AT239797B - Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Phenoxypropylguanidins und seiner Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung des neuen   3-Phenoxypropylguanidins   und seiner Säureadditionssalze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenoxypropylguanidin der Formel I : 
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 und seinen Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemäss erhältliche 3-Phenoxypropylguanidin kann in Form der freien Base mit der oben angegebenen Formel oder in   derForm   eines Säureadditionssalzes mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten werden. Beispiele nicht-giftiger Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid,' Hydrojodid, Hemisulfat, Nitrat, Phosphat, Citrat, Acetat, Tartrat, Salicylat, Benzoat, Benzolsulfonat u. dgl. 



   Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte als Säureadditionssalze erhalten werden, können diese Salze in die freie Base umgewandelt werden, indem man eine wässerige Lösung des Säureadditionssalzes mit einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, alkalisch macht. Anderseits kann 
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 eluiert und die Lösung zur Trockne eindampft. Die Bildung der verschiedenen in den Rahmen der Erfindung fallenden Salze kann durchgeführt werden, indem man die freie Base mit der ausgewählten Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder indem man die freie Base mit einem Überschuss an wässeriger Säure umsetzt, wobei die überschüssige wässerige Säure als Lösungsmittel für die Reaktion dient. In beiden Fällen ergibt die anschliessende Eindampfung der Lösung zur Trockne das gewünschte Salz.

   Ferner können Säureadditionssalze durch Leiten derselben über die gewünschte anionische Form eines stark basischen Ionenaustauschers,   wie"AmberliteIRA-400"u.   dgl. umgelagert werden. So kann das 3-Phenoxypropylguanidinnitrat in das entsprechende Hemisulfat umgewandelt werden, indem man es über einen 
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   Gemäss der Erfindung werden   3-Phenoxypropylguanidinverbindungen   dadurch hergestellt, dass man 3-Phenoxypr. opylamin oder ein Säureadditionssalz desselben mit Cyanamid oder Dicyandiamid umsetzt. Das 3-Phenoxypropylamin wird vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes verwendet. Die Reaktion kann zweckmässigerweise durchgeführt werden, indem man die Reaktionsteilnehmer entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart von nicht-reaktionsfähigen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Chlorbenzol, Dimethylformamid u. dgl., in Berührung bringt. Wenn Cyanamid als aktives Zwischenglied verwendet wird, kann zweckmässig bei Fehlen von Lösungsmitteln ein Schmelzprozess angewendet werden.

   Zum Beispiel können das Cyanamid und ein Salz des 3-Phenoxypropylamins miteinan- 

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 der gemischt und bis zum Schmelzpunkt erhitzt werden. Bei dieser Reaktion werden gewöhnlich äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder ein geringer Überschuss an Aminsalz verwendet. obwohl bei beiden Reaktionsteilnehmern ein Überschuss nicht nachteilig ist. Die Reaktionstemperatur hängt vom Schmelzpunkt der Reaktionsmischung ab. Das Verfahren kann auch in wässeriger, alkoholischer oder nicht-wässeriger Lösung durchgeführt werden, in welchem Fall üblicherweise eine Temperatur zwischen 20 und 1500C angewendet wird ; befriedigende Ergebnisse können aber auch etwas ausserhalb dieses Temperaturbereiches erzielt werden.

   Die bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von 75 bis   1200C.   Bei Verwendung von Dicyandiamid wird die oben beschriebene Schmelztechnik bevorzugt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe. Sie haben eine hohe psycho-energetische Wirkung. Ihre Wirksamkeit ist durch Versuche, in welchen die Verbindungen einen ausgeprägten Effekt in bezug auf die Aufhebung einer durch Reserpin induzierten Depression zeigen, erprobt. Dies ergibt sich besonders deutlich aus ihrer Antagonistenwirkung gegenüber einer durch Reserpin induzierten Ptosis. Sie sind auch hypotensiv wirksame Mittel. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Orale Verabreichung wird bevorzugt. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   Eine Lösung von   4,     2 g Cyanamid   und 23,   2g 3-Phenoxypropylaminhydrobromidin   100 ml Äthanol wird 6 h unter Rückfluss gehalten, die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther angerieben (trituriert), wobei man 3-Phenoxypropylguanidinhydrobromid erhält ; Fp. 95 - 960C nach Umkristallisation aus einer Propanol-Äther-Mischung. 



   Eine wässerige Lösung von   2,   0 g 3-Phenoxypropylguanidinhydrobromid wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die basische Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, wobei man 3-Phenoxypropylguanidin als freie Base   erhält ;   Fp.   820C   nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther. 



   Beispiel   2 : Dicyandiamid (8, 4g)   und 18, 7 g 3-Phenoxypropylaminhydrochlorid werden innig gemischt, in einem Kolben mit rundem Boden, der mit einem Rückflusskondensator und Thermometer ausgestattet ist, gegeben und das Reaktionsgefäss in ein mechanisch gerührtes Ölbad eingesetzt. Die Mischung wird drei Stunden bei 1800C schmelzen gelassen, darauf gekühlt, Wasser zugegeben und die unlöslichen Anteile abfiltriert.

   Die wässerige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit   Äther extrahiert und die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet,   filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand von 3-Phenoxypropylguanidin   zurückbleibt ;   Fp.   820C   nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther. 
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 eine 60,0 g eines stark basischen (Bi-)-Ionenaustauschers enthaltende Säule geleitet wird, die Säule mit wässerigem Alkohol eluiert und der Alkohol im Vakuum entfernt wird, bleibt 3-Phenoxypropylguanidinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 95 bis   960C   zurück. 



   Auf gleiche Weise erhält man, wenn eine wässerige Lösung von 10, 0 g 3-Phenoxypropylguanidinhydrobromid über eine 60,   0 g   eines stark basischen   (SO")-Ionenaustauschharzes   enthaltende Säule geleitet, die Säule mit wässerigem Alkohol eluiert und das Lösungsmittel abgedampft wird, 3-Phenoxypropylguanidinhemisulfat ; Fp.   145 - 1460C   nach Umkristallisation aus Wasser. 



     Beispiel 4 : Freies3-Phenoxypropylguanidin (5, Og) wird   in einem   2obigen   Überschuss von   50% figer   wässeriger Essigsäure gelöst und die Lösung bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand von 3-Phenoxypropylguanidinacetat zurückbleibt ; Fp. 140 - 1410C nach Umkristallisation aus einer Methanol-Äther-Mischung. 



   Beispiel 5 : Freies 3-Phenoxypropylguanidin (5, 0 g) wird in 20 ml Äther gelöst und 1 Äquivalent 
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 dinhemisulfat   zurück ;   Fp.   145 - 1460C   nach Umkristallisation aus Wasser. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Phenoxypropylguanidins und seinersäureadditioassalze, da- durch gekennzeichnet, dass 3-Phenoxypropylamin oder ein Säureadditionssalz davon mit Cyanamid oder Dicyandiamid umgesetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird. <Desc/Clms Page number 3>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dicyandiamid und ein Säureadditionssalz des 3-Phenoxypropylamins durch Erhitzen bis zum Schmelzpunkt miteinander umgesetzt werden.