoção de um grupo benzilo efectua-se, contudo, de preferência por via hidrogenolítica, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador como carvão de paládio, num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético, conforme o caso, na presença de um ácido como ácido clorídrico, a temperaturas entre O e 50°C. de preferência contudo â temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de preferência contudo de 3 a 5 bar.

Os compostos de fórmula geral I obtidos, caso contenham um centroquiral, podem separar-se por meio de técnicas habituais nos seus diastereómeros, por exemplo através de cromatografia em coluna, e nos seus enantiómeros, por exemplo através de cromatografia em coluna numa fase quiral ou por cristalização com ácido opticamente activos, por exemplo com ácido D- ou L- monometiltartárico, D- ou L- diacetiltartárico. D- ou L-tartárico, D- ou L- láctico ou D- ou Lcanfónico.

Os compostos de fórmula geral I obtidos podem ainda transformar-se nos seus sais de adição de ácido, em especial no que respeita à sua aplicação farmacêutica nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos referem-se neste caso os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleioo ou fumárico.

Os compostos utilizados como reagentes de partida, compostos de fórmulas gerais II a XII, são parte conhecidos da literatura ou podem preparar-se de acordo com métodos em si conhecidos.

Deste modo, obtem-se por exemplo uma • benzazepina de fórmula geral IV, não substituída na posição

-3, por ciclização de um composto correspondente, por exemplo por ciclização de um composto de fórmula geral

/

(XIII) ou ainda de fórmula geral

seguida, conforme o caso, por hidrogenação catalítica e/ou redução do grupo carbonilo, por exemplo com borohidreto de sódio/ácido acético (vide EP-A1 0.007.070, CP-A1 0.065.229 e EP-A1 0.109.639) e/ou oxidação, por exemplo com dióxido de selénio, ou por reacção da correspondente feniletilamina substituída com cloreto de sódio cloroacético seguida de ciclização (vide T_etrahedron Letts 21, 1393(1980)).

Obtem-se uma isoquinolina-l-ona de fórmula geral IV por reacção da correspondente feniletilamina substituida com um éster do ácido clorofórmio seguida de ciclização (vide H_elv. Chim. Acta 47. 2092 (1964) ou por transformação do correspondente ácido β-fenilpropiónico substituido no isocianato seguida de ciclização (vide Chem. Charm. Buli. Jap. 24, 2976(1979)).

Obtem-se uma ftalimidina de fórmula geral II ou uma lH-ftalimidina de fórmula geral IV, por redução da ftalimida correspondente, por exemplo com zinco em pó/ácido acético.

Obtem-se um reagente de partida de fórmulas gerais II, VI e X, por alquilação de um composto de fórmula geral IV com um haloalcano correspondente seguida, conforme o caso, por reacção com uma amina correspondente.

Obtem-se um reagente de partida de fórmula geral III por reacção de um composto hidroxilado correspondente com um halogeneto de ácido sulfónico correspondente ou com um agente halogeneante correspondente seguida, conforme o caso, por reacção com uma amina correspondente, podendo transformar-se o composto aminado assim obtido, de fórmula geral VII, por reacção com um dihaloalcano correspondente, num composto de fórmula geral V.

Obtem-se um composto carbonílico de fórmula geral VI por reacção de um composto de fórmula geral IV com um haloalcanal correspondente, e um composto carbonílico de fórmula geral VII por c-xidaçãó do composto hidroxilado correspondente.

Obtem-se um composto de fórmula geral VIII por reacção da amina correspondente com um ácido carboxilico correspondente, um composto de fórmula geral IX ou XII por alquilação do correspondente composto -NH com uma halogeneto de alquilo correspondente, e um composto vinílico de fórmula geral X por desidratação do composto hidroxilado correspondente.

Como se referiu atrás, os novos compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assmiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em

especial um efeito moderador da frequência cardíaca de longa duração, bem como uma redução da deficiência em oxigénio do coração, com diminutos efeitos secundários centrais.

Como exemplo, testaram-se os seguintes compostos

A a 5-/”N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il-aminopropano-3-117-7,8-dimetoxi-l,5,4,5-tetrahidr o-2H-3-benza®epina-2-ona.

= 3-/“N-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona,

C = 3-/~N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)~aminopropano-3-il7“7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona,

D = Cloridrato de 2-^/”N-metil-N-( (nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona, e

E = Cloridrato de 2-/*N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7“6>7“^,â-i^,ne'*^;ox;i-“· -1,2,5,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona, com vista às suas propriedades biológicas, da maneira que se segue:

Efeito sobre a frequência cardíaca em ratos

Testou-se o efeito da substância ensaiada sobre a frequência cardíaca, por dose, em 2 ratos com um peso médio de 250 - 300 g. Os ratos anestesiados com Pentobarbital (50 mg/kg i.p. e 20 mg/kg s.c.). As substâncias a ensaiar injeotaram-se em solução aquosa na veia jugular (vena jugularis) (0,1 ml/100 g).

Mediu-se a pressão arterial por meio de uma cânula empastada na artéria oarótica (A. carotis) e

registou-se a frequência cardíaca a partir de um electrocardiograma derivado com electrodo de agula (II ou III derivada). A frequência cardíaca dos animais no período de controle era de 350 a 400 batidas por minuto (S/min).

A tabela seguinte contém os valores obtidos:

Substância	Dose /mg/kg/	Diminuição da frequência cardíaca medida 20 minutos após a aplicação da substância /“S min/
A	5,0	- 184
B	5,0	- 177
C	5,0	- 170
D	5,0	- 163
E	5,0	- 91

Os compostos preparados de acordo com a invenção, utilizados em doses terapêuticas, não apresentam qualquer efeito secundário tóxico. Deste modo, não se observaram por exemplo quaisquer efeitos secundários tóxicos, para além de uma sedação diminuta, sem aplicações intravenosas das substâncias A a E, mesmo numa dose elevada de 20 mg/kg em ratos.

Devido às suas propriedades farmacológicas os compostos preparados de acordo com a invenção, são apropriados para o tratamento da taquicardia simusoidal de vários origens e para a profilaxia e terapia de doenças cardíacas isquémicas.

As doses necessárias para a obtenção de um determinado efeito são, por conveniência, de uma a duas

- 26 vezes por dia 0,01 a 0,2 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,03 a 0,15 mg/kg de peso corporal. Para aplicação farmacêutica, os compostos de fórmula geral I preparados de acordo com a invenção, bem como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, eventualmente em combinação com outros ingredientes activos, podem incorporar-se com um ou mais veículos e/ott aditivos inertes usuais, por exemplo com amido de milho lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propílenoglicol, oarboximetil/celulose ou substâncias gordurosas como gordura sólida ou com misturas adequadas destes, de modo a obter composições galénicas usuais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões, gotas, ampolas, humores ou supositórios.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar mais detalhadamente a invenção:

Exemplo 1

Cloridrato de 2/'N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Aquecem-se sob refluxo durante duas horas uma mistura de 1,13 g (4 mmole) de 2-(3-clorofenil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona, 1,04 g (4,4 mMole) de cloridrato de N-metil-2-(2-metoxinafto-l-il)etilamina e 1,5 ml de N-etil-diisopropilamina. “vapora-se em vácuo a N-etil-diisopropilamino em excesso e dissolveu-se o resíduo restante numa mistura de eloreto de metileno e hidróxido de sódio 2 Molar. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se em vácuo e purifica-se numa vasilha de 150 g de sílica gel (0,062-0,2 mm) com cloreto de metileno e em seguida

partes crescentes de etanol (até 5$). Precijj±ou-se o cloridrato de uma solução de acetona com ácido clorídrico em éter, precipitado este que se recristalizou de acetona.

Rendimento: 0,67 g (34,7 % do teórico)

Ponto de fusão: 130 - 132°C

Calculado: C 69,62 H 7,20 N 5,80 Cl 7,34

Enoontrado: 69.53 7.46 5.84 7.64

Exemplo 2

Cloridrato de 2-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Dissolveu-se 0,83 g (4 mMole) de

6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona em 15 ml de dimetilformamida e adicinou-se sob agitação 0,49 g (4,4 mMole) de ter-butilato de potássio. Por reacção isotérmica (até cerca de 40°C) 0 sal de potássio precipitou cerca de 30 minutos depois. Arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se 1,4 g (4,4 mMole) de btometo de 3-£”N-metil-(nafto-2-il)-propano-2-il-amino7-propilo. Após 4 horas a esta temperatura verteu-se sobre água gelada e agitou-se com acetato de etilo para extrair. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se a vácuo e purificou-se numa colma de sílica gel (0,063-0,2 mm) com cloreto de metileno e em seguida partes crescentes de etanol (até 5$). Precipitou 0 cloridrato de uma solução em acetona com acido clorídrico etéreo, precipitado esse que se reoristalizov de acetona.

Rendimento: 0,65 g (33,7 do teórico) Ponto de fusão: 133 - 135°C

Calculado: C 69,62 H 7,30 N 5,80 Cl 7,34 Encontrado: 69.35 7,41 5,89 7,52

Exemplo 3

Cloridrato de 2-./”N-metil-N-( (5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7^-6»7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Dissolvem-se 0,83 g (4 mMole) de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona em 15 ml de dimetilformamida e adicionaram-se, sob agitação, 0,49 g (4,4 mMole) de ter-butóxico de potássio. Após cerca de 30 minutos o sal de potássio precipitapor reacção exotérmica (até cerca de 40°0). Arrefece-se a 0°G e adicionam-se 1,9 g (4,4 mMole) de éster 3-/^_N-metil-(5-metil-6-metoxinafto-2-il)-propilamino7-propílico do ácido benzenossulfónico. Após 4 horas a esta temperatura deita-se a mistura em água gelada e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se em vácuo e purifica-se numa coluna de silica-gel (0,063-0,2 mm) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até 5 %). Precipita-se o cloridrato, a partir de uma solução em acetona, com ácido clorídrico etérico, o qual se recristaliza de acetona. Rendimento: 0,45 g (21,9 $ do teórico), Ponto de fusão : 187 - 189°0,

Calculado: C 67,89 H 7,27 N 5,46 Cl 6,91

Encontrado: 67.60 7.28 5.44 6.88

Exemplo 4

3-/”N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona

Aquece-se uma mistura de 0,66 g (2,5 mMole) de 2-(2-bromoetil)-6-metoxinaftalano e 1,46 g (5 mMole) de 3-/R-metilamínopropano-3-il)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona, durante 90 minutos a

100°C. 0 produto bruto, arrefecido, verifica-se através de

7Q g de óxido de alumínio (neutro, actividade II-III) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até 0,25 %).

Rendimento: 0,45 g (37,8 $ do teórico),

Ponto de fusão: 93 - 96°C,

Calculado: C 73,08 H 7,61 N 5,88

Encontrado: 73,20 7,58 5,71

Exemplo 5

Cloridrato de 2-/“N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7“7,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Hidrogenam-se 1,05 g (4- mMole) de 2-(2-formiletil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-ona e 0,92 g (4 mMole) de N-metil-4-(nafto-2-oxi)-butilamina em 50 ml de etanol na presença de 0,2 g de paládio a

Λ

10$ sobre carvão activado, a 70 C e a 5 bar. até ao consumo da quantidade calculada de hidrogénio. Piltra-se o catalisador e evapora-se o filtrado em vácuo até à secura. Precipita-se o cloridrato a partir de uma solução em acetona, com ácido clorídrico etérico, o qual se recristaliza de acetona/éter.

Rendimento: 0,6 g (60$ do teórico)

Ponto de fusão: 135 - 136°C

Calculado: C 67.89 H 7,27 N 5,46 Cl 6,91

Encontrado: 67,81 7,22 5,42 6,79

A redução pode também efectuar-se com borohidreto de sódio em etanol, à temperatura ambiente ou à temperatura de ebulição.

Exemplo 6

Cloridrato de 2-/'N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-amino propano-3-i17“θ>7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-ona

a) 2-^“N-metil-N-(2-metilnafto-l-il)-amidopropano-3-il7-6.7-dime toxi-1,2.3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

A uma solução de 0,82 g (5,5 mMole) de ácido 2-metil-l-naftóico em 20 ml de dimetilformamida adicionam-se0,71 g (4,4 mMole) de N,N’-carbonildiimidazole₀Oimidazolido do ácido foroia-se sob libertação de C0₂, durante cerca de 30 minutos. Adicionam-se 1,06 g (4 mMole) de 2-(N-metilaminopropano-3-il)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona, e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, ^vapora-se o solvente em vácuo e dissolve-se o resíduo resultante numa mistura de hidróxido de sódio 2 molar e cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica eom água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo.

Rendimento bruto : 1,3 g (67,3 % do teórico)

b) Oloridrato de 2-2(“N'-metil-N-( (2-metilnafto-l-il)-metil)aminopropano-3-il7~ú,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisquinolina-l-ona

A uma solução de 1,3 g (5 mMole) de 2-/“N-metil-N-(2-metilnafto-l-il)-amidopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona em 50 ml de tetrahidrofurano adicionam-se 4,5 ml de complexo de borano-tetrahidrofurano 1 molar em tetrahidrofurano, e adicionam-se gota a gota 0,55 ml (4,5 mMole) de complexo de trifluoreto de boro-eterato dietílico, sob agitação à temperatura ambiente. Após 3 horas de reacção adiciona-se gota a gota 5 ml de ácido clorídrico 6 molar, aquece-se meia hora a refluxo e evapora-ss por fim o solvente em vácuo. A fase aquosa resultante alcaliniza-se com hidróxido de sódio 2 molar e extrai-se com cloreto de metileno. A fase orgânica lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se em vácuo e purifica-se numa coluna de sílica gel (0,063-0,2 mm) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até 5 $). 0 oloridrato precipicado, a

a partir de uma solução em acetona, com ácido clorídrico eté rico, o qual se recristaliza de acetona.

Rendimento: 0,21 g (10,2% do teórico),

Ponto de fusão: 187-189°0,

Calculado: C 69,15 H 7,09 H 5,97 Cl 7,56

Encontrado: 69,00 7,20 6,12 7,49

Exemplo 7

5-/7 R-»etil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7,8-dimetoxi-l,3,4«5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona

Aquece-se a refluxo uma mistura de 1,54 g (3 mMole) de 3-/N-metil-lí-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7~7,8-dimetoxi-l,5,4,5-tetrahidrO-2H-3-benzazepina-2-ona e 0,61 g (1,5 mMole) de 2,4-dissulfureto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfano, durante 90 minutos em 10 ml de tolueno. Evapora-se a mistura em vácuo e purifica-se 0 resíduo através de 120 g de óxido de alumínio (neutro, actividade II-III) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até 0,3 %).

Rendimento: 0,97 g (69,8% do teórico), Calculado: C 72,68 H 7,41 N 6,05 S 6,93 Encontrado: 72,52 7,35 6,33 7,10

Valor de Rf: 0,8 (óxido de alumínio, neutro;

cloreto de metileno/etanol = 19:1)

Exemplo 8

Dicloridrato de 3-/N-metil-N-(nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-Í17-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidrΟ-2Η-3-be nzazapina

Aqueceu-se durante 7 horas sob refluxo uma mistura de 2,23 g (5 mMole) de 3-Z^_N-tnetil-N-((nafto-1-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-dimetoxi-l,3,4,5-tetra- 32

hidro-2H-3-benzazepina-2-ona e de 0,57 g (15 mMole) de hidreto de lítio e alumínio em 45 ml de tetrahidrofurano absoluto. Após arrefecimento decompôs-se com 0,57 ml de água, 0,57 ml de hidróxido de sódio a 10$ e com 1,71 ml de água, filtrou-se e evaporou-se o filtrado a vácuo. Purificou-se o resíduo obtido sobre 180 g de óxido de alumínio (neutro, actividade II-III) com cloreto de metileno e em seguida partes crescentes de etanol (até 50$). Precipitou-se o cloridrato de uma solução em acetona com ácido clorídrico etéreo.

Rendimento: 0,96 g (37,9$ do teórico) Ponto de fusão: 289-290°C (decomposição) Calculado: C 66,35 H 7,58 N 5,54 Cl 14,03 Encontrado: 66.30 7,62 5,47 14,25

Exemplo 9

Cloridrato de 2-^“N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-cianopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Dissolveu-se 1,4 g (5 mMole) de 2-/“lT-metil-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona em 20 ml de metanol e adicionou-se 1 g (5,5 mMole) de 6-metoxi-2-vinil-naftaleno. Após repouso durantè a noite à temperatura ambiente evaporou-se o solvente emvácuo e precipitou-se numa coluna de sílica gel (0,063-0,2 mm) com cloreto demetileno e em seguida partes crescentes de etanol (até 5$). Precipitou-se o cloridrato de uma solução de acetona com ácido clorídrico etéreo, recristalizou-se o precipitado de acetona/éter.

Rendimento: 0,28 g (11,6 $ do teórico)

Ponto de fusão; 205 - 207°C

Calculado : C 67.14 H 6,47 N 5,80 Cl 7,34 Encontrado : 66.90 6.58 5,72 7,58

Exemplo 10

2-/1ϊ-.ιηβ^1“Ν-( (nafto-l-oxi)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-5 < 6-dimetoxiftalimidina

Dissolveu-se 850 mg (1,9 mMole) de 2-₄/N-metil-N-((nafto-l-oxi)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-5,6-dimetoxiftalimida em 10 ml de ácido acético, Após adição de 900 mg (13,8 mMole) de zinco em pó aqueceu-se a refluxo durante 3 horas. Destilou-se o solvente em vácuo e extraiu-se o resíduo com hidróxido de sódio (15$ em peso) e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentrou-se e precipitatree numa coluna flasch dei lica gel com cloreto de metileno/metanol como eluente, de onde se obteve 460 mg (56$ da teoria) de um óleo amarelo» Dissolveu-se em metanol e precipitou-se o cloridrato com ácido clorídrico etéreo.

Rendimento: 380 mg (42$ do teórico) Valor de Rf da Base: 0,35 (sílica-gel, cloreto de metileno/ /metanol = 9/1)

Exemplo 11

Cloridrato de 3-/N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-amino-propano -3-117-θ,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro isoquinolina-1-ona

Preparou-se a partir de 3-(3-cloropropilo)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquin olina-l-ona e de N-metil-2-(nafto-2-il)-etilamina de modo análogo ao Exemplo 1.

Rendimento: 50,8 $ do teórico

Ponto de fusão: 163 - 165°C
Calculado: C 69,14	H 7,09 6,95	N 5,97 6,18	Cl 7,56 7,35
Encontrado:	68,91
			- 34 -

Exemplo 12

Cloridrato de 2-2N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-etano-2-il)-propano-3-il7^-6,7-metilenodioxi-l,2,5,4-tetrah.idroisoqui nolina-1-ona

Proporciona-se a partir de cloridrato de 2-(3-cloropropilo)-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona e de N-metil-2-(2-metilnafto-l-il)-etilamina de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 36,6 % do teórico Ponto de fusSo: 168 - 170°C Calculado : C 69,44 H 6,69 5,99 Cl 7,59

Encontrado : 69,54 6,79 6,00 7,78

Exemplo 13

2-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil)-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroiso quinolina-l-ona e de N-metil-2-(nafto-2-il)-propilamina de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 45,9 % do teórico

Calculado: C 81,12 H 8,27 N 6,76

Encontrado: 80,92 8,06 6,70

Exemplo 14

Cloridrato de 2-2”N-metil-N-((nafto-2-il)-eéano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroiso quinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil)-6,7-metiÍènodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-ona e de N-metil-2(nafto-2-il)-etilamina de modo análogo

ao do Exemplo 1.

Rendimento: 40,7 % do teórico

Ponto de fusão : 188 - 190°C

Calculado : C 69,00 H 6,24 N 6,19 Cl 7,84

Encontrado : 69,08 6,60 6,08 8,08

Exemplo 15

Cloridrato de 2-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-J-ij^-ó,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquino lina-l-ona............

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil) -6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrah.idr oisoquino lina-l-ona e de N-metil-3-(nafto-2-il)-propilamina de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 26 % do teórico Ponto de fusão: 76 - 78°C

Calculado : C 69,62 H 7,30 H 5,80 01 7,34
Encontrado : 69,50 7,18 5,60 Exemplo 16	7,31
Cloridrato de 2-/“R-metil-N-((nafto-	2-il)-propano-3-il)-

-aminopropano-3-il7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil)-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroiso quinolina-1-ona e de N-metil-3-(nafto-2-il)-propilamina de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 17,8 $ do teórico

Ponto de fusão: 74 - 78°C

Calculado: C 69,44 H 6,69 N 5,99 Cl 7,59

Encontrado : 69,30 6,69 5,98 7,49

Exemplo 17

Cloridrato de 2-/^-0^11-^-((nafto-2-il)-propanο-3-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-3-(cloropropil)-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona e de N-metil-3-(nafto-2-il)-propilamina de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento; 26,1 do teórico

Ponto de fusão : 148 - 149°C

Calculado s C 74,57 H 7,82 N 6,21 Cl 7,86

Encontrado: 74,37 7,64 6,21 7,91

Exemplo 18

Cloridrato de 2-/”N-nietil-lT-( (nafto-2-il)-propano-3-il)-aminopropano-3-il)-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil) -6,7-metilenodioxi-l ,2,3,4-tetrah.idroisoquino lina-1-ona e de N-metil-2-(5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etilamina e de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento : 27 $ do teórico Ponto de fusão : 234 - 236°C Calculado : C 67,66 H 6,69 N 5,63 Cl 7,13 Encontrado: 67,70 6,59 5,60 7,22

Exemplo 19

Cloridrato de 2-/“N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-atainopropano-3-il7-6,7-metilenodioxiisoquinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil)-6,7-metilenodioxiisoquinolina-l-ona e de N-metil-4-(nafto-2-oxi)-13utilamina de modo análogo ao do Exemplo 1

- 37 Rendimento; 31 $ do teórico

Ponto de fusão : 157 - 160°C

Calculado : C 67,66 H 6,69 N 5,63 Cl 7,15

Encontrado: 67,60 6,67 5,63 7,33

Exemplo 20

Cloridrato de 2-/“N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil)-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona e de N-metil-2-(6-metoximafto-2-il)-etilamina de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 28,4$ do teórico

Ponto de fusão : 212 - 214°C

Calculado : C 72,01 H 7,55 N 6,00 Cl 7,59

Encontrado : 71.80 7.40 5.96 7.64

Exemplo 21

Cloridrato de 2-/“N-metil-lir-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetil-l,2,J,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona

Preparou-se a partir de 2-(3-cloropropil)-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroiso quinolina-l-ona e de N-metil-(2-metilnafto-l-il)-metilamina de modo análogo ao do exemplo 1.

Rendimento: 39,4 $ do teórico Ponto de fusão: 205 - 206°C Calculado : C 74,21 H 7,61 N 6,41	Cl 8,11 8,34
Encontrado:	73,98 7,47	6,26
Exemplo 22

“ 5-/~N-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de /“3-(N-metiamino)-propano-3-il/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-2H-3-benzazepina-2-ona e de 2-(2-bromometil)-6-metoxi-5-metilnaftaleno de modo análogo ao do Exemplo 4.

Rendimentoj 44,7 $ do teórico

Ponto de fusão: 88 - 92°C

Calculado : C 75,44 H 7,81 N 571

Encontrado: 72,32 7,62 5,58

Exemplo 23

3-/”N-metil-N-( (2-metilnafto -1-il) metil) -aminopropano-3-il7-7«8-dimetoxi-l.3,4« 5-tetrahidro-2H-fenzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de /”3-(N-metilamino)-propano-3-il)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona e de l-clorometil-2-metilnaftaleno de modo análogo ao do Exemplo 4.

Rendimento: 80,4 do teórico

Ponto de fusão : 114 - 116°C

Calculado s 0 75,51 H 7,67 N 6,27

Encontrado: 75,15 7,65 6,06

Exemplo 24

Dicloridrato de 3-/”Ν-ιηβ111-Ν·-((2-η3Ϊ1ο-1-11)-β13ηο-2-ϋ7-aminopropano-3-il)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona e de 2-(N-metilamino)-(naftil)-etano de modo análogo . ao do Exemplo 1.

Rendimento : 11,3 $ do teórico

Ponto de fusão : 151 - 155°C

Calculado

C 66,79 H 7,20 N 5,56

Cl 14,08

Encontrado: 66.62 7.12 5.29

13,80

Exemplo 25

Cloridrato de 3-Z’N“metil-N-((nafto-l-il)-propano-2-il)-aminopropano-3-il7“7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidr O-2H-3-benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de 3-(3-clorofenil)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benzazepina-2-ona e de l-(N-metilamino-2-(l-naftil)-propano de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 21,7 $ do teórico

Ponto de fusão : 138°C (sinterização a 108°C) Calculado : C 70,70 H 7,50 N 5,64 Cl 7,13 Encontrado: 70,45 7,42 5,39 7,38

Exemplo 26

Cloridrato de 3~Z^-N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7-7 , 8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrah.idr O-2H-3-benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona e de l-(N-metilamino)-4-(2-naftoxi)-butano de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 25,5 $ do teórioo

Ponto de fusão : 210 - 212°C

Calculado : C 68,36 H 7,46 N 5,31 Cl 6,73 Encontrado: 68,39 7,37 5,30 6,59 ► * .

Exemplo 27

Cloridrato de 3-Z^_N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3~benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-l, 3 ,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona e de l-(N-metilamino)-2-(2-metilnafto-l-il)-etano de modo analogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 34,8 0 do teórico

Ponto de fusão : 217 - 219°C

Calculado : C 70,07 H 7,50 N 5,64 Cl 7,13

Encontrado: 69,91 7,45 5,75 7,29

Exemplo 28

3-/“N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7«8-dimetoxi-l«3-dihidro-2H-3-benzazepina

Preparou-se a partir de 3-/~N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepina-2-ona e de hidreto de lítio e alumínio de modo análogo ao do Exemplo 8.

Rendimento: 44,6 0 do teórico

Ponto de fusão: óleo

Calculado: C 78,10 H 7,96 N 6,51

Encontrado: 78,31 7,96 6,50

Exemplo 29

Cloridrato de 3-Z~N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)aminopropano-3-il7-7»8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-1,2-diona

Preparou-se a partir de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina- 41 -

-1,2-diona e de l-(N-metilamino)-2-(l-naftil)-etano de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 13,9 $ do teórico Ponto de fusão: 244 - 246°C

Calculado : C 67.65 H 6,69 U 5.64 Cl 7,15

Encontrado: 67,55 6,49 5,81 7,18

Exemplo 30

Cloridrato de 3-/I-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l-hidroxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de 3-(3--cloropropil)-7,8-dimetoxi-l-hidroxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzozepina-2-ona e de l-(N-metilamino)-2-(l-naftil)-etano de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 43,3 $ do teórico Ponto de fusão: 155 - 159°C

Encontrado: C 67,66 H 6,69 N 5,64 Cl 7,13

Encontrado: 67,58 6,86 5,46 7,44

Exemplo 31

2-^“N-metil-N-((nafto-2-il)-metil)-aminopropano-3-il7-5,6-d i metoxiftalimidina

Preparou-se a partir de 2-/”K-metil-N-((nafto-2-il)-metilaminopropano-3-il7~5,6-dimetoxiftalimida e de zinco/ácido acético de modo análogo ao do Exemplo 10. Rendimento: 43 $ do teórico

Calculado : C 62,89 H 6,33 N 5,87 Cl 14,85

Encontrado: 63,00 6,54 6,02 14,68

Valor de Rf: 0,45 (sílicagel, cloreto de metileno/metanol = = 9:1)

Exemplo 32

2-/~ N-meti 1-N- ((naf to-2-iloxi) -butano-4-il) aminopropano-3-117-5«6-dimetoxiftalimidina______________

Preparou-se a partir de 2-/”N-metil-N-((nafto-2-iloxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-Í17-5,6-dimetoxiftalimida e de zinco/ácido acético de modo análogo ao do Exemplo 10.

Rendimentos 12 % do teórico Calculado : 0 63,04 H 6,42 Cl 13,29

Encontrado: 62,98 6,34 13,73

Valor de Rf : 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9/1)

Exemplo 33

2-/N-meti1-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-5,6-dimetoxiftalimidina

Preparou-se a partir de 2-/“N-metil-N-((nafto-l-il)-etano-2-il)-aminopropano-3,117-5,6-dimetoxiftalimida e de zinco/ácido acético de modo análogo ao do Exemplo 10.

Rendimento: 58% do teórico oaloulado : C 68,63 H 6,87 N 6,16 Cl 7,79 Encontrado: 68,72 7,04 6,10 7,93

Valor de Rf ; 0,32 (sílica gel cloreto de metileno/metanol= = 9/1).

Exemplo 34

2-/~N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-5,6-dimetoxiftalimidina

Preparou-se a partir de 2-/”N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano- 43 -

-3-117-5,6-dimetoxiftaliniidina e de zinco/ácido acético de modo análogo ao do Exemplo 10.

Rendimento: 74$ do teórico

Calculado : C 67,39 H 7,07 N 5,61 Cl 7,10

Encontrado: 67,47 7,15 5.30 7,55

Valor de Rf: 0,26 (sílica gel, cloreto de metileno / metanol = 9/1)

Exemplo 35

2-/“N-metil-N-((2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3—il7—5,6-d metoxiftalimidina

Preparou-se a partir de 2-/”N-metil-N-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-il7“5,6-dimetoxiftalimida e de zinco/ácido acético de modo análogo ao do Exemplo 10

Rendimento 21$ do teórico

Calculado : C 68,63 H 6,87 W 6,16 Cl 7,79

Encontrado: 68,45 6,78 6,48 7,73

Valor de Rf : 0,52 (silica gel, cloreto de metileno / metanol = 9/1)

Exemplo 36

Cloridrato de 3-/“N-metil-N-((nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il)-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benzazepina-2-ona

Preparou-se a partir de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidr Ο-2Η-3-benzazepina-2-ona e de 2-(2-metilaminoetil)-naftaleno de modo análogo ao do Exemplo 1.

Rendimento: 23 $ do teórico

Ponto de fusão: 215 - 216°C

Calculado: C 69,62 H 7,30 N 5,80 Cl 7,34

Encontrado: 69,43 7,45 5,63 7,96

- 44 Exemplo 37

Dioloridrato de 2-/“N'-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Preparou-se a partir de 2-/N-metil-N-((5-metil-6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona e de hidreto de lídio e alumínio em tetrahidiopropanol/ /éter de modo análogo ao do Exemplo 8.

Rendimento: 87,8 $ do teórico

Ponto de fusão: 254 - 256°C

Calculado: C 65,05 H 7,52 N 5,23 Encontrado: 65,11 7,76 5,32

Exemplo 38

Dioloridrato de 2-/“N-met;il-N-( (2-metilnafto-l-il)-metil)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinollna

Preparou-se a partir de 2-/“N-metilnafto-l-il)-metil)aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona e de hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano/éter de modo análogo ao Exemplo 8. Rendimento: 71,7 % do teórico

Ponto de fusão : 218 - 2 20°C

Calculado : C 65,81 H 7,78 N 5,70 Encontrado: 66,07 7,45 5,70

Exemplo 39

Dioloridrato de 2-/N-metil-N-((nafto-2-oxi)-butano-4-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Preparou-se a partir de 2-/“N-metil-N-( (nafto-2-oxi)-‘butano-4-il)-aminopropano-3-il7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-ona e de hidreto de lítio e alumínio de modo análogo ao Exemplo 8.

Rendimento: 75 Ψ do teórico

Ponto de fusão: 247 - 249°C

Calculado:	C 65.03	H 7,52	N 5,23
Encontrado:	65,36	7,28	4,97
Exemplo I
Comprimidos	doseados	a 7,5 mg	de 3-/~N-metil-N-((6-metoxi-

nafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-1,3.4,5-tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona

Composição:

comprimido contém

Ingrediente activo	7,5 mg
Amido de milho	59,5 mg
Lactose	48,0 mg
Polivinilpirrolidona	4,0 mg
Estearato de magnésio	1,0 mg

120,0 mg

Processo de preparação

Mistura-se o ingrediente activo, o amido de milho, a lactose e a polivinilpirrolidona e humedece-se com água. Comprime-se a mistura humedecida através de um peneiro com 1,5 mm de largura de malha e seca-se a cerca de 45°C. Passa-se o granulado seco através de um peneiro com 1,0 mm de largura de malha e mistura-se com o estearato de magnésio. Pressiona-se a mistura numa máquina de fazer comprimidos com um pistão de 7 mm de diâmetro que está dividido por um entalhe, em comprimidos.

• Peso do comprimido: 120 mg

- 46 V 4

Exemplo II ^rageias doseadas a 5 mg de 3-^N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117 -7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona drageia contém

Ingrediente activo	5,0	mg
Amido de milho	41,5	mg
Lactose	30,0	mg
Polivinilpirrolidona	3,0	mg
Estearato de magnésio	ΟχΣ	-Sã
	80,0	mg

Processo de preparação

Misturam-se bem ongrediente activo, o amido de milho, a lactose e a polivinilpirrolidona e humedeoe-se com água. Pressiona-se a mistura húmida através de um peneiro com 1 mm de largura de malha, seca-se a cerca de 45°C e em seguida passa-se novamente o granulado através do mesmo peneiro. Após a mistura do estearato de magnésio pressioiia-se em núcleos de drageias abobadadas através de uma máquina de fazer comprimidos com um diâmetro de 6 mm. Revestem-se de modo conhecido os núcleos de drageias obtidos com uma camada que é constituída de facto por açúcar e talco. Polem-se as drageias acabadas com cera. Peso da drageia : 130 mg

Exemplo III

Ampolas doseadas a 5 mg de 3-/“N-metil-E-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona

- 47 * Λ

ampola contém

Ingrediente activo

Sorbitol

Água para injecção

5,0 mg

50,0 mg

2,0 mg

Modo de preparação

Dissolve-se o ingrediente activo em água para injecçães num recipiente apropriado e faz-se uma solução isotónica com sorbitol.

Após filtração de um filtro de membrana introduz-se a solução em ampolas limpas e esterifiçadas sob atmosfera de N₂ e coloca-se numa autoclave com remoinho de vapor de água durante 20 minutos.

Exemplo IV

Supositórios doseados a 10 mg de 3-/”N-metil-N-((6-dimetoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-'ij/-7,8-dimetoxi-1,3,4» 5-tetrah.idro-2H-3-benzazepina-2-ona supositório contém:

Ingrediente activo 0,010 g

Gordura sólida (por exemplo

Witepsol H 19 e W 45) 1,690 R

1,700 g

Modo de preparação

Eunde-se a gordura. Dispersa-se de modo homogéneo, a 38°C, o ingrediente activo pulverizado, na massa fundida. Arrefece-se a 35°C e verte-se em formas de supositórios ligeiramente pré-arrefecidos.

Exemplo V

Solução para gotas doseada a 10 mg de 3-/’lT-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7,8-êi-

metoxi-1.3.4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona
100 ml de solução contém:
Ingrediente activo	0,2 g
Hidroxietilcelulose	0,15 g
Ácido tartárico	0,1 g
Solução de sorbitol com 70 %	50,0 g
de substância seca
Glicerina	10,0 g
Ácido benzóico	0,15 g
Água destilada a perfazer	100, ml
Processo de preparação:
Aquece-se a	água destilada a 70°C.

Nesta dissolvem-se sob agitação a iiidroxietilcelulose, o ácido benzóico e o ácido tartárico. Arrefece-se à temperatura ambiente e adiciona-se então a glicerina e a solução de sorbitol, sob agitação. Adiciona-se o ingrediente activo à temperatura ambiente, e agita-se até dissolução total. Finalmente evacua-se sob agitação para desgaseifioar a solu· ção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ie Processo para a preparação de novos naftilderivados de fórmula geral na qual n significa o número 1 ou
2,

A significa um grupo -CH_O-, -CO-, -CH_CH₀-, -CH=CH-, z _0H z z

I

-CHjCO-, -CHjCS-, -COCO- ou -CH-CO-. em que o átomo XX X assinalado com x está sempre ligado ao núcleo fenilo, E significa um grupo alquileno linear com 2 a 4 átomos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo alquilo com 1 a
3 átomos de carbono,

G significa um grupo alquileno linear com 1 a 5 átomos de carbono, substituido, conforme o caso, por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

L significa uma ligação ou ainda um átomo de oxigénio, quando G representa um grupo alquileno linear com 2 a

5 átomos de carbono, substituido, conforme o caso, por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

Rj_ e R₂, que podem ser iguais ou diferentês, significam grupos alquilo ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquílica, ou e R₂ conjuntamente, significam um grupo alquilenodioxi com 1 a 2 átomos de carbono.

R₃ significa um átomo de hidrogénio, um grupo alguilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alilo,

R^, Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, significam átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou alcoxilo com 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquílica, bem como dos respectivos enantiómeros e sais de adição de ácido caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) nas quais

Rp R2# R^ a Rg, A, G, L e n se definem como anteriormente, um dos grupos ou representa o grupo R^-NM-, em que R₃ se define como anteriormente, e o outro dos grupos ou representa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi; ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)

R ^R2* ^{a e n se} ãe finem como anteriormente, com um composto de fórmula geral (V) na qual a Rg, E, G e L se definem como anteriormente, e

Z₁ representa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo de halogenio ou um grupo sulfoniloxi, ou

c) se proceder à aminação redutiva de um composto de fórmula geral

A \

N / ^(CH2*n

E (VI) na presença de um composto de fórmula geral (VII) nas quais

R^, Rg, a Rg, A, E, G, L e n se definem como anteriormente, um dos grupos U2 ou Vg significa um grupo R^-NH- em que R₃ se define como anteriormente, e o outro dos grupos Ug ou Vg representa um átomo de oxigénio conjuntamente com um átomo de hidrogénio do átomo de carbono vizinho dos grupos G ou E, sendo E e G definidos como anteriormente, ou

d) se reduzir uma amida de ácido, de fórmula geral (VIII) na qual

R. a R,., A, L e n se definem como anteriormente,

1 o um dos grupos ou G^ possui os significados anteriormente mencionados para E ou G, e o outro dos grupos E^ ou G^ pôssui também os significados anteriormente mencionados para E ou G, mas em que um grupo metileno vizinho ao átomo de azoto deve estar substituido por um grupo carbonilo, ou

e) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual A representa um grupo -CHgCS-, se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual ^R1 ^{a R}6' ^E* ^{G/ L e n se âefinetn como} anteriormente, com um agente de sulfuração, ou

f) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o grupo -G-L- representa um grupo etileno, conforme o caso substituído por um grupo alquilo, se fazer reagir um composto de fórmula geral (X) na qual a Rg, A, E e n se definem como anteriormente, com um composto vinílico de fórmula geral (XI) na qual r₄ a Rg se definem como anteriormente, um dos grupos R? ou Rg significa um átomo de hidrogénio;

e o outro dos grupos R? ou R_g significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou

g) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual

A representa um grupo “^CH2^CH2” ^{ou e} n representa o número 1, se reduzir um composto de fórmula geral (XII) na qual

R^ a Rg, A, E, G e L se definem como anteriormente, e, se for necessário, se proceder à remoção, após a reacção, de um grupo protector de grupos reactivos, utilizado durante as reaoções a) a g), e, se desejado, se proceder à separação nos seus enantiómeros, de um composto de fórmula geral I assim obtido, que contenha um centro quiral e/ou se transformar o composto de fórmula geral I assim obtido nos seus sais de adição de ácido, em particular nos seus sais de adiçãc de ácido fisiologicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

— 2* —

P_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem novos naftilderivados de fórmula geral I, na qual

A, na reivindicação 1, etileno ou n-propileno alquileno linear com
4 átomos ^R1 ^R2 ^R3 ^R4 ^R5 ^R6 bem ácido e n se definem como significa um grupo significa um grupo de carbono, conforme o caso substituído metilo, significa um grupo metilo ou significa um grupo metilo ou conjunto significam um grupo significa significa significa metoxi;

significa como os respectivos enantiómeros e metoxi, metoxi ou, um um um um por um grupo

Rj e metilenodioxi,

R₂ ^em grupo átomo átomo átomo metilo, hidrogénio hidrogénio de ou um de ou um grupo grupo metilo, metilo ou de hidrogénio um grupo metomi,

OU sais de adição de

- 3S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem novos naftilderivados de fórmula geral I, na qual n significa o número 1 ou 2,

A significa um grupo -CH₂-, -C0- ou -CHgCOΞ significa um grupo n-propileno,

G significa um grupo etileno,

L significa uma ligação,

R^ e R₂ significam, cada um, um grupo metoxi ou, em conjunto, um grupo metilenodioxi,

R₃ significa um grupo metilo,

R^ significa um átomo de hidrogénio,

R₃ significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou metofti, e

R₆ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, bem como os respectivos sais de adição de ácido.

56 * · «

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-/^-N-metil-N-((6-metoxinafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-il7-7.8-dimetoxi~l.3.4.5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona e os seus sais de adição de ácido.

- 5δ -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-/“N-metil-N-((6-metoxi-5-metilnafto-2-il)-etano-2-il)-aminopropano-3-117-7.8-dimetoxi-1.3.4.5~tetrahidro-2H-benzazepina-2-ona e os seus sais de adição de ácido.

- Processo para a preparação de sais de adição de ácido, fisiologicamente assimiláveis, caracterizado por se adicionarem aos compostos preparados de acordo com as reivindicações 1 a 5, ácidos inorgânicos ou orgânicos.

- 7« -

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, adequada ao tratamento de taquicardias sinusoidais e de doenças cardíacas isquemicas, caracterizado por se incorporar por via não química, como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente assmilável, quando preparado de acordo com a reivindicação 6, com um ou mais veículos e/ou aditivos inertes, farmacologicamente adequados.

- 83 Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por a reacção se efectuar num solvente.

_ 93 _

Processo de acordo com as reivindicações la, lb e 8, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de um agente captor de ácido.

- 10« Processo de acordo com as reivindicações la, lb e 8, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 150°C, por exemplo à temperatura de ebulição do solvente utilizado.

- 113 _

Processo de acordo com as reivindicações lc e 8, caracterizado por se proceder à aminação redutiva na presença de um hidreto metálico ou com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação.

- 123 _

Processo de acordo com as reivindicações lc, 8 e 11, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente.

13« Processo de acordo com as reivindicações ld e 8, caracterizado por a redução se efectuar na presen ça de um hidreto metálico.

- 14« -

Processo de acordo com as reivindicações ld, 8 e 13, caracterizado por a redução se efectuar a temperaturas entre 0 e 40°C, de preferencia à temperatura ambiente.

- 15« -

Processo de acordo com a reivindicação le, caracterizado por a reacção se efectuar com pentassulfreto de fósforo ou com 2,4-dissulfureto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1.3-ditia-2.4-difosfetano.

- 16« -

Processo de acordo com as reivindicações le, 8 e 15, caracterizado por se efectuar a reacção a temperaturas entre 50 e 150°C, por exemplo à temperatura de ebulição da mistura reaccional.

- 17« Processo de acordo com a reivindicação lf e 8, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 50°C, de preferencia à temperatura ambiente.

59 W mC

- ígs i x-ocesso de acoidc rom as reivindicações Ig e 8, enracterizaco por a raacçcio se efectuar com um hidreto metálico ou com um complexo de borano e de um tioéter, _ igê .

irocessn de acor.'-o com as reivindicações lg, 8 e 18, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 25°C, de pceforyOia contudo a temperatura» antre 10 e 25°C.

- 20^ Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por a remoção final de um grupo protector utilizado se efectuar por via hidrolítica ou por a remoção de um grupo benzilo Fe efectuar por via hidrogenolítica.

Λ requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 12 de Setembro de 1936, sob o número P 36 31 013.1.