DD224318A1

DD224318A1 - Verfahren zur herstellung neuer 2-(2-guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline

Info

Publication number: DD224318A1
Application number: DD26189484A
Authority: DD
Inventors: Heinrich Foken; Beate Froemmel; Dieter Lohmann
Original assignee: Isis Chemie Zwickau Veb
Priority date: 1984-04-12
Filing date: 1984-04-12
Publication date: 1985-07-03

Abstract

Die erfindungsgemaessen Zielprodukte einschliesslich ihrer Saeureadditionsprodukte werden durch Umsetzung von 2-(2-Aminoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bzw. deren Derivate am besten in Wasser oder Ethanol bzw. in deren Gemischen mit S-Methylisothioharnstoff-sulfat erhalten. Aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sie wirken blutdrucksenkend und spasmolytisch und sie hemmen die durch Adrenalin bzw. ADP induzierte Thrombozytenaggregation, sind sie zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

N-CH₂-CH₂-NH-C

in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Benzyl- bzw. 3,4-Dimethoxybenzylgruppe bedeutet, und ihrer Saureadditionsprodukte, gekennzeichnet dadurch, daß man Amine der allgemeinen Formel Il

CH₃O ι, CH₃O "

N-CH₂-CH₂NH C_n

NH₂

in der R die oben genannten Bedeutungen hat, mit S-Methylisothioharnstoff-sulfat umsetzt

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-(2-Guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolme der allgemeinen Formel I,

T R

NHj

in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Benzyl- bzw 3,4-Dimethoxybenzylgruppe bedeutet, und ihrer Saureadditionsprodukte.

Die erfmdungsgemaßen Zielprodukte sind aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß substituierte Guanidine durch Reaktion von Ammen sowohl mit S-Alkylisothioharnstoff als auch mit Cyanamid (WP 80124) erhalten werden können. Aus der DE-AS 1917225 ist die Herstellung von 8-Hydroxy-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin-amidin bekannt, welches durch Umsetzung von 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit S-Wethylisothiohamstoff erhalten wird.

Die Herstellung von 2-Guanidinoethyl-6,7-dimethoxi-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivaten ist bisher nicht bekannt geworden.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guamdinotetrahydroisochmolinderivaten zu entwickeln

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel der Erfindung wird dadurch erreicht, daß man Amme der allgemeinen Formel II,

N-CH₂-CH₂-NH

in der R die oben genannten Bedeutungen hat, mit S-Methylisoihioharnstoffsulfat umsetzt. Diese Umsetzung wird am besten in Wasser oder Ethanol bzw. in deren Gemischen vorzugsweise unter Ruckflußbedingungen durchgeführt. Nach Beendigung

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der Reaktion wird die Lösung abgekühlt und mit Schwefelsäure schwach sauer eingestellt. Das Lösungsmittel wid im Vakuum zur Trockne abgesaugt, der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Die Basen der Verbindungen werden vorteilhaft über einen Ionenaustauscher freigesetzt bzw. in ein anderes Salz überführt. Als Säuren sind sowohl anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäure, als auch organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure und dgl., geeignet. Die Reinigung der Säureadditionsprodukte erfolgt zweckmäßig durch Umkristallisation aus einem Alkohol, gegebenenfalls unter Zugabe von Ether oder Essigsäureethylester zur Erhöhung der Umkristallisationsrate. Die neuen Guanidinoethyltetrahydroisochinoline besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken blutdrucksenkend und spasmolytisch. Die durch Adrenalin bzw. ADP induzierte Aggregation der Thrombozyterr wird von ihnen gehemmt.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

20g 2-Aminoethyl-1,2,3,4-tetrahydropapaverin-hydrochlorid werden in 50ml Wasser gelöst, Durch Zugabe von 10n NaOH wird die Base freigesetzt und mit 2 χ 20ml Benzen extrahiert. Man erhält die Base als geblich-dickflüssige Masse, nachdem man das Benzen im Vakuum vollständig abdestilliert hat. 15,5g 2-Aminoethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 20 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 5,7 g S-Methylisothioharnstoffsulfat in 20 ml Wasser zugegeben. Man erhitzt 2 Stunden am RückfluSkühler zum Sieden, säuert nach dem Abkühlen mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 an und saugt das Lösungsmittelgemisch in Vakuum vollständig ab. Der Rückstand wird in 25ml Wasser heiß gelöst und zu der noch heißen Lösung ebenfalls heißes i-Propanol (200ml) zugegeben. Beim langsamen Abkühlen kristallisiert das 2-(2-Guanidinoethyl)-1,2,3,4-tetrahydropapaverin-sulfat in einer Menge von 19,3g als weiße Kristalle aus, Fp. 160-162⁰C.

Beispiel 2

31,7g 2-(2-Aminoethyl)-1-ethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit 19g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 60 ml Ethanol und 60 ml Wasser 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Einstellen auf einen pH-Wert von 4 bis 5 mit 2 η H₂SO₄ kristallisieren beim Abkühlen 43g 1-Ethyl-2-(2-Guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfat aus, Fp. 162-

Beispiel 3

21g 2-(2-Aminoethyl)-1-benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 20ml Ethanol, 20ml Wasser und 9,8g S-Methylisothioharnstoff-suifat werden 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Es kristallisieren (nach Einstellen der Lösung auf einen pH-Wert von 4 bis 5 mit Schwefelsäure) 32,7g 1-Benzyl-2-(2-Guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfat aus. Zum Umkristallisieren wird das Salz in 40ml Wasser und 250ml i-Propanol heiß gelöst. Das reine Salz kristallisiert in sehr feinen weißen Kristallen aus. Ausbeute: 24,5g, Fp. 153-156⁰C.

3eispiel 4

32g 2-(2-Aminoethyi)-1-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 19,2g S-Methylisothioharnstoff-sulfat werden in 120ml Ethanol-Wasser (1:1)2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert mit Schwefelsäure auf 4 bis 5 umgestellt und das Gemisch Wasser-Ethanol vollständig abdestiiiiert. Der Rückstand wird mit 100ml i-Propanol 3usgekücnt. Es verbleiben 36,7g waiße Kristalle des 2-<2-Gu3nidinoethyl)-1-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfats, Fp. 230-247⁰C.

Beispiel 5

31,5g 2-(2-Aminoethyl)-6,7-dimethoxy-1-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 120ml eines Gemisches von gleichen Volumenteiien Ethanol und Wasser mit 19g S-Methylisothioharnstoff-sulfat 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt.

Der pH-Wert der Lösung wird mit 2 η H₂SO₄ auf 4 bis 5 eingestellt und das Lösungsmittelgemisch in Vakuum vollständig abgesaugt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 25ml Wasser und 230ml i-Propanoi heiß gelöst; es kristallisieren nach dem Abkühlen 39g 2-(2-Guanidino)-6,7-dimethoxy-1-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydrofsochinolin-sulfat aus, Fp. 200-203⁰C.

Beispiel 6

10g Anionenaustauscher (z. B. Wofatit SBK oder Dowex 1 χ 8) werden in einem geeigneten Glasrohr mit Ablaßhahn mit 100ml 3n HCI in die СП Form überführt, anschließend mit destilliertem Wasser säurefrei gewaschen. 1 g 2-(2-Guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfat werden in 20 ml Wasser gelöst und in einer Geschwindigkeit von 1 Tropfen/s über den Anionenaustauscher gegeben. Die ablaufende Lösung enthält das 2-(2-Guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Hydrochlorid. Die Lösung und das zum Nachwaschen notwendige Wasser (bis СГ negativ) werden in Vakuum vollständig zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden.

Seispiel 7

10g Anionenaustauscher (г. B. Wofatit SBK oder Dowex 1 χ 8) werden in einem geeigneten Glasrohr mit Ablaßhahn mit 100ml 3n NaOH in die OH" Form überführt, anschließend mit destilliertem Wasser alkalifrei gewaschen. 1 g 2-{2-Guanidinoethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-suifat werden in 20mi Wasser gelöst und mit einer Geschwindigkeit von 1 Tropfen/s über den Anionenaustauscher gegeben. Die ablaufende Lösung und das zum alkalifrei Waschen des Austauschers notwendige Wasser werden in Vakuum vollständig zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit i-Propanol und i-Propanol/HCI aufgenommen. Man enthält das 2-(2-Guanidinoethyi)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Hydrochlorid in weißen Kristallen. Anstelle des i-Propanol/HCI können andere Säuren genommen werden, man erhäit so die entsprechenden Salze.

Claims

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Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung neuer 2-(2-Guamdinoethyl)-6_r7-din8thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I

CH₃O
CH₃O

NH