Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 4-[2-Hydroxy-3-(3phenylpropylamino)propoxy] indols und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-indol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin umsetzt, das Reaktionsprodukt mit 3-Phenylpropylarnin oder N-Benzyl-3-phe nylpropylamin umsetzt, un Reaktionsprodukt eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Beispielsweise wird das 4-Hydroxy-indol in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxid oder Ammoniaklösung eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw., mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholates, -amides oder-hydrides umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetalisaizes des 4-Hydroxy-indols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den herrschenden-Bedingun- gen inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethoxy äthan.
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des 4-Hydro xy-indol-Salzes versetzt man mit 1 bis 5 Äquivalenten Epichlorhydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z. B. 20 bis 25 Stunden, bei Raumtemperatur.
4-Hydroxy-indol ist in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb auf strikten Sauerstoffausschluss geachtet werden muss; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Isolierung des Umsetzungsproduktes kann z. B. das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, schütteln und die organische Phase abtrennen, trocknen (z. B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.
Da das Epichlorhydrin-Molekül zwei reaktive Stellen aufweist, kann man bei der obenerwähnten Umsetzung ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Die beiden möglichen Komponenten liefern aber im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt, sodass auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann.
Das obige rohe Zwischenprodukt wird nun während 2 bis 48 Stunden mit 3-Phenylpropylamin oder N Benzyl-3-phenylpropylamin erhitzt, vorzugsweise in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem offenkettigen oder cyclischen Aether wie Dioxan, bei Siedetemperatur am Rückfluss. Die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels ist vorteilhaft aber nicht notwendig; man kann z. B. dem Reaktionsgemisch Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin usw, beifügen oder die Aminokomponente im Überschuss einsetzen.
Nach beendeter Umsetzung kann man das Reak tionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. l-n. Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen, z. B. mit wässeriger Alkalihydroxidlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, aufnehmen und an schliessend die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen. Das als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Adsorptionschromatographie usw.
Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium; als Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkanole wie Methanol.
Das 4- [2-Hydroxy-3-(3-phenylpropylamino) propo- xy]indol stellt eine basische Substanz dar, die beispielsweise aus Aethanol kristallisiert werden kann und welche mit dem Keller-Reagens (Eisen-llI-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnter Schwefelsäure) charakteristische Fär- bungen ergibt. Mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Aethan- oder p Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bildet sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Das erfindungsgemäss hergestellte Indol-Derivat ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden; es zeichnet sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere entfaltet die neue Verbindung eine ausgeprägte, langanhaltende bradykarde und eine gewisse blutdrucksenkende Wirkung. Sie beeinflusst Adrenalineffekte am Blutdruck nicht, hemmt aber die durch Adrenalin erzeugte Tachykardie. Die Verbindung entfaltet eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten des Isoprenalins [1-(3,4-Di- hydroxyphenyl)-2 isopropylaminoäthanol] und besitzt demnach eine Blockerwirkung auf die ss-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems.
Die neue Verbindung kann deshalb in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Propylaxe oder Behandlung von Coranarerkrankungen und anginösen Beschwerden, zur Behandlung von Herzarrhythmen, und Rhythmus störungen, die mit einer Tachykardie einhergehen, sowie zur Therapie von Hypertonie.
Als Heilmittel kann die neue Verbindung bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen wird der Wirkstoff mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle und Wachse usw.
Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Im folgenden Beispiel, welches die Ausführung der Erfindung erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschlänken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 4%2-Hydroxy-3-(3-phenylprnpylarnino)propoxy]in dol
Eine Lösung von 2, 25 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 7,3 g 4-Hydroxyindol und anschliessend mit 4,5 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrhiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
7,6 g des öligen Rückstandes werden mit 6,7 g 3 Phenylpropylamin in 50 ml Dioxan während 3 1/2 Stun den am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1-n. wässeriger Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5-n. Natronlauge. Hierauf extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
Das als Rückstand verbleibende ölige Rohprodukt wird mit Chloroform und 1 0/o Methanol an 50 Teilen Kieselgel chromatographiert; man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche aus Aethanol in Würfeln von smp. 61 bis 62C kristallisiert.
Process for the preparation of a new indole compound
The present invention relates to a process for the preparation of the previously unknown 4- [2-hydroxy-3- (3phenylpropylamino) propoxy] indole and its acid addition salts, characterized in that 4-hydroxy-indole is reacted with epichlorohydrin in an alkaline medium and with the exclusion of oxygen, the reaction product reacts with 3-phenylpropylamine or N-benzyl-3-phenylpropylamine, un reaction product splits off any benzyl group and, if desired, converts the compound obtained into the corresponding salts by reaction with inorganic or organic acids.
For example, the 4-hydroxyindole is used in the form of an alkali metal or ammonium salt, preferably as the sodium salt. For this purpose, it is added to an equimolar aqueous alkali hydroxide or ammonia solution or reacted with an equimolar amount of an alkali metal alcoholate, amide or hydride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, etc. According to another embodiment, the alcoholic solution of an alkali metal alkali of 4-hydroxy-indole is evaporated to dryness and the residue is suspended in an organic solvent, such as dimethoxyethane, which is inert under the prevailing conditions.
The resulting solution or suspension of the 4-hydroxy-indole salt is mixed with 1 to 5 equivalents of epichlorohydrin and the mixture is stirred for a long time, e.g. B. 20 to 25 hours at room temperature.
4-Hydroxy-indole is extremely sensitive to oxidation in an alkaline environment, which is why it is necessary to strictly exclude oxygen; the measures described above are therefore preferably carried out in a nitrogen atmosphere.
To isolate the reaction product, for. B. the reaction mixture with a water-immiscible, inert organic solvent under the prevailing conditions, z. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, shake and separate the organic phase, dry (z. B. over magnesium sulfate) and evaporate.
Since the epichlorohydrin molecule has two reactive sites, a mixture of two reaction products can be obtained in the above-mentioned reaction. However, the two possible components deliver the same end product in the further course of the process, so that there is no need to separate the mixture.
The above crude intermediate is then heated for 2 to 48 hours with 3-phenylpropylamine or N-benzyl-3-phenylpropylamine, preferably in an organic solvent which is inert under the prevailing conditions, for example an open-chain or cyclic ether such as dioxane, at reflux at boiling point. The presence of an acid-binding agent is advantageous but not necessary; you can z. B. the reaction mixture potassium carbonate, pyridine, triethylamine, etc., add or use the amino component in excess.
After the reaction has ended, the reaction mixture can be evaporated, the residue between aqueous acid, z. B. l-n. Shake out tartaric acid and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate which is inert under the prevailing conditions, make the acidic aqueous phase alkaline, e.g. B. with aqueous alkali metal hydroxide solution, absorb the released basic products in an inert organic solvent under the present conditions, for example in a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, and then evaporate the separated and dried organic phase under reduced pressure. The crude product remaining as residue can then be purified by known methods, for example by crystallization, adsorption chromatography, etc.
Any benzyl group is split off by catalytic hydrogenation, preferably in the presence of palladium; suitable solvents are, for. B. lower alkanols such as methanol.
The 4- [2-hydroxy-3- (3-phenylpropylamino) propoxy] indole is a basic substance that can be crystallized from ethanol, for example, and which is concentrated with the Keller reagent (glacial acetic acid containing iron III chloride and concentrated Sulfuric acid) and the Van Urk reagent (p-dimethylaminobenzaldehyde and dilute sulfuric acid) result in characteristic colors. With inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid etc., or with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid, methane, ethane or p-toluenesulphonic acid, N-cyclohexylsulphamic acid etc., it forms stable, mostly water-soluble salts, their production is also encompassed by the present invention.
The indole derivative prepared according to the invention has not yet been described in the literature; it is characterized in animal experiments by interesting pharmacodynamic properties. In particular, the new compound develops a pronounced, long-lasting bradycardia and a certain antihypertensive effect. It does not influence the adrenaline effects on blood pressure, but it inhibits the tachycardia produced by adrenaline. The compound has an inhibitory effect on the circulatory effects of isoprenaline [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2 isopropylaminoethanol] and accordingly has a blocking effect on the ß-receptors of the adrenergic nervous system.
The new compound can therefore be used in therapy, in particular for the prophylaxis or treatment of coronary diseases and anginal complaints, for the treatment of cardiac arrhythms and rhythm disturbances associated with tachycardia, and for the therapy of hypertension.
The new compound or its water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicinal products either alone or in appropriate pharmaceutical forms. To produce suitable dosage forms, the active ingredient is processed with inorganic or organic pharmacologically indifferent auxiliaries; one uses, for example, for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, etc .; for suppositories: natural or hydrogenated oils and waxes, etc.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or colorants, flavorings, etc.
In the following example, which explains the implementation of the invention but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in
Celsius degrees, without corrections.
Example 4% 2-Hydroxy-3- (3-phenylprnpylarnino) propoxy] in dol
A solution of 2.25 g of sodium hydroxide in 50 ml of water is mixed with 7.3 g of 4-hydroxyindole and then with 4.5 ml of epichlorohydrin under a nitrogen atmosphere and with stirring. Stirring is continued for 24 hours at room temperature, the reaction mixture is extracted 4 times with methylene chloride and the combined organic layers, dried over magnesium sulphate, are evaporated under reduced pressure.
7.6 g of the oily residue are refluxed with 6.7 g of 3 phenylpropylamine in 50 ml of dioxane for 3 1/2 hours. It is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is shaken 3 times between ethyl acetate and 1-n. aqueous tartaric acid solution and the combined tartaric acid phases are mixed with 5-n until an alkaline reaction. Caustic soda. It is then extracted 4 times with methylene chloride and the combined organic layers, dried over magnesium sulphate, are evaporated under reduced pressure.
The oily crude product remaining as residue is chromatographed on 50 parts of silica gel with chloroform and 10 / o methanol; the compound mentioned in the title is obtained, which is obtained from ethanol in cubes of smp. 61 to 62C crystallized.