CH510018A - Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide

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CH510018A
CH510018A CH342771A CH342771A CH510018A CH 510018 A CH510018 A CH 510018A CH 342771 A CH342771 A CH 342771A CH 342771 A CH342771 A CH 342771A CH 510018 A CH510018 A CH 510018A
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acid
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piperidide
antiphlogistic
cinnamic acid
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CH342771A
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Manfred Dr Kleemann
Wolfgang Dr Grell
Gerhard Dr Dahms
Hans Dr Machleidt
Albrecht Dr Eckenfels
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Thomae Gmbh Dr K
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel I
EMI1.1     
 worin R1 ein Brom- oder Jodatom und    R5    einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Aldehyd der Formel II
II
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der Formel III
EMI1.3     
 worin Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt oder die gleiche Bedeutung wie der Rest R2 besitzt und anschliessend mit einer Säure umsetzt.



   Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in einem   Lö    sungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, unter Erwärmen, z.B. auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Anschliessend wird das Kondensationsprodukt mittels einer Säure, z.B. Eisessig oder Schwefelsäure, zweckmässigerweise bei 50 bis   1100C,    in eine Verbindung der Formel I überführt.



   Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Ketenacetal der Formel III durch Umsetzung eines entsprechenden Essigsäureamids mit Dimethylsulfat und anschliessender Behandlung mit Alkoholat und Calcium, durch Umsetzung eines Orthoessigsäureesters mit einem entsprechenden Amin oder durch Methylierung eines entsprechenden Thioessigsäureamids mit Methyljodid und anschliessende Umsetzung mit Alkoholat herstellen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.



   Im Kaolin- und Carrageenin-ödem-Test an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel I
4-Brom-zimtsäurepiperidid
10,3 g (0,065   Mol) -l-Piperidino-l-methylmercapto-    -äthylen (Kp.:   ,      91-920C,    hergestellt aus Thioessigsäurepiperidid, Methyljodid und Kalium-tert.-butylat) und
11,8 g (0,064 Mol) 4-Brombenzaldehyd werden getrennt in je 30 ml Benzol gelöst. Man gibt die Lösungen zusammen, dampft i. Vak. ein und erhitzt das öl 2 Stunden auf    100 C.    Anschliessend wird das Kondensationsprodukt in 40 ml Eisessig 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel i. Vak., behandelt den Rückstand mit Äther und erhält 2,0 g (11% d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp.   132-1340C.    Als Säure kann auch konzentrierte Schwefelsäure bei 20 - 500C verwendet werden.  



   Beispiel 2    4-Broii-zitiitsättrepiperidid   
Zu einer ösung von 10,0 g (0,054 Mol) 4-Brombenzaldehyd in 150 ml absolutem Toluol werden bei 200C 10,5 g (0,054 Mol)   1,1 -Dipiperidino.äthylen    (Kp.: 10   120-1220C,    hergestellt aus Orthoessigsäureäthylester und Piperidin) getropft. Man erhitzt 1 Stunde zum Sieden, dampft i. Vak.



  ein, löst den Rückstand in 180 ml Eisessig und erhitzt erneut 3 Stunden unter Rückfluss. Der Eisessig wird i.



  Vak. entfernt. Man löst das zurückbleibende öl in Essigester und extrahiert mit verd. Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser. Aus der Essigester-Lösung werden 2,2 g   14thC    d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 133 1340C (aus Methanol) erhalten.



   Beispiel 3    4-Brotn-zimtsäurepiperidid   
2,0 g   (1,3    m Mol)   1-PiDeridino-1-äthoxy-äthylen    (Kp.:   86-900C,    hergestellt aus Essigsäurepiperidid, Dimethyl sulfat, Natriumäthylat und nachfolgender Behandlung mit Calcium) und 2,4 g (1,3 m Mol) 4-Brombenzaldehyd werden in 30 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man dampft i. Vak. ein und löst den Rückstand in 40 ml Eisessig. Nach 4stündigem Erhitzen auf   1100C    wird wieder i. Vak. eingedampft. Das zurückbleibende Reaktionsrohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Man schüttelt die Lösung mit Wasser, verd.



  Natronlauge und verd. Salzsäure, trocknet über Natriumsulfat und engt i. Vak. ein. Säulenschromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 9 . 1) liefert 110 mg   (3qfO    d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom   Fp.    131 - 1330C.



   Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
3-Brom-zimtsäurepiperidid, Fp. 95 - 990C
4-Brom-zimtsäuremorpholid,   Fp.      142 - l440C   
3-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 80 - 810C
4-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp.   134 - 1350C   
3-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp.   109 - 1 100C   
4-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 175 -   177ob   
3-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp.   100 - 101 oC   
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. 

  Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 mg -   60G,00    mg, bevorzugt 300,00 mg - 400,00 mg und die Tagesdosis 400,00 mg -   1 200,00    mg, bevorzugt 600,00 mg - 800,00 mg. 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 (1) EMI2.1 worin R1 ein Brom- oder Jodatom und R einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel II (11) EMI2.2 mit einer Verbindung der Formel III EMI2.3 worin Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt oder die gleiche Bedeutung wie der Rest R besitzt und anschliessend mit einer Säure umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Bromzimtsäurepiperidid herstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Bromzimtsäurepiperidid herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Jodzimtsäurepiperidid herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Jodzimtsäuremorpholid herstellt.
CH342771A 1967-12-01 1968-11-29 Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide CH510018A (de)

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