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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)-2-methylindols der Formel
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(im folgenden kurz als (I) be ichnet), und seiner Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu dem neuen 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-methylindo1 und seinen Säureadditionssalzen, indem man 4- (2-Hydroxy-3-isopropylidenamînopropoxy)-2-methylîndol der Formel
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reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol als freie Base oder deren Säureadditionssalze isoliert.
Beispielsweise erfolgt die Reduktion des 4- (2-Hydroxy-3-isopropylidenaminopropoxy) -2-methylindols (im folgenden kurz als (II) bezeichnet) durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium, Platin oder Raneynickel, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder in Essigester usw. Nach beendeter Wasserstoff- aufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein, wobei die Verbindung (I) als Rückstand verbleibt.
Nach einer andern Ausführungsform nimmt man die Verbindung (II) in Methanol, Äthanol oder in einem
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hydrid zu. Nach beendeter Reduktion schüttelt man zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aus und dampft die organische Phase zur Trockne ein, wobei die Verbindung (I) als Rückstand verbleibt.
Die Verbindung (I) kann als freie Base oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie Essigester, niedere Alkanole usw. Sie stellt einen kristallinen Stoff dar, welcher in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich ist. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van UrkReagens (p-Dimethy1aminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) gibt sie eine charakteristische Färbung.
Mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw. oder mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-To1uo1-
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Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxy-2-methylindol kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Man führt 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure über dasSäurechlorid in das entsprechende Dimethylamid über, reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol, welches man mit einem Methylhalogenid quartemisiert. Durch Erhitzen mit wässeriger Natriumcyanidlösung gewinnt man hieraus 2-Cyanomethyl-4-benzyloxyindol, hydrolysiert dieses und decarboxyl iert die erhaltene Säure ; die Benzylgruppe wird hydrogenolytisch abgespalten.
Das obige 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindo1 kann auch direkt zu 4-Hydroxy-2-methylindol hydriert werden.
Das als Ausgangsprodukt benötigte Imin (II) erhält man z. B. wie folgt :
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Man setzt 4-Hydroxy-2-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin um, kondensiert die erhaltenen Rohprodukte mit Benzylamin und spaltet schliesslich
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(3-Benzylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindolperatur, vorteilhafterweise in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent einer Säure, vorzugsweise Weinsäure.
Hierauf erwärmt man das erhaltene 4- (3-Amino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindol mit Aceton.
Die Verbindung (I) zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann da- her als Heilmittel verwendet werden. Sie hemmt am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof die frequenzsteigernde und amplitudenvergrössernde Wirkung von Adrenalin und führt an der narkotisierten Katze
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(3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-ausgeprägte Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren. Sie zeigt auch eine besonders günstige therapeutische Breite (Verhältnis zwischen ss-blockierender und negativ inotroper Wirkung). Die Verbindung (I) eignet sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere der Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der muskulärhypertrophen subvalvulären Aortenstenose sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herzrhythmusstörungen und tachycarden Zuständen.
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt für kleinere Säugetier zirka 0, 005 bis 0, 5 mg/kg und wird zweckmässig in 3 bis 4 Einzeldosen verabreicht. Für grössere Säugetiere liegt die Gesamtdosis pro Tag im Bereich von 0,5 bis 50 mg ; die Einzeldosen für perorale Verabreichung können etwa 0,2 bis 10 mg betragen.
Als Heilmittel kann die Verbindung (I) bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektions-
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schen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen u. dgl. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel : 4- (2-Hydroxy- 3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol
1, 22 g 4- (2-Hydroxy-3-isopropylidenaminopropoxy)-2-methylindol werden in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0, 5 g eines Palladium-Katalysators (100/0 auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht gut mit Methanol nach und engt das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation ein. Man erhält die im Titel genannte Verbindung ; Smp. 95 bis 970 nach Kristallisation aus Essigester.
Das Ausgangsprodukt kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Man rührt eine Lösung von 1, 075 g Natriumhydroxyd und 3,5 g 4-Hydroxy-2-methylindol in Wasser unter
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das Gemisch mit Methylenchlorid, dampft die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase ein und erwärmt den halbkristallinen Rückstand mit Benzylamin. Man erhält 4- (3-Benzylamino-2-hydroxypropoxy) -2- - methylindol als amorphen Schaum, welcher anschliessend ohne vorausgehende Reinigung in Methanol aufgenommen und zur Abspaltung der Benzylgruppe in Gegenwart von Palladium mit Wasserstoff geschüttelt wird.
Nach Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt das 4- (3-Amino-2-hydroxy-
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wird.
1, 01 g 4- (3-Amino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindol werden mit 30 ml Aceton während 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und verwendet das als Rückstand verbleibende 4- (2-Hydroxy-3-isopropylidenaminopropoxy)-2-methylindol ohne vorangehende Reinigung als Ausgangsprodukt für die oben beschriebeneReduktion zu4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- - 2-methylindol.