AT238202B

AT238202B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten

Info

Publication number: AT238202B
Application number: AT148063A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-03-06
Filing date: 1963-02-26
Publication date: 1965-01-25

Description

Verfahren. zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinplinderivaten, welche der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Ei und R Wasserstoff, niederes Alkoxy oder zusammen Alkylendioxy darstellen, entsprechen. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
EMI1.2
während als Alkylendioxyrest der Methylendioxyrest bevorzugt ist. Die Verbindungen der Formel I sind basische Verbindungen, die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden. Geeignete Säureadditionssalze erhält man z.

B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure ; ändern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. ; Alkyl-und Arylsulfonsäuren, wie Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfosäure usw. ; u. a. organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure usw.
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abgebenden Verbindung umsetzt.

Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man ein 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II mit Cyanamid oder einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III :

EMI2.1
worin Rg Alkylmercapto, Alkoxy oder einen gegebenenfalls Alkyl-substituierten Pyrazolyl- (1)-Rest darstellt, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man ein l, 2. 3, 4-Tetrahydro- isochinolin der Formel 11 mit Cyanamid um. Bevorzugt wird diese Umsetzung in Anwesenheit eines unpolaren Lösungsmittels, wie z. B. Toluol oder Xylol, vorgenommen. Die Ausgangskomponenten werden zweckmässig in äquimolekularem Verhältnis dem Lösungsmittel zugesetzt. Diese Lösungsmittel erlauben, die Reaktion besser unter Kontrolle zu halten, welche sonst stürmisch bei Temperaturen von ungefähr 150 bis 1700C verläuft. Man erwärmt die in den genannten Lösungsmitteln suspendierten Ausgangsmaterialien zweckmässig einige Stunden unter Rückflussbedingungen. Bei Verwendung von Toluol wird nach ungefähr 2stündigem Erwärmen praktisch vollständige Umsetzung erwirkt.

Nach einer ändern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man ein 1, 2, 3, 4-Tetra- hydroisochinolin der Formel 11 mit einem Säureadditionssalz von 2-Alkyl-2-isothioharnstoff um. Durch Verwendung eines Säureadditionssalzes dieser Reaktionskomponente gelangt man zu einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I. Zur Durchführung dieser Umsetzung ist das Einhalten einer bestimmten Temperatur nicht erforderlich. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur über oder unter Raumtemperatur erfolgen. Die Einhaltung von bestimmten Druckverhältnissen ist ebenfalls ohne wesentlichen Einfluss auf das Reaktionsgeschehen ; man kann bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck arbeiten.

Es ist zweckmässig, die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels für die Reaktionskomponenten vorzunehmen ; als Lösungsmittel können die üblichen Medien verwendet werden, z. B. Wasser, wässeriger Alkohol od. ähnl. unter Verwendung von mit Wasser mischbaren Stoffen bereitete wasserhaltige Lösungsmittel.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin der Formel II mit einem Säureadditionssalz von 2-Alkyl-2-pseudoharnstoff umgesetzt, Durch Verwendung eines Säureadditionssalzes des Pseudoharnstoffder ! vates gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I. Zur Durchführung dieser Umsetzung ist die Einhaltung bestimmter Temperaturbedingungen nicht erforderlich. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur über oder unter der Raumtemperatur erfolgen. Man kann die Umsetzung bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck vornehmen.

Es ist zweckmässig, die Umsetzung der Reaktionskomponenten bei Atmosphärendruck und zwischen ungefähr Raumtemperatur und ungefähr 100 C, zweckmässig bei etwa 50-S0oC, durchzufüh- ren. Es ist zweckmässig, die Reaktion in einem Medium vorzunehmen, welches als Lösungsmittel für die beiden Reaktionskomponenten wirkt ; zu diesem Zweck können die üblichen flüssigen Medien eingesetzt werden, z. B. ein wässeriges System, ein wässerig alkoholisches System oder ein unter Verwendung eines andern mit Wasser mischbaren Lösungsmittels bereitetes wässeriges System.

Die Verbindungen der Formel I können nach einer weiteren Ausführungsform auch durch Umsetzung von 1, 2, 3, 4-TetrahydroisochinoIinen d/T Formel II mit einem gegebenenfalls Alkyl-substituierten Pyrazolyl- (l)-carbamidin hergestellt werden. Zur Umsetzung verwendetman zweckmässig ein Säureadditions salz von 3, 5-Dialkylpyrazolyl- (1) -carbamidin. Durch Verwendung eines Säureadditionssalzes als Reak- tionskomponente gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I. Die Einhaltung von bestimmten Temperaturbedingungen ist für den Erfolg der Reaktion nicht erforderlich. Die Umsetzung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei einer Temperatur über oder unter Raumtemperatur erfolgen.

Man kann die Reaktion bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck durchführen. Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung bei ungefähr Atmosphärendruck und zwischen ungefähr Raumtemperatur und ungefähr IOOOC, vorzugsweise bei etwa 70-100 C, durch. Die Reaktion wird zweckmässig in einem Medium durchgeführt, welches die beiden Reaktionskomponenten löst. Als derartiges Medium können die üblichen Agentien verwendet werden, z. B. ein wässeriges System, ein alkoholisch wässeriges System oder ein unter Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels bereitetes wässeriges System.

Die nach einer der obigen Ausführungsformen erhältlichen Säureadditionssalze können in an sich üblicher Weise in freie Basen oder in andere Säureadditionssalze übergeführt werden. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellen wertvolle Hypotensiva dar, insbesondere sympaticolytische Hypotensiva. Sie zeichnen sich aus durch die Seltenheit von Nebenwirkungen, wie z. B. Diarrhöe, welche sonst bei den sympaticolytischen Hypotensiva üblich sind. Ferner bewirken sie keine Freisetzung von

Catecholaminen, wie Adrenalin und Noradrenalin. Deshalb verursachen sie keine Gehaltsabnahme der Nebenniere an endogenen Catecholaminen und setzen auch die peripher gespeicherten Catecholamine nicht frei. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze üben zudem eine Hemmwirkung auf Trichomanas vaginalis aus.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können als Heilmittel z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in geeigneter Dosierung in Mischung mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die' pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Zur Erzielung eines hypotensiven Effektes bei höheren Säugetieren beträgt die Dosierung zweckmässig ungefähr 10-180 mg täglich. vorzugsweise ungefähr 40-80 mg täglich. Diese Dosis kann durch einmalige oder mehrmalige Verabreichung erfolgen. Berechnet auf das Körpergewicht, beträgt die Dosierung bei niederen Säugetieren zweckmässig ungefähr 1-5 mg/kg, während bei höheren Säugetieren niederere Dosierungen je kg genügen.

Die vorstehenden Dosierungsangaben besitzen lediglich beispielhaften Charakter und können je nach den speziell vorliegenden Verhältnissen nach oben oder unten abgewandelt werden.

Beispiel l : 13 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin und 17g 2-Äthyl-2-isothioharnstoff-hydrobromid werden in etwa 50 ml Wasser gelöst. Beim Schütteln bildet sich eine klare Lösung, welche während 3 h auf 800C erwärmt wird. Die erhaltene Mischung wird im Vakuum bei 50-60 C zur Trockne eingeengt, wobei ein kristalliner Rückstand verbleibt, der mit Aceton zerrieben wird. Man filtriert und erhält Kristalle, welche nach der Umkristallisierung aus etwa 100 ml Wasser 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin- - 2-carbamidin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 170-1710 (unkorrigiert) ergeben.

Beispiel 2 : 27 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 28g2-Methyl-2-isothioharnstoffsulfatin 80 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter gelegentlichem Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Nach kurzer Zeit beginnt Methylmercaptan zu entweichen und die Reaktionsmischung erwärmt sich leicht. Nach 24stündigem Stehenlassen scheiden sich Kristalle ab. Diese werden abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus ungefähr 100 ml Wasser erhält man l, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-sulfat vom Schmelzpunkt 278-2800C (unkorrigiert).

Ein weiterer Ansatz, der genau nach den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt wird, führt zu einem Produkt, das bei 284-2850C schmilzt. Dieser unterschiedliche Schmelzpunkt beruht auf einem verschiedenen Feuchtigkeitsgehalt.

Beispiel 3 : 44, 85 g l, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-sulfat werden bei Raumtempe- ratur in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 18, 94 g fein vermahltem Bariumhydroxyd-monohydrat versetzt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Schüttelmaschine während 24 h geschüttelt. Das ausgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert und das klare Filtrat in Vakuum zur Trockne eingeengt. Es verbleibt ein farbloses dickflüssige Öl, das sich langsam zu einer kristallinen Masse verfestigt. Das auf diese Weise erhaltene 1, 2, 3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin ist in Wasser und Alkohol leicht löslich. In Äther löst es sich nur spärlich, und in Ligroin ist es unlöslich. Beim Stehenlassen an der Luft nimmt diese Verbindung Kohlendioxyd auf unter Bildung des entsprechenden Carbonats.

.Beispiel 4: 10 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-sulfat werden auf dem Dampfbad in 200 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 5, 45 g Bariumchlorid-dihydrat in 30 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 1/2 h erwärmt, das ausgeschiedene Bariumsulfat abfiltriert und das klare Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei ein nahezu farbloser dickflüssiger Niederschlag zurückbleibt, der in einer geringen Menge Alkohol gelöst wird. Die Lösung wird nun vorsichtig, bis zum Auftreten einer leichten Trübung, mit wasserfreiem Äther verdünnt. Beim Stehenlassen während mehrerer Stunden formen sich Kristalle ; diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält I, 2, 3, 4- Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1790C (unkorrigiert).

Beispiel 5: 2 g l, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-sulfat werden in einer geringen Menge Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und mit einem Überschuss an Natriumhydroxyd versetzt. Die resultierende alkalische Mischung wird wiederholt mit Äther extrahiert und

die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumcarbonat getrocknet und filtriert. In das klare Filtrat leitet man Kohlendioxydgas ein und filtriert das sich bildende kristalline 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin- - 2-carbamidin-carbonat vom Schmelzpunkt 136-138 C. (unkorrigiert) ab.

Beispiel 6 : lOg 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-sulfat werden langsam zu einer eiskalten Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird anschliessend wiederholt mit Äther extrahiert und die resultierende Ätherlösung sorgfältig mit Salpetersäure neutrali-
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schmilzt bei 146-1480C (unkorrigiert).

Beispiel 7 : 3 g 6, 7-Dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 25 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2, 2g 2-Methyl-2-isothioharnstoff-sulfat in 15 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während eines Tages stehen gelassen und dann während 5 h auf 60-70 C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird nun im Vakuum zur Trockne eingeengt, der verbleibende feste Rückstand wird mit absolutem Alkohol behandelt und dann filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle werden aus 90% igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 6, 7-Dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin - 2-carb-
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8 :kühlt. De abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert.

Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Alkohol aufgerührtund filtriert. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man 1, 2, 3, 4-Te-
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amidin-nitrat werden über Nacht in 200 ml absolutem Alkohol unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei eine kristalline Masse zurückbleibt.

Beim Verrühren mit 60 ml Alkohol bei Raumtemperatur löst sich ein Teil dieser Masse. Die Mischung wird filtriert, und die verbleibenden Kristalle werden mit eiskaltem Alkohol gewaschen. Man erhält 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-nitrat vom Schmelzpunkt 144-1460C. Der Mischschmelz- punkt mit dem Nitrat, der aus dem gemäss Beispiel 6 erhaltenen Sulfat erhalten wurde, zeigt keine Depression.

B e i s p i e l 10: 8,5 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 2 g Cyanamid werden in etwa 50 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wird während 5-6 h gerührt und unter RUckflussbedingungen erhitzt. Nun wird auf Raumtemperatur abgekühlt und während ungefähr 15 h bei dieser Temperatur gehalten. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abgenutscht. Nach dem Umkristallisieren aus ungefähr 30 ml Alkohol erhält man 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carbamidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 179-1810C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.4 EMI4.5 dass man ein 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin der Formel II : EMI4.6 worin l und R die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einer das Carbamidinradikal der Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 abgebenden Verbindung umsetzt und eine so erhaltene Verbindung in die freie Base oder in ein Säuread- ditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II mit Cyanamid oder einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III : EMI5.2 worin R, Alkylmercapto, Alkoxy oder einen gegebenenfalls Alkyl-substituierten Pyrazolyl-(l)-Rest darstellt, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II in Anwesenheit eines unpolaren Lösungsmittels mit Cyanamid umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Toluol oder Xylol als Lösungsmittel verwendet und die Umsetzung durch Erwärmung unter Rückflussbedingungen vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch'gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II mit einem Säureadditionssalz von 2-Alkyl-2-isothioharnstoff umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II mit einem Säureadditionssalz von 2-Alkyl-2-pseudoharnstoff umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II mit einem Säureadditionssalz eines 3, 5-Dialkyl-pyrazolyl- (l)-carbamidins um- setzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- isochinolin als Ausgangsmaterial verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 7- Dimethoxy- - 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin als Ausgangsmaterial verwendet.