DE1568253C - N substituierte 1,2 Diphenyl 2 acyloxy 3 amino methyl butene - Google Patents
N substituierte 1,2 Diphenyl 2 acyloxy 3 amino methyl buteneInfo
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Description
Die Erfindung betrifft N-substituierte 1,2-Diphenyl-2-acyloxy-3-aminomethylbutene
der allgemeinen Formel
OR
C-CH2-R'
CH7 CH,
IO
Verbindung
I. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-butenhydrochlorid
II. 1,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(piperidinomethyl)-3-buten-nydrochlorid
III. 1,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-hydrochlorid
IV. 1,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(pyrro
lidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid
lidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid
V. «-d-4-(Dimethylamino)-1,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid
ED5
46,6
29,1
29,1
17,0
60,0
5,1
Die ED50-Werte wurden jeweils im Writhing-Syndrom-Test
an der Maus ρ. ο. bestimmt. Das Writhing-Syndrom wurde mittels Phenylparachinon
erzeugt.
Die LD50-Werte wurden an der Maus p. o. bestimmt.
Ferner besitzen die neuen Verbindungen im Gegensatz zu a-d-4-(Dimethylamino)-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxy-butan-hydrochlorid
eine die Wirkung des Morphins antagonisierende Wirkung, wie sich am Urethan-narkotisierten Kanichen bei intravenöser
Applikation zeigt:
worin R den Acetyl- oder Propionylrest bedeutet und R1 eine Di-niederalkylaminogruppe, worin die Alkylreste
Methyl- oder Äthylreste sind, oder eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeutet, mit Ausnahme
des l,2-Diphenyl-2-(propionyloxy)-3-(dimethylaminomethyl)-3-butens, und ihre Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische
Wirkung, wie tierexperimentiell z. B. an der Maus gezeigt werden kann. Außerdem sind sie als Morphinantagonisten
wirksam. Die Verbindungen können dementsprechend als Analgetika verwendet werden.
Ferner wirken sie, z. B. an Ratten, Kaninchen, Katzen oder am Hund, diuretisch und besitzen weiterhin eine
antitussive und spasmolytische Wirkung. Sie können daher auch in dieser Hinsicht entsprechende Anwendung
als Heilmittel finden. Daneben können die Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte
für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So
besitzen sie beispielsweise bereits in Form ihrer Racemate einen wesentlich besseren therapeutischen
Index als das bekannte Analgetikum a-d-4-(Dimethylamino)-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxy-butan.
Zur Erzielung eines ungefähr besseren therapeutischen Index kann deshalb die aufwendige und verlustreiche
Trennung in die optischen Antipoden entfallen. Zudem besitzen die vorliegenden Verbindungen ein
Asymmetriezentrum weniger, so daß auch die Isomerentrennung entfällt.
Die therapeutischen Indices sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Verbindung
I. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-butenhydrochlorid
IV. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(pyrrolidinomethyl)-
3-buten-hydrochlorid . .
3-buten-hydrochlorid . .
V. a-d-4-(Dimethylamino)-l,2-diphenyl-3-methyl-
2-propionyloxy-butanhydrochlorid
2-propionyloxy-butanhydrochlorid
10 bis 20
morphinantagonistisch
morphinantagonistisch
10
morphinantagonistisch
1 bis 3
morphinpotenzierend
morphinpotenzierend
Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkung sind die Verbindungen der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I, worin R die Acetyl- oder Propionylgruppe und R' die Pyrrolidinogruppe
oder R die Acetylgruppe und R' die Dimethylaminogruppe bedeutet, und vor allem das
1,2 - Diphenyl - 2 - acetoxy - 3 - (dimethylaminomethyl)-3-buten.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
ED50 (mg/kg)
und Wirkung
und Wirkung
OH
C—
C—
-C-CH7-R'
Therapeutischer
Index CH2 CH2
worin R' die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise acetyliert bzw.
propionyliert und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufauftrennt
und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
Die Acetylierung bzw. Propionylierung kann z. B. durch Umsetzen mit Essigsäure bzw. Propionsäure,
vorzugsweise in Form ihrer funktioneilen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, reaktiven
Amide, wie Imidazolide, oder Anhydride, z. B. innere Anhydride, wie Ketene, oder Enolester, wie Isopropenylacetat,
oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und ähnlichen
Verbindungen, erfolgen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder
in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich
bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere
solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche
Säuren seien beispielsweise genannt: Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure,
Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren,
wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,
Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Lävulinsäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-,
p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie die Pikrate, können auch zur Reinigung der
erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wiederum die Basen freimacht.
Falls man von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgeht, kann man insbesondere
die zu acylierende Hydroxylverbindung in Form ihrer O-Salze, wie der O-Metallsalze, z. B. der O-Alkalimetallsalze,
wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder der O-Magnesiumhalogenidsalze, wie Magnesiumbromidsalze,
wie sie z. B. bei der Herstellung der Ausgangsstoffe durch Grignard-Reaktion entstehen, einsetzen,
d. h., es kann direkt der bei der Grignard-Reaktion anfallende Komplex mit dem Acylierungsmittel umgesetzt
werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkohole der allgemeinen Formel II können z. B. erhalten werden,
indem man in an sich bekannter Weise Phenylbenzylketon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-Mg-C-CH2-R'
CH2
CH2
worin R' die eingangs gegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt und
den erhaltenen Komplex zersetzt.
Erfindungsgemäße Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt, in die
optischen Antipoden zerlegen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer
verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch
Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive
Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure
oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden, d. h. die
rechtsdrehende Form.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die
sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topische
Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial
enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
ίο a) 15 g l,2-Diphenyl-3-(dimethylaminomethyi)-3-buten-2-ol
werden in 75 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin 5 Stunden auf 40° C erwärmt. Man
dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand unter Eiskühlung in 75 ml Wasser,
stellt mit 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
alkalisch, nimmt in Äther auf und wäscht mit Wasser. Den nach dem Verdampfen des Äthers
erhaltenen Rückstand löst man in 200 ml Essigester und versetzt diese Lösung mit 22 ml 2,4n-äthanolischer
Salzsäure. Man erhält so das 1,2-Diphenyl-2 - acetoxy - 3 - (dimethylaminomethyl) - 3 - buten - hydrochlorid
der Formel
O C-CH,
C O-CH2-N
CH, CH7
CH,
CH,
HCl
von F. 189° C.
b) Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl - 3 - (dimethylaminomethyl)- 3 - buten - 2 - öl kann
wie folgt erhalten werden: Durch Einleiten von 2 Moläquivalenten Dimethylamin in eine benzolische
Lösung von 2,3-Dibrompropen unter Eiskühlung und anschließendes Erwärmen auf 50° C erhält man das
N,N-Dimethyl-2-bromallylamin, Kp. 63 bis 64°C/76 bis 79 Torr.
In einem Rührkolben werden 7,2 g Magnesium (0,3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml
absolutem Tetrahydrofuran und 0,8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion
in Gang gesetzt und innerhalb 15 bis 20 Minuten 49,2 g (0,3 Mol) N,N-Dimethyl-2-bromallylamin in
50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Lösung dauernd im Sieden bleibt. Man erwärmt
unter Rühren weitere 30 Minuten zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist. Nun läßt
man ohne Kühlung 39,3 g (0,2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen,
daß die Reaktionslösung dauernd im Sieden bleibt. Anschließend kocht man 6 Stunden unter Rückfluß.
Man gießt eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert das ausgeschiedene Ol
mit Äther, wäscht den Äther mit Wasser und extrahiert ihn mehrmals mit 2n-Essigsäure (insgesamt mit
500 ml). Die essigsaure Lösung wird mit 10n-Natronlauge
(125 ml) alkalisch gestellt und das ausgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung
wird getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält so das l,2-Diphenyl-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol
als Rückstand. Dieser kristallisiert beim Stehen, F. 56 bis 58° C.
13,5 g l,2-Diphenyl-3-(piperidinomethyl)-3-buten-2-ol (0,042 Mol) werden in 200 ml Methylenchlorid
gelöst und 1 Stunde mit einem Strom von Keten (etwa 1 Mol) behandelt. Die Lösung wird im Vakuum
verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst und mit 15 ml 2,5n-alkoholischer Chlorwasserstoffsäure
versetzt. Man filtriert die trübe Lösung nach einiger Zeit, verdampft zur Trockne und löst den
Rückstand in 20 ml Essigester. Nach einiger Zeit kristallisiert das l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(piperidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid
der Formel
IO
Es wird durch Umlösen aus Isopropanol gereinigt und schmilzt bei 182 bis 184° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(piperidinomethyl)-3-buten-2-ol
kann analog Beispiel Ib, aus N-(2-Bromallyl)-piperidin erhalten
werden.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt sein Hydrochlorid bei 202 bis 2040C.
13,5 g l,2-Diphenyl-3-(piperidinomethyl)-3-buten-2-ol werden im ölbad mit 75 ml Essigsäureanhydrid
5 Stunden auf 6O0C erhitzt. Man verdampft das Essigsäureanhydrid im Vakuum, nimmt den Rückstand
in 175 ml Essigester auf, gibt 18 ml 2,5n-alkoholische Chlorwasserstoffsäure bis zur schwach sauren
Reaktion zu und isoliert nach einigem Stehen zuerst eine gewisse Menge Hydrochlorid des Ausgangsmaterials
(F. 202 bis 204° C). Die Mutterlauge wird verdampft (Vakuum) und mit wenig Essigester (25 ml)
stehengelassen, worauf Kristallisation eintritt. Das erhaltene Kristallisat (F. 175 bis 177° C) wird aus
Isopropanol umkristallisiert und liefert das 1,2-Diphenyl - 2 - acetoxy- 3 -(piperidinomethyl) - 3 - buten - hydrochlorid,
F. 182 bis 184° C. Es ist identisch mit dem im Beispiel 2 beschriebenen Produkt.
O
O C-CH
O C-CH
C7H,
HCl
Es schmilzt bei 137 bis 139° C. Es weist im Infrarotspektrum
bei 5,76 μ eine intensive Esterbande auf.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-2-ol
kann analog Beispiel Ib aus N,N-Diäthyl-2-brom-allylamin erhalten werden.
Die essigsaure Lösung wird mit 10n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen. Den nach
dem Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand löst man in Essigester, und sein Hydrochlorid schmilzt
bei 1750C.
In analoger Weise wie im Beispiel 2 oder 3 erläutert, erhält man durch Umsetzen von l,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol
mit Essigsäureanhydrid oder Keten das l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid,
F. 173 bis 176° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol
kann analog Beispiel 1 b aus N-(2-Bromallyl)-pyrrolidin, Kp. 84 bis 88°C/23Torr, das aus Pyrrolidin und 2,3-Dibrompropen
in Benzol hergestellt worden ist, erhalten werden.
Das l,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol ist (aus Äther) ein äußerst langsam kristallisierendes
öl. Aus der Base läßt sich in Essigesterlösung mit alkoholischer Salzsäure das l,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol-hydrochlorid,
F. 223 bis 225° C, gewinnen.
Claims (5)
1. N- substituierte 1,2- Diphenyl - 2 - acyloxy-3-aminomethyl-butene
der allgemeinen Formel
55
16,0 g l,2-Diphenyl-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-2-ol
werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid 5 Stunden auf 1100C (Ölbadtemperatur) erwärmt. Die
Reaktionslösung wird anschließend im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester
gelöst, mit 20 ml 2,5n-alkoholischer Chlorwasserstoffsäure
schwach sauer gestellt, auf ein kleines Volumen eingeengt, von einer geringen Kristallisation durch
Filtration getrennt, nochmals völlig eingeengt und mit 25 ml Essigester stehengelassen. Nach einiger Zeit
kristallisiert das l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-hydrochlorid
der Formel
worin R den Acetyl- oder Propionylrest bedeutet und R' eine Di-niederalkylaminogruppe, worin die
Alkylreste Methyl- oder Äthylreste sind, oder eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeutet, mit
Ausnahme des 1,2-Diphenyl-i-(propionyloxy)-3-(dimethylamino-methyl)-3-butens,
und ihre Salze.
2. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-büten und seine Salze.
3. 1,2 - Diphenyl - 2 - acetoxy - 3 - (pyrrolidinomethyl)-3-buten und seine Salze.
4. 1,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(piperidinomethyl)-3-buten
und seine Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
worin R' die angegebene Bedeutung hat, oder Salze davon in an sich bekannter Weise acetyliert
bzw. propionyliert und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Anti-
gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel
CH, CH7
poden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre
Salze umwandelt
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