CH483423A - Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung einer neuen   Indolverbindung   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 4-[2-Hydroxy-3-(3phenylpropylamino)propoxy] indols und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-indol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin umsetzt, das Reaktionsprodukt mit   3-Phenylpropylarnin    oder N-Benzyl-3-phe  nylpropylamin    umsetzt,   un    Reaktionsprodukt eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.



   Beispielsweise wird das 4-Hydroxy-indol in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxid oder Ammoniaklösung eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw., mit der äquimolaren Menge eines   Alkalimetallalkoholates, -amides      oder-hydrides    umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines   Alkalimetalisaizes    des 4-Hydroxy-indols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den   herrschenden-Bedingun-    gen inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethoxy äthan.



   Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des 4-Hydro  xy-indol-Salzes    versetzt man mit 1 bis 5 Äquivalenten Epichlorhydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z. B. 20 bis 25 Stunden, bei Raumtemperatur.



   4-Hydroxy-indol ist in alkalischem Milieu   äusserst    oxydationsempfindlich, weshalb auf strikten Sauerstoffausschluss geachtet werden muss; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.



   Zur Isolierung des Umsetzungsproduktes kann z. B. das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, schütteln und die organische Phase abtrennen, trocknen (z. B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.



   Da das Epichlorhydrin-Molekül zwei reaktive Stellen aufweist, kann man bei der obenerwähnten Umsetzung ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Die beiden möglichen Komponenten liefern aber im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt, sodass auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann.



   Das obige rohe Zwischenprodukt wird nun während 2 bis 48 Stunden mit 3-Phenylpropylamin oder N  Benzyl-3-phenylpropylamin    erhitzt, vorzugsweise in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem offenkettigen oder cyclischen Aether wie Dioxan, bei Siedetemperatur am Rückfluss. Die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels ist vorteilhaft aber nicht notwendig; man kann z. B. dem Reaktionsgemisch Kaliumcarbonat, Pyridin,   Triäthylamin    usw, beifügen oder die Aminokomponente im   Überschuss    einsetzen.



   Nach beendeter Umsetzung kann man das Reak  tionsgemisch    eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. l-n. Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen, z. B. mit wässeriger Alkalihydroxidlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, aufnehmen und an schliessend die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen. Das als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Adsorptionschromatographie usw.



   Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium; als Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkanole wie Methanol.



   Das 4-   [2-Hydroxy-3-(3-phenylpropylamino) propo-      xy]indol    stellt eine basische Substanz dar, die beispielsweise aus Aethanol kristallisiert werden kann und welche mit dem Keller-Reagens   (Eisen-llI-chlorid    enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens   (p-Dimethylaminobenzaldehyd    und verdünnter Schwefelsäure) charakteristische   Fär-    bungen ergibt. Mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Aethan- oder p Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bildet sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.



   Das erfindungsgemäss hergestellte Indol-Derivat ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden; es zeichnet sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere entfaltet die neue Verbindung eine ausgeprägte, langanhaltende bradykarde und eine gewisse blutdrucksenkende Wirkung. Sie beeinflusst Adrenalineffekte am Blutdruck nicht, hemmt aber die durch Adrenalin erzeugte Tachykardie. Die Verbindung entfaltet eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten des   Isoprenalins [1-(3,4-Di-      hydroxyphenyl)-2    isopropylaminoäthanol] und besitzt demnach eine Blockerwirkung auf die ss-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems.



   Die neue Verbindung kann deshalb in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Propylaxe oder Behandlung von Coranarerkrankungen und anginösen Beschwerden, zur Behandlung von Herzarrhythmen, und Rhythmus störungen, die mit einer Tachykardie einhergehen, sowie zur Therapie von Hypertonie.



   Als Heilmittel kann die neue Verbindung bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen wird der Wirkstoff mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten   Hilfsstoffen    verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure   usw.;    für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle und Wachse usw.



   Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.



   Im folgenden Beispiel, welches die Ausführung der Erfindung erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise   einschlänken    soll, erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden, ohne Korrekturen.



  Beispiel   4%2-Hydroxy-3-(3-phenylprnpylarnino)propoxy]in    dol
Eine Lösung von   2, 25    g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 7,3 g 4-Hydroxyindol und anschliessend mit 4,5 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrhiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.



   7,6 g des öligen Rückstandes werden mit 6,7 g 3 Phenylpropylamin in 50 ml Dioxan während 3 1/2   Stun    den am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1-n. wässeriger Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5-n. Natronlauge. Hierauf extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

   Das als Rückstand verbleibende ölige Rohprodukt wird mit Chloroform und   1 0/o    Methanol an   50 Teilen    Kieselgel chromatographiert; man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche aus Aethanol in Würfeln von smp. 61 bis   62C    kristallisiert.

Claims (1)

1. Keller'sche Farbreaktion (0, 2 mg) : schmutzig olivgrün Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : vor der BeIichtung violett, nachher blauviolett PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 4-[2-Hydroxy-3-(3-phenylpropylamino)-propoxy]-in- dols und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-indol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin umsetzt, das Reaktionsprodukt mit 3-Phenylpropylamin oder N-Benzyl-3-phenylpropylamin umsetzt, im Reaktionsprodukt eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Hydroxy-indol in einer äquimolaren Alkalihydroxidlösung vorlegt.