Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R für die Carbamoyl-, Dimethylcarbamoyloder Äthoxycarbonylamino-Gruppe steht, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säure.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Salzen, indem man a) 4-Hydroxyindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Verbindungen der Formel II, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt und R' für Wasserstoff oder Benzyl steht, umsetzt, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet oder b) Verbindungen der Formel IIIa, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der obigen Formel I1 umsetzt, die Reaktionsprodukte in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit 4-Hydroxyindol umsetzt, die Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Im folgenden wird die Durchführung der Erfindung näher erläutert.
a) Das 4-Hydroxyindol wird in Form eines Alkalimetall- oder des Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxyd- oder Ammoniaklösung eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des 4-Hydroxyindols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyäthan.
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des 4-Hydroxyindol-Salzes versetzt man nun mit 1-5 Äquivalenten einer Verbindung der Formel II, z.B. Epichlorhydrin, u. rührt das Gemisch während längerer Zeit, z. B. 24 Std., bei Raumtemperatur. Das 4-Hydroxy-indol ist in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb auf strikten Sauerstoff-Ausschluss geachtet werden muss; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z. B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.
Da die Verbindungen der Formel II in ihrem Molekül 2 reaktive Stellen aufweisen, kann man bei der oben erwähnten Umsetzung ein Gemisch von 2 Reaktionsprodukten erhalten. Die beiden möglichen Komponenten liefern aber im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt, so dass auf eine Auftrennung allfälliger Gemische verzichtet werden kann.
Die Umsetzung des oben erhaltenen Reaktionsproduktes mit der Verbindung der Formel III, z. B. 3-Aminobuttersäureamid, 3-Aminobuttersäuredimethylamid, 1 -Äthoxycarbonylamino-2-propylamin usw., erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan usw., und dauert ca. 2-20 Std. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der Formel III. kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann man z. B. das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. 1 N Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen, z. B. mit wässeriger Alkalihydroxydlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen.
Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium katalysators in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigester.
b) Die oben unter a) beschriebenen Verfahrensstufen können auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden, d.h. man setzt zunächst Verbindungen der Formel lila mit Verbindungen der Formel II um, bringt hierauf die erhaltenen Produkte in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit 4-Hydroxyindol zur Reaktion und spaltet schliesslich die Benzylgruppe ab.
Die praktische Durchführung der einzelnen Massnahmen erfolgt wie oben ausführlich erläutert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Indolderivate der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-IIt-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthanoder p-Toluolsulfonsäure, N - Cyclohexylsulfaminsäure sud., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Verbindungen der Formel III, worin R' für Wasserstoff steht, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. wie in Beispielen 2 und 3 beschrieben; die entsprechenden Benzylderivate (Formel IIL R' = Benzyl) erhält man daraus z. B. durch Umsetzung mit Benzaldehyd und anschliessende Reduktion der entstandenen Benzylidenverbindungen mittels Natriumborhydrid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Indol-Derivate der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken anhaltend bradycard und hemmen die durch Adrenalin oder Isoprote renol [1 - (3,4-Dihydroxyphenyl).2-isopropylaminoäthanol] bedingte Tachycardie sowie die durch Isoproterenol bedingte Blutdrucksenkung. Allgemein gesprochen besitzen sie eine blockierende Wirkung auf die ,-Rezeptoren des sympatischen Nervensystems.
Die neuen Verbindungen eignen sich vor allem zur Prophylaxe und Behandlung von Koronarerkrankungen (insbesondere Angina pectoris), zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms, der hypertonen Kreislaufregulationsstörungen, der muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortenstenose sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herzrhytmusstö rungen verschiedener Genese.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen u. dgl., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung der Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel I
4-{3-[01-Carbamoyl-2-propylssamino3-2-hydroxy- propoxy)indol
Eine Lösung von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 14,6 g 4-Hydroxyindol und anschliessend mit 9 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt 24 Std. bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
15,0 g des öligen Rückstandes werden mit 14 g 3-Aminobuttersäureamid in 150 ml Dioxan während 15 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N wässeriger Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsäuren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Hierauf extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als öliger Rückstand und wird ohne vorangehende Reinigung als Rohprodukt in ihr Hydrogenmaleinat übergeführt, welches aus Methanol umkristallisiert wird; Nadeln vom Smp. 188-1900.
Kellersche Farbreaktion (0,2 mg): stumpfblau.
Van Urksche Farbreaktion (1 mg): violett.
Beispiel 2
4- {3-[(1 -Dünethylcarbamoyl-2-prnpyl)amino]-2- - hydroxypropoxy } indol
Man geht von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser, 14,6 g 4-Hydroxyindol und 9 ml Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wobei man anstatt 3-Aminobuttersäureamid 3-Aminobuttersäuredimethylamid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung bildet aus Äthanol Nadeln vom Smp. 134-1370.
Kellersche Farbereaktion (0,2 mg): grün.
Van Urksche Farbreaktion (1 mg): violett.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Aminobuttersäuredimethylamid (Sdp. 880 / 0,001 mm Hg, Temperatur im Luftbad gemessen) erhält man durch Umsetzung von 3-Aminobuttersäuremethylester mit Dimethylamin.
Beispiel 3
4- {3.[!1 -Äthoxycarhonylamino-2-propyl)amino] -2- -hydroxypropoxy}indol
Man geht von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser, 14,6 g 4-Hydroxyindol und 9 ml Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt 3-Aminobuttersäureamid 1 -Äthoxycarbonylamino-2-propylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung führt man anschliessend in ihr amorphes Cyclohexylsulfaminat über.
Kellersche Farbreaktion (0,2 mg): helloliv.
Van Urksche Farbreaktion (1 mg): stumpfviolett.
1- Äthoxycarbonylamino -2 - propylamin (Sdp. 870 1 0,01 mm Hg) erhält man wie folgt:
2-Dibenzylaminopropionitril wird mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zu 2Dibenzylamino- propylamin (Sdp. 128 - 1300 1 0,05 mm Hg) reduziert.
Dieses setzt man mit Chlorameisensäureäthylester zum 1-Äthoxycarbonylamino-2-dibenzylaminopropan um, welches ohne weitere Reinigung in methanolischer Lösung durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators zu 1-Äthoxycarbonylamino-2-propylamin entbenzyliert wird.
EMI3.1
EMI3.2