AT163167B - Verfahren zur Darstellung von basischen Estern und Amiden von 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäuren - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von basischen Estern und Amiden von l-Aryl-cycloalcyl-l-   carbonsäuren   
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 bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass die basischen Ester und Amide von in 1-Stellung arylierten Cycloalkyl-l-carbonsäuren sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen kann man nach den zur Darstellung von basischen Carbonsäureestern und basischen   Carbonsäureamiden   üblichen Methoden herstellen. 



   Zur Darstellung der Ester lässt man z. B. umsetzungsfähige Abkömmlinge der 1-Aryl-   cycloalkyl-l-carbonsäuren,   d. h. ihre Halogenide, Ester oder Anhydride in An-oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln auf am Stickstoff   tertiärsubstituierte   Aminoalkohole oder auch umsetzungsfähige Ester der fraglichen Aminoalkohole, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, auf die oben genannten Säuren bzw. ihre Salze einwirken. Unter den   1-Aryl-     cycloalkyl-l-carbonsäuren   werden die betreffenden Verbindungen der Benzol-und Naphthalinreihe, u. zw. sowohl die unsubstituierten wie die substituierten verstanden. Als hauptsächlichste Substituenten kommen in Frage : Alkyl-, Alkoxygruppen und Halogene.

   Unter reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen sind insbesondere Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, mit Arylsulfonsäuren u. dgl. zu verstehen. 



  Man kann aber auch l-Aryl-cycloalkyl-l-carbonsäuren in ihre Halogenalkylester überführen und diese mit sekundären Aminen umsetzen. Zur Darstellung der Halogenalkylester verfährt man zweckmässig so, dass man auf l-Arylcyclo-   alkyl-l-carbonsäuren   bzw. ihre Halogenide, Ester oder Anhydride in An-oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln Alkylenhalogenhydrine oder auf Salze dieser Säuren Alkylenhalogenhydrine oder Alkylendihalogenide einwirken lässt und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen durch Halogen ersetzt. 



   Zur Herstellung der Amide setzt man entweder 1-Aryl-cycloalkyl-l-carbonsäuren mit Alkylendiaminen, die eine primäre oder sekundäre und mindestens eine tertiäre Aminogruppe ent- halten, um, oder lässt auf Metallsalze, insbesondere auf Alkalisalze   1-arylierter   Cycloalkyl-l-carbon- säureamide reaktionsfähige Ester entsprechender
Aminoalkohole einwirken. Zu den Amiden gelangt man auch indirekt durch Umsetzung der
Cycloalkylcarbonsäuren bzw. ihrer Abkömmlinge oder Substitutionsprodukte mit Aminoalkoholen mit primärer oder sekundärer Aminogruppe oder indem man auf Amide von in 1-Stellung arylierten   Cycloalkyl-l-carbonsäuren   mit 1 bis 2 Wasserstoffatomen in der Amidgruppe, gegebenenfalls auch auf ihre Metallverbindungen Alkylenhalogenhydrine bzw.

   Alkylendihalogenide einwirken lässt und in den so erhaltenen Oxyalkylbzw. veresterten Oxyalkyl-amiden den externen
Substituenten durch eine disubstituierte Aminogruppe ersetzt. 



   Durch Anlagerung von Alkylhalogeniden, Alkylenhalogeniden,   Arylsulfonsäureestem,   Dialkylsulfaten, Aralkylhalogeniden usw. entstehen in üblicher Weise die quaternären Verbindungen obiger Ester und Amide. Verwendet man bei der Umsetzung der Cycloalkylcarbonsäurehalogenhydrinester oder der Cycloalkylcarbonsäurehalogenalkylamide tertiäre Amine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, so entstehen die quaternären Ammoniumverbindungen direkt. 



   Die   1-Aryl-cycloalkyl,-l-carbonsäuren   sind meistenteils bekannt, sofern dies nicht zutrifft, werden sie genau gleich erhalten wie die im Schrifttum beschriebenen Verbindungen. 



     Beispiel l : 20-8   Teile 1-Phenyl-cyclopentyl- 1-carbonsäurechlorid, aus der Säure, s. Am. Soc. 



  1934,   56,   715 mit Thionylchlorid dargestellt, werden in 250   Vol. - Teilen   absolutem Äther gelöst, unter Rühren und guter Kühlung mit Kältemischung eine Lösung von 12 Teilen Diäthylaminoäthanol, in 50   Vol. - Teilen   absolutem Äther zugetropft, wobei man die Temperatur unter   0'hält   und das ganze nach vollendeter Zugabe zwei Stunden bei Zimmertemperatur weiterrührt. Man schüttelt dann etwa zweimal mit Wasser und einmal mit verdünnter Salzsäure aus, stellt die vereinigten wässerigen Lösungen mit Pottaschelösung alkalisch und äthert sie aus. 



  Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel 

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   20-8 Teile l-Phenyl-cyclopentyl-l-carbonsäure-   chlorid und 13 Teilen N,N-Diäthyl-N'-methyl- äthylendiamin führen zu einer Base vom Kp. o, os   138-140 . 



  Aus 25 Teilen 1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-cyclo-   hexyl-l-carbonsäurechlorid und 15 Teilen N, N- 
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 einer Base vom Kp. 0,04   159-1610.   



   Beispiel 4 : 40 Teile 1-Phenyl-cyclohexyl-   l-carbonsäureamid   und 8 Teile Natriumamid werden in 400 Teilen Toluol sechs Stunden am   Rückflusskühler   zum Sieden erhitzt, dann fügt man langsam die berechnete Menge   9-Chlor-   äthyl-diäthylamin zu und erhitzt bis zu beendeter Reaktion weiter. Nach dem Erkalten wird die Toluollösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus der filtrierten wässerigen Lösung die neue Base in üblicher Weise abgeschieden. Das 1-Phenyl-cyclohexyl-l-carbonsäure-diäthylamino-äthylamid siedet bei 148 bis   150 0, 03 ;.   



   Man kann die gleiche Base auch durch Erhitzen von   1-Phenyl-cyclohexyl-l-carbonsäure   mit 2Diäthylaminoäthylamin auf   200'oder   durch mehrstündiges Kochen des Methylesters der entsprechenden Säure mit dem Amin gewinnen. 



   Beispiel 5 : 46 Teile 1-Phenyl-cyclohexyl-   l-carbonsäurechlorid   werden mit 17 Teilen Äthylenchlorhydrin in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit Äther und Wasser geschüttelt, die ätherische Lösung getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand 
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 Verbindung setzt man in der Wärme mit 14 Teilen Piperidin um, schüttelt das Gemisch nach beendeter Reaktion mit Äther und Wasser aus und erhält aus der ätherischen Lösung nach dem Verdampfen des Lösungsmittels den 1-Phenyl-   cyclohexyl-l-carbonsäure-piperidino-äthylester   als helles, in Säuren gut lösliches Öl. Im Hochvakuum siedet es bei   155-160'unter 0-1 mm   Druck. 



   Beispiel 6 : 41 Teile 1-Phenyl-cyclopentyl- 1-carbonsäure und 12 Teile Aminoäthanol werden während zwei Stunden auf   2000 erhitzt,   wobei man das bei der Kondensation sich bildende Wasser abdestillieren lässt. Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene   1- Phenyl-cydo-     pentyl-l-carbonsäure-3-oxyäthylamid   in Chloroform gelöst und mit der berechneten Menge Phosphorpentachlorid zwei Stunden auf   60    erwärmt. Die Reaktionsmasse wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Soda und Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des 
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27-5 Teile dieser Verbindung werden während zehn Stunden mit 18 Teilen Diäthylamin auf   1300 erhitzt.   Dann nimmt man in verdünnter 

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   Statt der Phenylcycloalkylcarbonsäuren kann man ebensogut die analogen Verbindungen der Naphthalinreihe verwenden. 



   Beispiel 7 : 20-8 Teile 1-Phenyl-cyclopentyl- 1-carbonsäurechlorid werden in 200 Teilen absolutem Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen tropft man eine Lösung von 11 Teilen Y-Dimethylaminopropanol in 50 Teilen absolutem Benzol zu und erwärmt anschliessend eine Stunde zum Sieden. Man schüttelt zweimal mit Wasser und einmal mit verdünnter Salzsäure aus. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden ausgeäthert, die Base mit Pottasche in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 



   Der   1-Phenyl-cyclopentyl-l-carbonsäure-Y-   dimethyl-aminopropanolester siedet unter 0-25 mm bei   125-127 o.   Daraus erhält man das Chlorhydrat vom F.   147-148 .   



   In gleicher Weise erhält man aus den ent- 
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 hydrat vom F.   156-158 o.     l-Phenyl-cyclobutyl-l-carbonsäurediäthyl-   
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In gleicher Weise können Homologe bzw. die Kernsubstituierten 1-Phenylcyclobutyl-1-carbon- säureester dargestellt werden ; genannt seien die Derivate der   1- (2' -Methyl-phenyl) -cyc1obutyl-1-   carbonsäure, der   1- (3'- Methylphenyl) -cyc1obutyl-   1-carbonsäure, der 1-(4'-Methylphenyl) - cyclo-   butyl-l-carbonsäure,   der (4'-Chlorphenyl)-cyclo-   butyl-l-carbonsäure,   der   1- (2'- Methoxyphenyl) -     cyclobutyl-l-carbonsäure   usw. 



   1-Phenyl-cyclopropyl-1-carbonsäure-diäthylaminoäthanolester vom Kp.   0, 05 mm 105-1070   
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 carbonsäureester dargestellt werden ; genannt seien die Derivate der 1-(2'-Methylphenyl)-cyclopropyl-l-carbonsäure, der   1- (3'- Methylphenyl) -   cyclopropyl-1-carbonsäure, der   1-   (4'-Methyl-   phenyl)-cyclopropyl-1-carbonsäure,   der   1-   (4'Chlorphenyl)-cyclopropyl-l-carbonsäure, der 1- (4'-Methoxyphenyl)-cyclopropyl-1-carbonsäure. 



   Aber auch die alkylierten Cyclopropan-bzw. 



  Cyclobutan-bzw. Cyclopentan-phenylcarbonsäuren können Verwendung finden, z. B. : die 1- 
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   2-methyl-cyclopropyl-l-carbonsäure,   oder die 1- (4'-Methyl-phenyl)-2-methyl-cyclopropyl-1carbonsäure, oder die   1-     (4'-Chlorphenyl)-2-     methyl-cyclopropyl-l-carbonsäure,   oder die 1Phenyl-2-äthyl-cyclopropyl-1-carbonsäure usw. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Darstellung von basischen Estern bzw. Amiden von   1-Aryl-cycloalkyl-l-   carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man   1-Aryl-cycloalkyl-l-carbonsäuren   bzw. deren funktionelle Derivate in üblicher Weise in ihre aminoalkylierte Ester bzw. Amide überführt und gegebenenfalls die Aminogruppe quaternär macht. 

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Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Einführung des Aminoalkylrestes die zu aminoalkylierenden Verbindungen in üblicher Weise in ihre Halogenalkylester bzw.-amide überführt und diese mit Aminen umsetzt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.