Verfahren zur Herstellung neuer Indol-Derivate
Es wurde gefunden, dass man neue Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rg eine zum Sauerstoffatom o-ständige Methylgruppe bedeutet und eine der beiden Stellungen 5 und 6 des Indolgerüstes durch Wasserstoff besetzt ist, und ihre Säureadditionssalze herstellen kann, indem man Hydroxyindole der Formel II in alkalischem Milieu und unter Sauerstoff-Ausschluss mit Epichlorhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit 3 Aminobutyronitril erhitzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert: Das Hydroxyindol der Formel II, z.B. 4-Hydroxy-5-methylindol usw., wird in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxyd- oder Ammoniaklösung eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des Hydroxyindols II zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethoxyäthan.
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des Hydroxyindol-Salzes versetzt man nun mit 1-5 Äquivalenten Epichlorhydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 24 Stunden, bei Raumtemperatur. Hydroxyindole sind in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb auf strikten Sauerstoff Ausschluss geachtet werden muss; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht misch baren organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z.B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.
Da das Epichlorhydrin-Molekül 2 reaktive Stellen aufweist, kann man bei der oben erwähnten Umsetzung ein Gemisch von 2 Reaktionsprodukten erhalten. Die beiden möglichen Komponenten liefern aber im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt, so dass auf eine Auftrennung allfälliger Gemische verzichtet werden kann.
Die Umsetzung des oben erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem 3-Aminobutyronitril erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan usw., und dauert ca. 2-20 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann wischen 50 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann man z.B. das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1 -n. Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen, z.B. mit wässeriger Alkalihydroxydlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen. Die als Rückstand verbleibenden Rohprodukte können anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Adsorptionschromatographie usw.
Die Verbindungen der Formel I weisen in ihrem Molekül 2 asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher in 2 Racematen auftreten. Verwendet man als Ausgangsprodukte zu ihrer Herstellung sowohl das Epichlorhydrin als auch das 3-Aminobutyronitril in racemischer Form, so erhält man die Produkte I in Form von Gemischen der beiden möglichen Racemate, welche nach bekannten Methoden aufgetrennt werden können, z.B. durch fraktionierte Kristallisation. Setzt man eines der Ausgangsprodukte Epichlorhydrin und 3-Aminobu tyronitril als Racemat und das andere in optisch einheitlicher Form ein, so erhält man die Produkte I in Form von Diastereomerengemischen; optisch einheitliche Verbindungen der Formel I entstehen, wenn man sowohl das Epichlorhydrin als auch das 3-Aminobutyronitril in optisch einheitlicher Form einsetzt.
Die Verbindungen der Formel I stellen basische, kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmittel und in wässrigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen.
Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Hydroxyindole der Formel II, worin R1 eine zur Hydroxylgruppe o-ständige Methylgruppe bedeutet und eine der beiden Stellungen 5 und 6 durch Wasserstoff besetzt ist sind bisher unbekannt. Zu ihrer Herstellung werden Hydroxyindole der Formel III mit Formaldehyd und sekundären Aminen der Formel IV, worin R2 und R3 je niederes Alkyl bedeuten, umgesetzt; dabei entstehen Verbindungen der Formel V, worin die basische Seitenkette zur Hydroxygruppe o-ständig ist und eine der beiden Stellungen 5 und 6 durch Wasserstoff besetzt ist. Anschliessend wird die Seitenkette durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium in Methanol, in eine Methylgruppe übergeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Indol-Derivate der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken anhaltend bradycard und hemmen die durch Adrenalin oder Isoproterenol fl -(3 ,4Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- aminoäthanol bedingte Tachycardie sowie die durch Isoproterenol bedingte Blutdrucksenkung. Im weiteren zeigen sie auch eine Hemmwirkung auf die durch Adrenalin verursachte Hyperglykaemie sowie einen Einfluss auf den Fettstoffwechsel. Allgemein gesprochen besitzen die Substanzen eine blockierende Wirkung auf die -Rezeptoren des sympathischen Nervensystems.
Sie sind mindestens gleich stark wirksam wie bekannte Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtung, zeichnen sich aber bezüglich der cardialen Wirkungen durch ein besonderes günstiges Verhältnis zwischen -adrenergisch-blockierender urld negativ-inotroper Aktivität aus. Die neuen Verbindungen eignen sich vor allem zur Prophylaxe und Behandlung von Coronarerkrankungen (insbesondere Angina pectoris), zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms, der hypertonen Kreislaufregulationsstörungen, der muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortenstenose sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herzrhythmusstörungen verschiedener Genese.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral bzw. parenteral verabreicht werden.
Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel
4- {3- [(1 -Cyano-2-propyl)aminoj-2-hydroxy- propoxy}-5-methylindol
Eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 7,35 g 4-Hydroxy-5-methylindol und anschliessend mit 4,7 ml racemischem Epichlorhydrin versetzt.
Man rührt das Gemisch 24 Std. bei Raumtemperatur, extrahiert 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
8,8 g des öligen Rückstandes werden mit 4,0 g racemischem 3-Aminobutyronitril in 50 ml Dioxan während 15 Std. am Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1 -n. wässeriger Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5-n. Natronlauge. Hierauf extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung wird als öliges Produkt erhalten und in ihr Hydrogenoxalat übergeführt, welches aus Äthanol in Form von Drusen vom Smp. 130-1330 kristallisiert. Es handelt sich dabei um eines der beiden möglichen Racemate oder um ein Gemisch derselben.
Kellersche Farbreaktion (0,2 mg): hellblau mit Grünstich Van Urksche Farbreaktion (1 mg): dunkelrot.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 4-Hydroxy-5-methylindols wird 4-Hydroxyindol in alkoholischer Lösung durch Umsetzung mit 1 Äquivalent wässeriger Dimethylamin-Lösung und 1 Äquivalent wässeriger Formaldehydlösung in 5-Dimethylaminomethyl-4hydroxyindol übergeführt, dessen Hydrogenoxalat nach Kristallisation aus Methanol bei 1560 unter Zersetzung schmilzt; durch Hydrierung dieser Verbindung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (5% auf Alummium- oxyd) in Methanol erhält man 4-Hydroxy-5-methylindol (Prismen vom Smp. 126-1310 nach Kristallisation aus Benzol). I
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