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Verfahren zur Herstellung von basischen Estern bzw. Amiden von 1-Aryl-cycloalkyl-l-carbonsäuren
Therapeutisch verwendbare Verbindungen aus der Reihe der Cycloalkylmonocarbonsäuren
bzw. ihrer Homologen und Substitutionsprodukte sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, daB die basischen Ester und Amide von in i-Stellung arylierten
Cycloalkyl-i-carbonsäuren sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Diese Verbindungen kann man nach den zur Darstellung von basischen Carbonsäureestern
und basischen Carbonsäureamiden üblichen Methoden herstellen.
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Zur Darstellung der Ester läBt man z. B. umsetzungsfähige Abkömmlinge
der i-Aryl-cycloalkyli-carbonsäuren, d. h. ihre Halogenide, Ester oder Anhydride,
in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln auf am Stickstoff tertiär substituierte
Aminoalkohole oder auch iunsetzungsfähige Ester der fraglichen Aminoalkohole, gegebenenfalls
in Gegenwart säurebindender Mittel, auf die obengenannten Säuren bzw. ihre Salze
einwirken. Unter den i-Arylcycloalkyl-i-carbonsäuren werden die betreffenden Verbindungen
der Benzol- und Naphthalinreihe, und zwar sowohl die unsubstituierten wie die substituierten
verstanden. Als hauptsächlichste Substituenten kommen in Frage: Alkyl-, Alkoxygruppen
und Halogene. Unter reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen sind insbesondere
Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, mit Arylsulfonsäuren u. dgl. zu verstehen. Man
kann aber auch i-Aryl-cycloalkyl-i-carbonsäuren in ihre
Halogenalkylester
überführen und diese mit sekundären Aminen ums°tzen. Zur Darstellung derHalogenalkylester
verfährt man zweckmäßig so, daß man auf i-Aryl-cycloalkyl-i-carbonsäuren bzw. ihre
Halogenide, Ester oder Anhydride in An- oder Abwesenheit vonKondensationsmitteln
Alkylenhalogenhydrine oder auf Salze dieser Säuren Alkylenhalogenhydrine oder Alkylendihalogenide
einwirken läßt und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen
durch Halogen ersetzt.
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Zur Herstellung der Amide setzt man entweder i Aryl-cycloalkyl-i-carbonsäuren
mit Alkylendiaminen, die eine primäre oder sekundäre und -mindestens eine tertiäre
Aminogruppe enthalten, um oder läßt auf Metallsalze, insbesondere auf Alkalisalze
i-arylierter Cycloalkyl-i-carbonsäureamide reaktionsfähige Ester entsprechender
Aminoalkohole einwirken. Zu den Amiden gelangt man auch indirekt durch Umsetzung
der Cycloalkylcarbonsäuren bzw. ihrer Abkömmlinge oder Substitutionsprodukte mit
Aminoalkoholen mit primärer oder sekundärer Aminogruppe oder indem man auf Amide
von in i-Stellung arylierten Cycloalkyl-i-carbonsäuren mit i bis 2 Wasserstoffatomen
in der Amidgruppe, gegebenenfalls auch auf ihre Metallverbindungen Alkylenhalogenhydrine
bzw. Alkylendihalogenide einwirken läßt und in den so erhaltenen Oxyalkyl- bzw.
veresterten Oxyalkylamiden den externen Substituenten durch eine disubstituierte
Aminogruppe ersetzt.
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Durch Anlagerung von Alkylhalogeniden, Alkylenhalogeniden, Arylsulfonsäureestern,
Dialkylsulfaten, Aralkylhalogeniden u. dgl. entstehen in üblicher Weise die quaternären
Verbindungen obiger Ester und Amide. Verwendet man bei der Umsetzung der Cycloalkylcarbonsäürehalogenhydrinester
oder der Cycloalkylcarbonsäurehalogenalkylamide tertiäre Amine, wie Trimethylamin
oder Triäthylamin, so entstehen die quaternären Ammoniumverbindungen direkt.
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Die i-Aryl-cycloalkyl-i-carbonsäuren sind meistenteils bekannt, sofern
dies nicht zutrifft, werden sie auf die gleiche Weise erhalten, wie die im Schrifttum
beschriebenen Verbindungen. Beispiel i 2o,8 Teile i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäurechlorid
(aus der Säure, nach Am. chem. SOC. 1934, Bd. 56, S.715 mit Thionylchlorid dargestellt)
werden in 250 Volumteilen absolutem Äther gelöst, unter Rühren und guter
Kühlung mit Kältemischung eine Lösung von i2 Teilen Diäthylaminoäthanol in
50 Volumteilen absolutem Äther zugetropft, wobei man die Temperatur unter
o° hält, und das Ganze nach vollendeter Zugabe 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Man schüttelt dann etwa zweimal mit Wasser und einmal mit verdünnter Salzsäure aus,
stellt die vereinigten wäßrigen Lösungen mit Pottaschelösung alkalisch und äthert
sie aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet
und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Base siedet bei 112 bis 115° bei
0,07 mm.
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Statt der Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäure kann man ebensogut ein
im Phenylkern substituiertes Derivat verwenden, wie die 4-Methoxy- öder Methäthoxy-oder
4-Chlor- oder 4-Bromphenylverbindungen. Die Darstellung der entsprechenden Amide
erfolgt wie in obigem Beispiel.
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Verwendet man in obigem Beispiel an Stelle des i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäurechlorids
die Chloride der entsprechenden im Phenylkern methylierten Carbonsäuren, so erhält
man folgende Ester: i - (2' -Methylphenyl) - cyclopentyl- i - carbonsäurediäthylaminoäthanolester
Kpo,ob = iig bis i2o° und daraus das Chlorhydrat vom F. = 173 bis i74°, i - (3'-Methylphenyl)
-cyclopentyl- i -carbonsäurediäthylaminoäthanolester Kpo,o3 = 117 bis ==g° und daraus
das Chlorhydrat vom F. = 148 bis 14g° und i- (4' -Methylphenyl) -cyclopentyl- i
-carbonsäurediäthylaminoäthanolester Kpo,o3 = 113 bis i15° und daraus das Chlorhydrat
vom F. = 167 bis 168°. Beispiel 2 20,4 Teile i-Phenyl-cyclohexyl-i-carbonsäure (Am
chem. SOC. 1934, Bd. 56, S. 715) werden mit 14 Teilen ß-Chloräthyldiäthylamin und
2o Teilen Pottasche in 250 Volumteilen trockenem Essigester 24 Stunden unter
Rühren zum Sieden erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Kaliumchlorid abgenutscht,
der Rückstand mit Essigester nachgewaschen und die vereinigten Essigesterlösungen
mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Diese saure Lösung wird nun erst ausgeäthert,
dann mit Pottaschelösung die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen.
Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand siedet bei 136 bis 138° bei o,=2 mm. Durch Einleiten von Salzsäuregas
in eine ätherische Lösung der Base wird das Chlorhydrat vom F. .= 162° erhalten
(aus absolutem Alkohol -E- Essigester umkristallisiert). Beispiel 3 23,7 Teile 1-(3',
4'-Dimethylphenyl)-cydopentyl-icarbonsäurechlorid werden nach Beispiel i mit 12
Teilen Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Die erhaltene Base siedet bei 126 bis 128°
bei 0,05 mm. Nach gleicher Arbeitsweise erhält man aus 23,7 Teilen i-(4'-Methylphenyl)
-cyclohexyl-i-carbonsäurechlorid und 12 Teilen Diäthylaminoäthanol eine Base vom
Kpo,os =138 bis 14o°.
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Die aus 23,7 Teilen i-Phenyl-2, 5-dimethylcyclopentyl-i-cärbonsäurechlorid
und 12 Teilen Diäthylaminoäthanol nach Beispiel i dargestellte Base siedet bei 128
bis 13o° bei o,o6 mm. Beispiel 4 2o,8 Teile i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäurechlorid
werden nach den Angaben im Beispiel i mit i2 Teilen N, N-Diäthyläthylendiamin umgesetzt.
Nach der Aufarbeitung erhält man die neue Base vom Kp"oa = 14o bis 142°.
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2o,8 Teile i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäurechlorid und 13 Teile
N, N-Diäthyl-N'-methyläthylendiamin führen zu einer Base vom Kpo,os = 138 bis 14o°.
Aus
25 Teilen =-(3', @-Dimethylphenyl)-cyclohexyli-carbonsäurechlorid und 15 Teilen
N, N-Diäthyl-N'-äthyläthylendiamin gelangt man zu einer Base vom KPom = 159 bis
161°.
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Beispiel 5 4o Teile i-Phenyl-cyclohexyl-i-carbonsäureamid und 8 Teile
Natriumamid werden in 40o Teilen Toluol 6 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt,
dann fügt man langsam die berechnete Menge ß-Chloräthyldiäthylamin zu und erhitzt
bis zu beendeter Reaktion weiter. Nach dem Erkalten wird die Toluollösung mit verdünnter
Salzsäure ausgeschüttelt und aus der filtrierten wäßrigen Lösung die neue Base in
üblicher Weise abgeschieden. Das i-Phenyl-cyclohexyli-carbonsäurediäthylaminoäthylamid
hat den Kp pos = i48 bis i50°.
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Man kann die gleiche Base auch durch Erhitzen von i-Phenyl-cyclohexyl-i-carbonsäure
mit 2-Diäthylaminoäthylainin auf zoo° oder durch mehrstündiges Kochen des Methylesters
der entsprechenden Säure mit dem Amin gewinnen. Beispiel 6 46 Teile i-Phenyl-cyclohexyl-i-carbonsäurechlorid
werden mit 17 Teilen Äthylenchlorhydrin in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, nach
beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit Äther und Wasser geschüttelt,
die ätherische Lösung getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand
im Vakuum fraktioniert.. Der i-Phenyl-cyclohexyl-i-carbonsäure-ß-chloräthylester
siedet bei iio bis 115° unter o,o2 mm Druck. 27 Teile dieser Verbindung setzt man
in der Wärme mit 14 Teilen Piperidin um, schüttelt das Gemisch nach beendeter Reaktion
mit Äther und Wasser aus und erhält aus der ätherischen Lösung nach dem. Verdampfen
des Lösungsmittels den i-Phenyl-cyclohexyl-i-carbonsäurepiperidinoäthylester als
helles, in Säuren gut lösliches Öl. Im Hochvakuum siedet es bei 155 bis 16p° unter
o, i mm Druck. Beispiel 7 41 Teile i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäure und 12 Teile
Aminoäthanol werden während 2 Stunden auf 2oo° erhitzt, wobei man das bei der Kondensation
sich bildende Wasser abdestillieren läßt. Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene
i-Phenylcyclopentyl-i-carbonsäure ß-oxyäthylamid in Chloroform gelöst und mit der
berechneten Menge Phosphorpentachlorid 2 Stunden auf 6o° erwärmt. Die Reaktionsmasse
wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Soda und Wasser gewaschen und
dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man
das i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäure-ß-chloräthylamid als helles Öl.
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27,5 Teile dieser Verbindung werden io Stunden mit 18 Teilen Diäthylamin
auf 13o° erhitzt. Dann nimmt man in verdünnter Salzsäure auf, filtriert und fällt
aus der wäßrigen Lösung das i-Phenyl-cyclop2ntyl-icarbonsäurediäthylaminoäthylamid
mit Soda aus. Die Base siedet bei 14o bis 142° und o;03 mm. Statt der Phenyl-cycloalkylcarbonsäuren
kann man ebensogut die analogen Verbindungen der Naphthalinreihe verwenden.
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Beispiel 8 2o,8 Teile i-Phenyl-cyclopentyl-i-carbonsäurechlorid werden
in Zoo Teilen absolutem Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen tropft man eine Lösung
von ii Teilen y-Dirnethylaminopropanol in 5o Teilen absolutem Benzol zu und erwärmt
anschließend i Stunde zum Sieden. Man schüttelt zweimal mit Wasser und einmal mit
verdünnter Salzsäure aus. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden ausgeäthert,
die Base mit Pottasche in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Die ätherische
Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilhert. ' Der i-Phenyl-cyclopentyl-i-ca,rbonsäure-y-dimethylaminopropanolester
siedet unter 0,25 mm bei 125 bis 127'. Daraus erhält man das Chlorhydrat
vom F. = 147 bis i48°.
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In gleicher Weise erhält man aus den entsprechenden Säurechloriden
die folgenden Ester: i-(2'-Methylphenyl)-cyclopentyl-i-carbonsäure-y-dimethylamiriopropanolester
vom Kp", = iig bis 121° und daraus das Chlorhydrat vom F. = 135 bis i36°, i-(3'-Methylphenyl)Tcyclopentyl
i-carbonsäure-y-dimethylaminopropanolester vom Kp" = 117 bis wo' und daraus das
Chlorhydrat vom F. = 135 bis i36°, i-(4'-Methylphenyl)-cyclopentyl-i-carbonsäure-y-dimethylaminopropanolester
vom Kpo,o4 = iog bis iio° und daraus das Chlorhydrat, vom F. = 186 bis 187°und i-(3',
4'-Dimethylphenyl)-cyclopentyl-i-carbonsäurey-dimethylaminopröpanolester vom Kpo,zs
= 136 bis i37' und daraus das Chlorhydrat vom F. = 156 bis' 1580. Beispiel
g 19,4 Teile i-Phenyl-cyclobutyl-i-carbonsäurechlorid werden nach Beispiel 8 mit
i2 Teilen Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Man erhält nach dem Aufarbeiten den i-Phenyl-cyclobutyl-i-carbonsäurediäthylaminoäthanolester
vom Kpo,l = io8 bis ilo° und daraus das Chlorhydrat vom F. _ =51 bis 152°.
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In gleicher Weise können Homologe bzw. die kernsubstituierten i-Phenyl-cyclobutyl-i-carbonsäureester
dargestellt werden; genannt seien die Derivate' der i-(2'-Methylphenyl)-cyclobutyl-i-carbonsäure,
der i-(3'-Methylphenyl)-cyclobutyl-i-carbonsäure, der i-(4'-Methylphenyl)-cyclobutyl-i-carbonsäure,
der i-(4'-Chlorphenyl)-cyclobutyl-i-carbonsäure und der i-(2'-Methoxyphenyl)-cyclobutyl-i-carbonsäure
u. dgl. Beispiel io 18 Teile i-Phenyl-cyclopropyl-l-carbonsäurechlorid werden nach
Beispiel 8 mit i2 Teilen Diäthylaminoäthanolumgesetzt. Man erhält nach dem Aufarbeiten
den i-Phenyl-cyclopropyl-i-carbonsäurediäthylaminoäthanolester vom Kpo,os = io5
bis 1o7° und daraus das Chlorhydrat vom F..= 133 bis 134°.
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In gleicher Weise können die Homologen bzw. kernsubstituierten i-Phenyl-cyclopropyl-i-carbonsäureester
dargestellt
wzrden; genännt seien die Derivate der i-(2'-Methylphenyl)-cyclopropyl-i-carbonsäure,der
i-(3'-Methylphenyl)-cyclopropyl-i-carbonsäure, der i-(4'-Methylphenyl)-cyclopropyl-i-carbonsäure,
der i-(4'-Chlorphenyl)-cyclopropyl-i-carbonsäure, der i-(4'-Methoxyphenyl)-cyclopropyl-i-carbonsäüre.
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Aber auch die alkylierten Cyclopropan- bzw. Cyclobutan- bzw. Cyclopentanphenylcarbonsäuren
können Verwendung finden, z. B. die i-Phenyl-2-methyl-cyclopropyl-i-ca.rbonsäure
oder die i-(2'-Methylphenyl)-2-methyl-cyclopropyl-i-carbonsäure oder die i-(3'-Methylphenyl)-2-methyl-cyclopropyl-i-carbonsäure
oder die i-(4'-Methylphenyl)-2-methyl-cyclopropyl-i-carbonsäure oder die i-(4'-Chlorphenyl)-2-methyl-cydopropyl-i-carbonsäure
oder die i-Phenyl-2-äthyl-cyclopropyl-i-carbonsäure u. dgl. Beispiel ii 23,7 Teile
i-Phenyl-cycloheptyl-i-carbönsäurechlorid werden in 300 Volumteilen absolutem
Äther gelöst, unter Rühren und guter Kühlung mit Kältemischung eine Lösung von i2
Teilen Diäthylaminoäthanol in 5o Volumteilen absolutem Äther zugetropft, wobei man
die Temperatur unter o° hält und das Ganze nachher 2 Stunden bei Zimmertemperatur
weiterrührt. Man schüttelt dann etwa zweimal mit Wasser und einmal mit verdünnter
Salzsäure aus, stellt die vereinigten wäßrigen Lösungen mit Pottasche alkalisch
und äthert sie aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Base siedet bei 14o° bei o,07
mm.