CH434291A

CH434291A - Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane und ihrer Salze

Info

Publication number: CH434291A
Application number: CH1191563A
Authority: CH
Inventors: Werner Dipl Chem Winter; Stach Kurt Ing Dr; Wolfgang Dr Med Schaumann
Original assignee: Boehringer & Soehne Gmbh
Priority date: 1962-09-29
Filing date: 1963-09-27
Publication date: 1967-04-30
Also published as: US3275657A; DK105474C; NL298481A; BE637951A; DK104942C; GB981478A; LU44520A1; DK104847C; CH444884A; DE1418594A1

Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,   3. Dioxane    und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,   3-Dioxane    der Formel
EMI1.1     
 worin   R,    Wasserstoff   odfer    einen niederen Alkylrest, A einen geradkettigen oder verzweigten   Alkylenrest,    X eine Benzhydryl-oder eine   l-Phenylcyclohexyl-Gruppe    und    Ra    und   R,    die gleich oder verschieden sein   körmen,    Wasserstoff,   Aryl-oder    Alkylreste oder zusammen einen Cycloalkylrest bedeuten, und ihrer Salze.



   Diese neuen Verbindungen besitzen vasodilatorische Wirkung und zeichnen sich durch eine hohe Coronarspezifität aus. Aufgrund dieser Eigenschaften sollen sie als   Coronar-Vasodilatoren    therapeutische Verwendung finden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch   ge-    kennzeichnet, dass man ein in   5-Stellung    substituiertes Dioxan- (1, 3) der Formel
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der Formel X-A-Y, wobei das eine Y ein Halogenatom, das andere Y die Gruppe
R1-NH- bedeutet, umsetzt. Man kann dabei so vor gehen, dass man das entsprechende, in   5-Stellung    mit dem   Rest-NH-Rl    substituierte   Dioxan- (l,    3) mit einer
Halogenverbindung der Formel   X-A-Hal    umsetzt. Diese
Kondensation wird vorteilhaft in einem inerten Lösungs mittel in Gegenwart von   baogsnwasseBatoNabspaltendefn.   



   Mitteln, z. B. Alkalicarbonat oder auch einem   tuber-    schuss des   Aminodioxans,      durchgefDhrt.   



   Man kann aber auch in Umkehrung dieser Reaktion ein entsprechendes 5-Halogen-dioxan-(1, 3) mit einem
Amin der Formel R1-NH-A-X kondensieren. Hierbei wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur und gagebenen falls auch erhöhtem Druck gearbeitet.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten   5-Aminodioxane    der Formel II bzw.   Halogendioxane    der Formel II fal len als Zwischenprodukte bei einer bekannten   Chlor-       amphenicol-Synthese    an ; ihre Herstellung ist u. a. in den deutschen Patentschriften 870 857 und 972 617 bzw. in n. der britischen Patentschrift 741 711 beschrieben.



   In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungs gemässe Verfahren näher beschrieben. Die optischen
Drehwerte wurden in Methanol (Konzentration 2   o/o)    gemessen.



   Beispiele    1.    D,   L-threo-2, 2-Dimethyl-4-phenyl-5- (3, 3-diphenyl-    propylamino)-dioxan- (1, 3)    2Q,    7 g (0, 1 Mol) D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl    5-aminodioxan-(1,    3) werden. mit 15,   1    g 3,   3-Diphenyl 1-    brompropan (0,055 Mol) in 100 ccm MethylÏthylketon 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Ein Teil des L¯sungsmittels wird anschliessend im Vakuum verdampft und der R ckstand mit ¯ther versetzt. Hierbei fÏllt das Hydrobromid des Ausgangsstoffes aus. Man filtriert ab und fällt aus der Mutterlauge durch Zusatz von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des D, L-threo-2, 2-Dimethyl  4-phenyl-5-    (3,   3-diphenyl-propylamino)-dioxan-    (1, 3), welches aus Isopropanol umkristallisiert wird.

   Ausbeute : 15, 7 g   (72 I/o    d. Th.) F.   198-200 .    



   2.   L    (+)-threo-2, 2-Dimethyl-4-phenyl-5  (3, 3-diphenyl-propylamino)-dioxan-(1,3)
Wie in Beispiel 1 werden 20, 7 g L   (+)-threo-2,    2-Di  methyl-4-phenyl-5-amino-dioxan- (1,    3)   ([a] D25 + 51, 3 )    mit 13, 7 g 3,   3-Diphenyl-l-brompropan    (0, 05 Mol) in 100 ccm Methyläthylketon umgesetzt. Es werden 14, 7 g (= 67% d. Th.) des Hydrochlorids des L   (+)-threo-2,    2 Dimethyl-4-phenyl-5- (3, 3-diphenyl-propylamino)-dioxan-(1, 3) vom F.   207-209     (Isopropanol) erhalten ;   [a]    D22    + 48, 6 .   



   3. erythro-2, 2-Dimethyl-4-phenyl-5  (3,   3-diphenyl-propylamino)-dioxan- (1, 3)   
20, 7 g erythro-2,2- Dimethyl-4-phenyl-5-aminodioxan   n- (1, 3)      ([&alpha;]D25-2,8¯) werden wie in Beispiel 1 mit 15,    1 g    1,      1-Diphenyl-3-brompropan    in 100 ccm Aceton   umge-    setzt. Aus dem Reaktionsgemisch werden 12, 9 g des Hydrochlorids des erythro-2, 2-Dimethyl-4-phenyl-5- (3, 3  diphenyl-propylamino)-dioxan- (1,    3) (58,   9  /o d. Th.) isou    liert ; F.   218-219       (Alkohol),    [a] D20 ¯0¯.   



   4. Lf+)-threo-4-phenyl-5-(3, 3-diphenylpropyl- amino)-dioxan- (1, 3)   
17, 9 g (0, 1 Mol) L   (+)-threo-4-Phenyl-5-aminodi-    oxan- (1, 3)   ([a] D20 + 51, 4 ) werden    mit 15, 1 g 3, 3-Diphenylpropylbromid in 100 ccm Diäthylketon 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 15, 2 g   (74 O/o    d.



  Th.) des Hydrochlorids des L   (+)-threo-4-phenyl-5- (3,    3  diphenylpropylamino)-dioxan- (1,    3) vom F.   250-251     erhalten ;   [&alpha;]D20+28,5¯.   



     5.    D, L-threo-4-Phenyl-5-(3,3-diphenylpropyl   amino)-dioxan- (1, 3)       15,    1 g (0, 084 Mol) D, L-threo-4-Phenyl-aminodioxan- (1, 3) werden mit 12, 6 g 3,   3-Diphenyl-l-bromprop-    an (0, 046 Mol) in 100 ccm Methyläthylketon 10 Stunden zum Sieden erhitzt und wie in Beispiel   1    aufgearbeitet.



  Es werden 13, 1 g des Hydrochlorids des D,   L-threo-4-      Phenyl-5- (3, 3-diphenylpropylamino)-dioxan- (1,    3) erhalten ; F.   248-250       (Alkohol).    Ausbeute : 76, 1%d. Th.



   6. D,   L-threo-2, 2-Pentamethylen-4-phenyl-5-       (3, 3-diphenylpropylamino)-dioxan- (1, 3)   
Aus 24, 7 g (0, 1 Mol) D, L-threo-2, 2-Pentamethylen4-phenyl-5-amino-dioxan-(1,3) und 15,1 g 3,3-Diphenyl1-brompropan werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode 16, 2 g (67,   8"/o    d. Th.) des Hydrochlorids des D,L-threo-2,2-Pentamethylen-4-phenyl-5-(3,3-diphenylpropylamino)-dioxan-(1,3) erhalten; F. 212-214¯   (Alkohol).   



   7.   D, L-threo-2, 4-Diphenyl-5- (3, 3-diphenyl-       propylamino)-dioxan- (1, 3)       15,    9 g (0, 062 Mol) 2, 4-Diphenyl-5-aminodioxan (1, 3) werden mit 9, 6 g (0, 035 Mol) 3,   3-Diphenyl-l-    brompropan wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt.



  Nach analoger Aufarbeitung erhält man 8, 1 g des Hydrochlorids des D, L-threo-2,   4-Diphenyl-5- (3,    3-diphenyl  propylamino)-dioxan- (1,    3) vom F. 175-177  ; Ausbeute : 52, 4%d. Th. (berechnet auf 1/2 Mol Kristallwasser).



   8. D, L-threo-4-Phenyl-5- (3, 3-diphenylpropyl   amino)-dioxan- (1, 3)-2-spiro-4'-methylcyclohexan   
Nach der im Beispiel   1      angegebenen Arbeitsvor-    schrift werden 15, 1 g   Diphenylpropylbromid    (0, 055 Mol) mit   26,    1 g   4-Phenyl-5-amino-dioxan- (1,    3)-2-spiro-4'methylcyclohexan (0, 1 Mol) in 100 ml Methyläthylketon umgesetzt. Man arbeitet analog auf und erhält 13, 75 g Hydrochlorid des D,   L-threo-4-Phenyl-5- (3,    3-diphenyl  propylamino)-dioxan- (1, 3)-2-spiro-4'-methylcyclohexans    vom F.   205-207     (Isopropanol) ; Ausbeute : 56   zozo    d. Th.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1, 3-Dioxane der Formel EMI2.1 worin RI. Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, X eine Benzhydryl- oder eine 1-Phenylcyclohexyl-Gruppe und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein k¯nnen, Was serstoff, Aryl-oder Alkylreste oder zusammen einen Cycloalkylrest bedeuten, oder ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 5-Stellung substituiertes Dioxan- (1, 3) der Formel EMI2.2 mit einer Verbindung der Formel X-A-Y, wobei das eine Y ein Halogenatom, das andere Y die Gruppe R1-NH- bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.