Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der bisher unbekannten linksdrehenden Indolderivate der Formel, worin entweder R1 Wasserstoff und R2 Methyl bedeuten oder R1 Methyl und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten und ihrer Säureadditionssalze.
Eine allfällige Methylgruppe am Indolgerüst kann in 2oder 3-Stellung sitzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den bisher unbekannten linksdrehenden Indolderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Hydroxyindole der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit linksdrehendem Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R3 für Wasserstoff oder Benzyl steht, erwärmt, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:
Als Hydroxyindol-Derivat der Formel II verwendet man 4-Hydroxyindol, 4-Hydroxy-2-methylindol oder 4-Hydroxy3-methylindol. Das Hydroxyindol der Formel II wird in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es z. B. in eine äquimolare Lösung von Alkalihydroxyd oder Ammoniak in Wasser, niederen Alkanolen, Dioxan/Wasser usw. eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt.
Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des Hydroxyindolderivats der Formel II zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyäthan.
Die Lösung bzw. Suspension des Hydroxyindol-Salzes versetzt man mit 1-5 Äquivalenten von linksdrehendem Epichlorhydrin oder Epibromhydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z. B. 10-24 Stunden, bei Raumtemperatur. Die Hydroxyindole der Formel II sind in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb die vorstehend beschriebenen Massnahmen unter Sauerstoffausschluss erfolgen, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre.
Das erhaltene Produkt wird nach bekannten Methoden isoliert, eventuell gereinigt und hierauf während ca. 10 bis 25 Stunden mit einem Amin der Formel III auf 5Q-1500 erwärmt. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines Überschusses der eingesetzten Aminokomponente, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig. Verwendet man als Aminokomponente ein primäres Amin (Formel III, Rs H), wie z. B. Isopropylamin, so erfolgt die Umsetzung wegen des niedrigen Siedepunktes dieses Amins - in einem höher siedenden, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw., und/oder in einem Druckgefäss.
Verwendet man als Aminokomponente ein sekundäres Akin (Formel III, R3 = Benzyl), wie z. B. N-Benzyl-isopropylamin, so kann die Umsetzung bei Normaldruck und ohne Lösungsmittel erfolgen; vorzugsweise aber arbeitet man auch in diesem Fall in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw.
Die nachträgliche Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium, in Methanol, Äthanol, Essigester oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren führt nicht ausschliesslich zu den linksdrehenden Verbindungen der Formel I, sondern liefert als Nebenprodukt auch die entsprechenden racemischen Verbindungen; letztere lassen sich auf Grund ihrer geringeren Löslichkeit durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol, von den linksdrehenden Verbindungen abtrennen.
Die linksdrehenden Verbindungen der Formel I stellen basische Stoffe dar, welche mit anorganischen oder organischen Säuren stabile, meist wasserlösliche Salze bilden.
Die racemischen Verbindungen der Formel I sind bekannt und stellen stark wirksame ss-Rezeptoren-Blocker dar, weshalb sie als Heilmittel verwendet werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten linksdrehenden Verbindungen der Formel I sind dagegen bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden und kontraktilitätssteigernden Wirkung von Adrenalin und sind somit als ss- Rezeptoren-Blocker charakterisiert.
Sie sind in dieser Hinsicht den entsprechenden racemischen Verbindungen überlegen; sie zeichnen sich ausserdem durch ein besonders günstiges Verhältnis zwischen ss-blockierender und negativ inotroper Wirkung aus. Die neuen linkdsrehenden Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms, der muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortensteneose, sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herzrhythmusstörungen und tachycarden Zuständen.
Als Heilmittel können die neuen linksdrehenden Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süssoder Farbstoffe, Aromantien usw., enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1 (-) -4-(2-Hydroxy-3-isopropyl amin opropoxy)-
2-methylindol
Eine Lösung von 6,5 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 24,0 g 4-Hydroxy-2-methylindol und anschliessend mit 15,0 g (-)-Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 14 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird in 120 ml Dioxan und 60 ml Isopropylamin aufgenommen und während 20 Stunden auf 800 erhitzt.
Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt 3 mal zwischen Essigester und 1 N wässriger Weinsäurelösung aus und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Man extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf, filtriert vom Ungelösten ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand 3 mal aus Benzol. Das Hydrogen oxalat des so erhaltenen (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)-2-methylindols schmilzt bei 199-2020 (aus Methanol), [al20 = -21 (c = 0,5 in Methanol).
D
In analoger Weise können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3- methylindol, [al 20 = - 4,50 aus 4-Hydroxy-3-methyl
D indol, (-)-Epichlorhydrin und Isopropylamin; (-)-4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)indol, [a] 20
D = - 4,10 aus 4-Hydroxyindol, (-)-Epichlorhydrin und test.
Butylamin; ()-4-(2-Hydroxy-3 -tert.butylaminopropoxy)-2-methylin dol, [al 20= ¯ 4,9 aus 4-Hydroxy-2-methylindol, (-)-
D , aus 4-Hydroxy-2-methylindol, (-)- Epichlorhydrin und tert. Butylamin; ()-4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-3-methyl- indol, [a] 20 = - 4,30 aus 4-Hydroxy-3-methylindol, (-)
D Epichlorhydrin und tert. Butylamin.
Beispiel 2 (-)-4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)
2-methylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt (-)-3-Epichlorhyrin (-)-Epibromhydrin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung ist identisch mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt; Smp. des Hydrogenoxalates 199-2020; [a] 20 = -21 (c = 0,5 in Methanol). D
Beispiel 3 (-)-4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)-
2-methylindol
Analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift setzt man 4-Hydroxy-2-methylindol in wässriger Natriumhydroxydlösung unter Stickstoffatmosphäre mit (-) -Epichlorhydrin um und erwärmt das Reaktionsprodukt mit N-Benzylisopropylamin in Dioxan während 20 Stunden auf 800.
15 g des erhaltenen Produkts werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g eines Palladiumkatalysators (5 o/o auf Aluminiumoxyd) bei Raumtemperatur bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Benzol auf. Man filtriert vom Ungelösten ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand 3 mal aus Benzol.
Das Hydrogenoxalat des so erhaltenen (-)-4-(2-Hydroxy-3- isopropylaminopropoxy)-2-methylindols ist identisch mit dem gemäss Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkt; Smp. 199 bis 2020 [a]20 = - 21 (c = 0,5 in Methanol).
D
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