DE919468C

DE919468C - Verfahren zur Herstellung von AEthern des (+)-3-Oxy-N-methylmorphinans

Info

Publication number: DE919468C
Application number: DEH13880A
Authority: DE
Inventors: Dr Sc Techn Andre Gruessner; Dr Phil Otto Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1951-10-18
Filing date: 1952-09-20
Publication date: 1954-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Äthern des (+ )-3-Oxy-N-methylmorphinans Es wurde gefunden, daß die in der Äthergruppe mehr als ein Kohlenstoffatom enthaltenden Äther des (+)-3-Oxy-N-methylmorphinans und deren Salze wertvolle hustenlindernde Mittel sind und gegenüber den racemischen und den (-)-Verbindungen den Vorteil haben, daß sie die bei Hustenmitteln unerwünschte analgetische Wirkung nicht besitzen.
Man kann diese Äther und deren Salze erfindungsgemäß dadurch gewinnen, daß man (+)-3-Oxy-N-methylmorphinan in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Helvetica Chimica Acta, Bd. 33, 195o, S. 1446) mit einem Verätherungsmittel behandelt, das für die Einführung von mehrere Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- und Alkenylresten geeignet ist, und gewünschtenfalls hierbei erhaltene ungesättigte Äther katalytisch hydriert. Als Verätherungsmittel verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R1, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylreste bedeuten, wobei einer von ihnen, und zwar der nach J. von B r a u n (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 382, 191i, S. 5) in Reaktion tretende, mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält.
Aus den ungesättigten Alkenyläthern können durch katalytische Hydrierung die entsprechenden gesättigten Alkyläther hergestellt werden. Die neuen Äther geben mit anorganischen oder organischen Säuren wasserlösliche Salze. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel i 3o Gewichtsteile Diäthylanilin werden mit 31 Gewichtsteilen Diäthylsulfat 12 Stunden auf go bis g5° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 4,6 Gewichtsteilen Natrium in 45 Raumteilen Methanol zugefügt und die Mischung mit 4o Gewichtsteilen Toluol versetzt. Das entstandene Natriumäthylsulfat wird unter Feuchtigkeits- und Kohlensäureausschluß abfiltriert.
25,7 Gewichtsteile (+)-3-Oxy-N-methylmorphinan werden in 8oo Raumteilen Toluol gelöst und, um die Lösung wasserfrei zu machen, 25o Raumteile Toluol abdestilliert, abgekühlt und hierauf die Äthylierungslauge zugefügt. Die Lösung wird nun unter Rühren aufgeheizt, wobei zuerst Methanol, dann ein Gemisch aus Methanol und Toluol, zuletzt Toluol abdestilliert. Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit eiskalter, verdünnter Natronlauge gewaschen. Der nach dem Abdestillieren zurückbleibende Rückstand aus (+)-3-Äthyloxy-N-methylmorphinan wird im Hochvakuum destilliert. Kpo,ol i36°. Das saure Phosphat schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol-Äther bei 227 bis 228°; [a]D = -E-28,66° (c. = 3 in Wasser). Beispiel 2 48,2 Gewichtsteile Phenylallyldimethylammoniumbromid werden in 5o Gewichtsteilen Methanol gelöst und mit 41 Gewichtsteilen methylalkoholischer Kalilauge (27,7o/oig) und 4o Raumteilen Toluol versetzt. Die vom ausgefallenen Salz abfiltrierte Lösung wird mit 25,7 Gewichtsteilen (-E-)-3-Oxy-N-methylmorphinan wie im Beispiel i behandelt.
Das erhaltene (+)-3-Allyloxy-N-methylmorphinan wird im Hochvakuum destilliert. Kpo,oos 139 bis 14g°. Das Hydrobromid kristallisiert aus Alkohol-Aceton und schmilzt bei 167 bis 168°; [a]ö = -I-32,8` (c. = 3 in Wasser). Beispiel 3 2o,7 Gewichtsteile des nach Beispiel 2 hergestellten (-E-) -3 -Allyloxy-N-methylmorphinan-Hydrobromide5 werden, gelöst in 150 Raumteilen Methanol- und in Gegenwart von 6 Gewichtsteilen Pd-Kohle (5 °/o Pd-Metall), mit Wasserstoff reduziert.
Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird vom Katalysator getrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gestellt, die Base in Äther aufgenommen und nach dem Abdestillieren des Äthers in das Tartrat übergeführt. Da: (+)-3-Propyloxy-N-methylmorphinan-Tartrat kristallisiert mit 2 Mol Kristallwasser und schmilzt unter Sintern bei 98 bis i05°; [a]D' = --`-32,i6° (c. = 3 in Methanol).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Äthern des (+)-3-Oxy-N-methylmorphinans und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man (-I-)-3-Oxy-N-methylmorphinan in an sich bekannter Weise mit einem Verätherungsmittel behandelt, das für die Einführung von mehrere Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- und Alkenylresten geeignet ist, und gewünschtenfalls hierbei erhaltene ungesättigte Äther hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verätherungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylreste darstellen, von denen einer mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält, z. B. Phenyltriäthylammoniumhydroxyd oder Phenyldimethylallylammoniumhydroxyd, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man (-3-)-3-Allyloxy-N-methylmorphinan zum entsprechenden Propyläther hydriert.