AT281821B - Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide 
In einem noch nicht zum Stande der Technik gehörenden Vorschlag wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I a : 
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 in der   R.   ein Bromatom und R2 einen Morpholino- oder Piperidinorest bedeuten, beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 wie oben definiert ist und Ri aber ein Jodatom darstellt, nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen :
Umsetzung eines   Zimtsäurederivatgs   der allgemeinen Formel II : 
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 in der X eine Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedere Alkylreste mono-oder disubstituierte Aminogruppe oder einen reaktionsfähigen Rest, z. B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-oder Acyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III :   H-R,, (III)    in der   R2   wie eingangs definiert ist, bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat davon. 



   Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, Äther, Chloroform oder Benzol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Überschusses des verwendeten Amins der Formel III oder einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalihydroxids oder eines Alkalicarbonats, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 160   C durchgeführt. Ein tertiäres Amin kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen ; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel   durchgeführt   werden. 



   Bedeutet X eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei 200-250 C durchgeführt, gegebenenfalls in einem Druckgefäss. 



   Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel II, ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wurde, z. B. mittels Carbonyldiimidazol,   Thiocarbonyl-diimidazol   oder eines Carbodiimids, mit einem Amin der Formel III oder eine Verbindung der Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amins der Formel III, ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wurde, z. B. mittels Phosphortrichlorid   [Lit. :   Liebigs Ann. Chem. 580,68 (1953)], zur Reaktion gebracht wird. 



   Die verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lassen sich z. B. die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II vorteilhaft durch Olefinierung   [Lit. :   Wadsworth und Emmons, J. Amer. Chem. Soc. 83,1733   (1961)]   erhalten. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten neuen Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Im   Kaolin-und Caarageenin-Ödem-Test   an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen. 

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   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Herstellung der Ausgangsprodukte : a)   4-Jod-zimtsäurechlorid.   



     14, 8   g (0, 054 Mol) 4-Jod-zimtsäure in Chloroform werden bei 20   C mit 19, 3 g (0, 162 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man erhitzt das Gemisch 5 h   unter Rückfluss,   dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um. Man erhält 15, 1 g   (96% d.   Th. ) 4-Jod-zimtsäurechlorid vom Fp. 125 bis   126  C.   b) Trispiperidino-phosphin. 



   Zu einer Lösung von 41, 0 g (0, 48 Mol) Piperidin in abs. Äther wird bei 0   C eine Ätherlösung von 11, 0 g (0. 08 Mol) Phosphortrichlorid getropft. Nach 1-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das ausgefallene Piperidin-hydrochlorid abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man das ge- 
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Beispiel   l :   4-Jod-zimtsäurepiperidid. 



   Zu einer Lösung von 8, 9 g (0, 105 Mol) Piperidin in Chloroform wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 14, 0 g (0, 048 Mol) 4-Jod-zimtsäurechlorid in Chloroform getropft. Man rührt zur   Vervollständigung   der Reaktion noch 3 h bei 20   C und gibt dann Wasser zum Reaktionsgemisch. Die Chloroform-Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt, mit verdünnter   Salzsäure,   verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man 13, 6 g   (83%   d. Th.) farblose Kristalle vom Fp.   134-135   C.   



   Beispiel   2 : 3-Jod-zimtsäuremorpholid.   



   Aus 3-Jod-zimtsäurechlorid und Morpholin analog Beispiel 1. Ausbeute : 33% d. Th., Fp. 100-101 0 C (aus Essigester). 



   Beispiel 3 : 4-Jod-zimtsäuremorpholid. 



     4, 1   g (0, 015 Mol) 4-Jod-zimtsäure werden in Chloroform suspendiert und tropfenweise mit der Lösung von   3, 7   g (0, 021 Mol) Thiocarbonyl-diimidazol hergestellt aus Thiophosgen und Imidazol, Lit. : Liebigs Ann. Chem. 657,98   (1962)]   in Chloroform versetzt. Man erhitzt 6 h zum Sieden, tropft die Lösung von 2, 2 g (0, 025 Mol) Morpholin in Chloroform zu und rührt anschliessend 2 Tage bei 20   C. Danach wird abfiltriert und das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl in Essigester gelöst. NachWaschen mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge und nach Trocknen über Natriumsulfat wird der 
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 im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Festprodukt kristallisiert man mehrmals aus Methanol200   C erhitzt.

   Nach dem Abkühlen versetzt man mit 2 n-Natronlauge, filtriert den Niederschlag ab und löst ihn in Chloroform. Durch Waschen der Chloroform-Lösung mit 2 n-Natronlauge wird die nicht umgesetzte 4-Jod-zimtsäure entfernt. Aus der organischen Phase erhält man 6, 5 g   (35%   d. Th. ) weisse Kristalle 
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   Eine Suspension von 19, 2 g (0, 07 Mol) 4-Jod-zimtsäure in abs. Toluol wird bei 20   C mit einer Lösung von   4, 5   g (0, 016 Mol) Trispiperidino-phoshin in abs. Toluol versetzt. Man erhitzt anschliessend   li   h auf 100   C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gibt man zum Rückstand Wasser und extrahiert das Produkt mit Essigester. Ausbeute : 4, 5 g   (17%   d. Th. ), Fp.   134-135  C   (aus Isopropanol). 



   Beispiel 6 : 3-Jod-zimtsäurepiperidid. 



   Aus 3-Jod-zimtsäure und Trispiperidino-phoshin analog Beispiel 5. Ausbeute : 15% d. Th., Fp. 109 bis 110  C. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00mg,-600, 00 bevorzugt   300, 00-400, 00   mg. 



   Tagesdosis   : 400, 00-1200, 00 mg,   bevorzugt   600, OC-800 : COn : g.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I : EMI2.4 <Desc/Clms Page number 3> in der R, einenPiperidino- oderMorpholinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zimtsäurederivat der allgemeinen Formel II : EMI3.1 in der X eine Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder einen reaktionsfähigen Rest, z. B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-oder Acyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III : H-R, (III) bzw. einem reaktionsfähigen Derivat davon, in der R2 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktionsfähiges Derivat der Formel II bzw. III ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wurde, verwendet wird.