JP2015503418A - 心筋機能を向上させるためのカートリッジおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年1月9日に出願された米国仮特許出願第61/584,337号明細書の優先権および恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国陸軍医学研究司令部より与えられた助成金番号W81XWH−10−2−0137の下、政府の支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、対象の炎症心筋状態を処置および/または予防するためのカートリッジ、システム、および方法に関する。より詳細には、本発明は、白血球および血小板などの心筋炎症に関連する細胞を捕捉(sequester)し、その炎症活性を低下させるためのカートリッジおよびシステム、ならびに、このような細胞を捕捉し、その炎症活性を低下させるための関連方法に関する。
様々な病態は、望ましくない炎症によって起こり、増悪し、および/または特徴付けられる。例えば、慢性炎症は、心臓、腎臓、肺、および脳に関わるものを含む、様々な急性臓器不全の発症の中心となっている。慢性炎症は、心臓および腎臓に関わるものならびに2型糖尿病を含む慢性臓器機能障害の大きな要因にもなっている。例えば、免疫系の異常なまたは過剰な慢性的活性化による慢性心不全(CHF)および急性非代償性心不全(ADHF)などのこれらの状態の幾つかは、生命を脅かす心筋機能障害の原因となるおそれがある。
白血球(leukocytes)(または白血球(white bloods cells))および血小板などの炎症に関連する細胞は、通常、感染や傷害から身体を防御する。しかし、多くの疾患状態や医療処置の間に、これらの細胞は活性化されることがあり、それにより望ましくない免疫反応や炎症反応が起こることがあり、これは致命的になることがある。白血球および/または血小板を体外で捕捉し、それらの炎症作用を抑制する選択的サイトフェレーシス装置と称される装置は、様々な炎症状態、特に、活性化白血球および/または活性化血小板により媒介または促進される炎症状態の予防または処置に有用となり得ることが明らかである。米国特許第8,251,941号明細書は、例示的な選択的サイトフェレーシス装置ならびに特定の炎症状態の予防および/または処置におけるそれらの使用について記載している。
炎症または炎症状態に関連する多くの心疾患または心血管疾患を処置および/または予防するために、本発明のSCDカートリッジ、SCDカートリッジを組み込む回路、および方法を使用することができる。特に、対象が、心臓組織、例えば、心筋組織への炎症細胞の侵入に続発した心筋機能障害を起こしている多くの心疾患または心血管疾患を処置および/または予防するために、本発明のSCDカートリッジ、SCDカートリッジを組み込む回路、および方法を使用することができる。本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、特定の診断試験または処置のレシピエントとなり得る、ヒト(例えば、患者)、またはヒト以外の哺乳動物、例えば、ヒト以外の霊長類、または他の実験動物、家畜、または伴侶動物等を含むがこれらに限定されるものではない、任意の動物(例えば、哺乳動物)を指す。
適切なSCDの基本原理について詳細に記載するが、本発明の実施に有用なSCDカートリッジは、本明細書に記載の特定の設計構成に限定されるものではないことが理解される。
処置の適応症に応じて、様々な異なる流体回路にSCDカートリッジを使用できることが理解される。例えば、米国特許第8,251,941号明細書および国際出願国際公開第2012/051595号パンフレットを参照されたい。
前述のように、システムは、システム内に追加の処置装置を含むことなく、選択的サイトフェレーシス、および任意で他の血液処置を達成するためのSCDカートリッジを含むことができる(図2A〜2B参照)。一実施形態では、このようなSCDカートリッジを図1Aに概略的に示す。動作中、白血球および/または血小板はSCDカートリッジ内に、例えば、中空繊維の外面で捕捉され、白血球からの炎症誘発性物質の放出を抑制できるおよび/または白血球を不活性化できる薬剤、例えば、シトレートに暴露される。薬剤は、流体入口114の上流でラインに注入されてもよく、またはポートを通してSCD自体に注入されてもよい。その代わりに、またはそれに加えて、SCDカートリッジの使用前に、SCDカートリッジに薬剤を仕込んでおくこともできる。白血球が結合できるほど繊維の表面の剪断力が小さくなる(前述の範囲)ように、ECS内の流量は前述の範囲で選択される。このようにして、白血球および/または血小板の抑制および/または不活性化が達成または開始される。次いで、ECS内の血液は、流体出口118を通ってSCDから出て、流出ラインに入る。
前述のように、幾つかの実施形態では、SCDカートリッジは、血液を処置する他の装置を有するシステムの一部とすることができる。例えば、SCDカートリッジは、システム内にSCDカートリッジとは別個の1つ以上の濾過カートリッジを備える血液濾過システム、血液透析システムおよび/または血液透析濾過システムの一部であってもよい。SCDではないシステムの部品について記載する場合、「血液濾過」という用語は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過、および/または血液濃縮を意味することができ、「血液濾過器」は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過、および/または血液濃縮の1つ以上を行うための装置(例えば、カートリッジ)を含むことができる。血液濾過カートリッジは、体外血液回路内でSCDと並列または直列になるように構成することができ、関連する血液ポンプおよびチューブを使用して、血液を、体外回路を移動させることができる。
図3A〜図3Bに示すように、手術(例えば、バイパス手術)に続発した炎症状態を処置および/または予防するために、心肺バイパス(CPB)回路内にSCDカートリッジを使用することができる。図3Aおよび図3Bは、例示的CPBシステム中の図1AのSCDカートリッジを示す。CPBは、心臓および肺の左右両側から血液を迂回させるのに使用される。これは、心臓の右側から血液を排出させ、動脈循環を灌流することにより達成される。しかし、全身から肺への側副枝、全身から全身への側副枝、および手術部位出血により血液は心臓の左側に戻るため、CPB中は心臓の左側の特殊な排出機構が必要となる。任意で、特殊なポンプおよびチューブ機構により心停止液(cardioplegia)を供給することができる。標準的なCPBシステムは、3つのサブシステムに大まかに分類することができる幾つかの特徴を有する。第1のサブシステムは、酸素を供給し、血液から二酸化炭素を除去する酸素化−換気サブシステムである。第2のサブシステムは温度制御システムである。第3のサブシステムは、インラインモニタおよび安全装置を備える。
幾つかの実施形態では、SCDカートリッジは、特定の障害を処置および/または予防するように構成されている。しかし、特定の障害の処置および/または予防に多くの異なる構成を使用できることが理解される。
SCDカートリッジを構成し、本発明の方法を実施すると、対象の血液中の活性化白血球などの白血球からの炎症誘発性物質の放出が抑制されおよび/または白血球が不活性化され、これにより対象の炎症反応が予防されるおよび/または減少する。様々な方法を使用することができる。例えば、幾つかの実施形態では、SCDカートリッジおよびSCDカートリッジの1つ以上を組み込む流体回路は、白血球(例えば、捕捉される活性化および/または感作白血球)を白血球抑制剤に暴露することにより、白血球からの炎症誘発性物質の放出を抑制するおよび/または白血球を不活性化することができる。白血球抑制剤を、SCDカートリッジの流体接触面、例えば、中空繊維に共有結合または非共有結合により結合させることができる。それに加えて、またはその代わりに、白血球抑制剤をSCDカートリッジまたはSCDカートリッジを組み込む回路に、例えば、膜表面またはその近傍に、白血球の捕捉前、捕捉中、または捕捉後に注入することができる。
およびその合成類似体が挙げられるが、これらに限定されるものではなく;白血球抑制剤はまた、Tschesche et al.(1994)J.BIOL.CHEM.269(48):30274−80、Horl et al.(1990)PNAS USA 87:6353−57、Takashi et al.(2006)AM.J.RESPIRAT.CELL AND MOLEC.BIOL.34:647−652、およびBalke et al.(1995)FEBS LETTERS 371:300−302により報告された、白血球からの炎症誘発性物質の放出の抑制を促進するおよび/または白血球を不活性化することができるタンパク質、ペプチド、および類似体であってもよい。さらに、白血球抑制剤は、白血球からの炎症誘発性物質の放出を抑制するおよび/または白血球を不活性化することが知られている任意の核酸であってもよい。白血球抑制剤は、溶液の状態であってもまたは凍結乾燥されていてもよい。
活性化白血球、とりわけ好中球は、敗血症ならびに他の臨床炎症性障害の発症および進行の主因となる。この実施例は、白血球の捕捉および不活性化に対する異なるSCDカートリッジの効果を評価するインビボ実験について説明する。その結果から、大型動物モデルでは、特定のSCDカートリッジの選択が敗血症の発症および進行に重大な影響を及ぼし得ることが分かる。特に、その結果から、捕捉面積の大きいSCDカートリッジの方が捕捉面積の小さいSCDカートリッジよりも、敗血症に伴う合併症の軽減および生存期間の延長における効果が大きいことが分かる。
A−動物モデル
炎症の処置におけるSCDカートリッジの有効性を、十分確立されたブタ急性敗血症性ショックモデルで評価した(例えば、Humes et al.(2003)Crit. CARE MED.31:2421−2428を参照されたい)。
細菌投与直後に、動物を、図4に示すような、標準的な持続的腎代替療法(CRRT)血液濾過器およびSCD装置を含む体外回路に接続した。血液濾過器はFresenius F−40血液濾過カートリッジ(Fresenius AG)であった。特殊な血液ラインコネクタを使用し、SCDカートリッジ(CytoPherx,Inc.)をその側方ポートを介して血液濾過器の血液ポートに接続した。2つのタイプのSCDカートリッジを試験した。第1のタイプのSCDカートリッジ(Fresenius F−40血液濾過カートリッジをベースにする)は、毛細管外空間に面する膜表面積が1.0m2であり、そのECS充填容積が130mLであった。第2のタイプのSCDカートリッジ(Fresenius F−80A血液濾過カートリッジをベースにする)は、毛細管外空間に面する膜表面積が2.5m2であり、そのECS充填容積が250mLであった。F−40 SCDカートリッジおよびF−80A SCDカートリッジにはそれぞれ、内径200μmおよび壁厚40μmのポリスルホン中空繊維が収容された。SCDでの圧力損失は70〜75mmHgであった。これらの実験にはGambro AK−10またはFresenius 2008H透析ポンプシステムを使用した。体外血流量を100〜150mL/分に調節した。
抗凝固プロセスは、この一連の実験において重要な変数であった。SCD−ヘパリン群(SCD−H、n=12)と称される1動物群は全身ヘパリン化を受け、目標活性化凝固時間(ACT)200〜300秒で体外回路の開通性を維持し、毛細管外空間に面する膜表面積が1.0m2のFresenius F−40カートリッジをベースにするSCDカートリッジで処置された。SCD−シトレート、F−40群(SCD−C、F−40;n=13)と称される第2の動物群は、毛細管外空間に面する膜表面積が1.0m2のカートリッジである、Fresenius F−40をベースにするSCDカートリッジで処置され、局所シトレート抗凝固を受けた(Pinnick,R.V.et al.,(1983)N.ENGL.J.MED.,308(5):258−261;Lohr,J.W.et al.,(1989)AM.J.KIDNEY DIS.,13(2):104−107;Tobe,S.W.et al.(2003)J.CRIT.CARE,18(2):121−129)。さらに、第3の動物群も局所シトレート抗凝固を受け、毛細管外空間に面する膜表面積が2.5m2のFresenius F−80AをベースにするSCDカートリッジ(SCD−C、2.5;n=3)で処置された。局所シトレート凝固は、血液濾過器の前にシトレートデキストロース−A(ACD−A,Baxter)を全血1000mL当たりシトレート2.5〜5.0mMの割合で注入することにより達成した。これにより本質的に回路中のiCa濃度が0.2〜0.5mmol/Lに低下した。全身iCa値1.1〜1.3mmol/Lを維持するように、塩化カルシウムを回路の静脈還流に注入した。iSTAT読み取り装置(Abbott Labs)を使用してiCaレベルを監視した。
全血球計算値および血清化学は、それぞれ、Hemavet自動分析装置(Drew Scientific)およびVET Test分析装置(IDEXX)で測定した。血清ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性は、MPOの強力かつ特異的阻害剤である4−アミノ安息香酸ヒドラジドを含む、o−ジアニシジンアッセイの変法を使用して測定した(Fietz S,et al.,(2008)RES.VET.SCI.,84(3):347−353)。IL−1β、IL−6、IL−8、IL−10、TNF−αおよびIFN−γを含むサイトカイン濃度は、R&D Systems製の市販の酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットで測定した。
FITC−結合抗ブタCD11b抗体(SeroTec)を予冷した末梢血に添加した。赤血球を溶解し、FACS溶解溶液(Becton−Dickinson)を添加することにより残存する白血球を固定した。遠心分離により細胞を回収し、再懸濁して、フローサイトメトリー分析を行った。CD11b発現をAccuriフローサイトメータで平均蛍光強度(MFI)として定量的に評価した。
SCD−シトレートまたはSCD−ヘパリン条件で処置した敗血症性ブタから、死後、肺試料を摘出した。5つの肺葉のそれぞれから得た2つの無作為切片を処理し、凍結薄切した。凍結した肺試料を5μmの厚さに切断し、4%パラホルムアルデヒドで氷上にて(on ice)10分間固定した。光学顕微鏡検査またはCD11b評価を行うために、組織をヘマトキシリン・エオシン染色し;切片をPBS中のヤギ血清で1時間インキュベートすることにより非特異的吸着を最小限に抑えた。
回路を切断する前に、置換液で灌流することにより血液をブタに戻した。その後、灌流液から目に見える血液がなくなるまで、SCD毛細管外空間(ECS)を置換液で連続的に洗い流した。置換液を排出した後、カートリッジを固定して組織学的処理を行った(Humes,H.D.et al.,(2010)BLOOD PURIFICATION,29:183−190)またはカルシウムキレート剤を含有する安定化緩衝液と交換した。接着細胞をSCD溶出液から機械的に除去し、分析した。装置に接着した細胞が全て確実に溶出するように、溶出後、幾つかのカートリッジをDNA単離緩衝液(SDSおよびプロテイナーゼK)で消化した。このようにして抽出されたDNAは、平均で、カートリッジから溶出したDNAの5パーセント未満であった。
複数の時点における群間比較には、反復測定ANOVAを使用した。さもなければ、群間比較には、適宜、対応または独立ステューデントT検定を使用した。統計学的有意性はp<0.05と定義した。
A−心血管パラメータの観測
ブタ敗血症性ショックモデルを使用して、全身ヘパリンまたは局所シトレート抗凝固と併用した、膜表面積の異なるSCDカートリッジの有効性を評価した。具体的には、1動物群(SCD−H)は、全身ヘパリン抗凝固およびF−40をベースにするSCDカートリッジまたはF−80AをベースにするSCDカートリッジで処置した。第2の動物群は、局所シトレート抗凝固およびF−40をベースにするSCDカートリッジで処置した(SCD−C、F−40)。第3の動物群は、局所シトレート抗凝固およびF−80AをベースにするSCDカートリッジで処置した(SCD−C、F−80A)。第4の動物群にはシトレートを投与したがSCD装置は用いなかった(con−シトレート)。
活性化白血球のSCD膜に沿った捕捉を評価するために、ブタ敗血症試験の終わりにSCDカートリッジを処理して、組織学的評価を行った。図9に示す光学顕微鏡検査の結果から、白血球がSCD膜の外面に沿って付着し、凝集することが明らかになった。接着白血球の量とタイプを調べるために、処置時間の終わりに装置を処理し、細胞を膜から溶出した。SCD−HカートリッジおよびSCD−C、F−40カートリッジから溶出した白血球(WBC)の数はそれぞれ6.44±3.4×108および1.72±1.20×108細胞(図10A)(p<0.05)であり、シトレート抗凝固により接着白血球数が減少することが分かった。さらに、溶出した細胞の分布は、SCD−H群では好中球79±5%および単球21±4%であったのに対し、SCD−C、F−40群では好中球55±4および単球30±5%であった(図10B)。驚くべきことに、平均1.88±1.21×107細胞がSCD−C、F−80A群のカートリッジから溶出した(図10A)が、それはSCD−C、F−40群からの平均溶出細胞数より約10倍少なかった。したがって、F−80Aの膜表面積の方がかなり大きいため白血球の保持が高かった可能性があるが、白血球の不活性化におけるSCDカートリッジの効率のため、処理の終わりまでに白血球の保持が劇的に低下したと見受けられる。平均8×106個の細胞が非敗血症性対照動物のカートリッジから溶出したが(n=2)、SCD−H群およびSCD−C群のカートリッジ中に捕捉された細胞の大部分は活性化白血球であることが示唆された。SCD−C群では、管腔血液灌流でカートリッジの管腔から溶出した細胞は2×104個未満であった。
この実施例は、白血球の捕捉および活性化に対するSCD装置の効果を評価するためのインビトロ実験について説明する。
A−インビトロにおける白血球とSCDカートリッジの膜との相互作用の評価
白血球とSCD膜との相互作用を顕微鏡分析できるように、特注の顕微鏡フローチャンバシステムを設置した。フローチャンバは、灌流用の入口と出口とを有するポリカーボネートハウジングからなった。ポリスルホン膜をポリカーボネートブロックにガスケットで固定し、それにより剪断流を方向付けた。ガスケットの厚さ(100μm)ならびに流路の長さ(2cm)および幅(1.5mm)によりフローチャンバの容積が決定された。顕微鏡画像法は、ポリカーボネートブロックの底部にカバーガラスを固定してなる光学窓を通して達成された。この試験には、単離された血液または精製された白血球を使用した。
ヘパリン化ヒト全血を、リポ多糖類(LPS)(10μg/mL)またはホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(fMLF、50nM)と共にまたはなしでチューブに添加した。シトレート抗凝固は、シトレートデキストロース溶液(ACD)をチューブに添加することにより達成された(Damsgaard,C.T.,(2009)J.IMMUNOL.METHODS,340(2):95−101;Wutzler,S.,(2009)J.TRAUMA,66(5):1273−1280)。R&D Systems製の市販のELISAキットを使用してIL−6、IL−8、またはIL−10の放出を測定した。エラスターゼの放出はBender MedSystems製の市販のELISAキットを使用して測定した。ラクトフェリンの放出は、EMD Chemicals製の市販のELISAキットを使用して測定した。iCaレベルは、I−STAT読み取り装置を使用して測定され、シトレート処置または非処置試料中では、それぞれ≦0.25mMおよび1.25mMであることが確認された。試料を様々な時間、37℃および5%CO2でインキュベートした。CD11b活性化は、FITC−結合マウス抗ヒト抗体(AbD Serotech)を使用して測定し、Accuri C6フローサイトメータで評価した。
A−白血球パラメータの観測
白血球とSCDポリスルホン膜との相互作用を評価するために、ビデオ顕微鏡を備えた特注のフローチャンバを設置した。シトレートの添加により、血中iCaレベルは1.32±0.05mmol/Lから0.32±0.05mmol/Lに低下した。白血球付着事象の分析から、シトレートの非存在下にてLPSで白血球を活性化すると、剪断流時のポリスルホン膜への白血球の付着が有意に増加する(p<0.05、図17)ことが確認された。シトレート処置、低イオン化カルシウムフローチャンバでは、白血球付着の統計学的に有意な減少が認められ(p<0.05)、ポリスルホン膜への白血球の接着はイオン化カルシウムに依存し得ることが示唆された。これらの結果は、シトレート処置膜カートリッジの方が試験の終わりの接着白血球が少なかった前述のブタ敗血症モデルでのエクスビボデータと一致した。さらに、1時間のシーケンスの予備分析から、LPSおよびシトレート処置血液では、LPSだけで処置された血液と比較して、持続的白血球接着事象がずっと少ないことが分かった。しかし、LPSおよびシトレート処置血液では、ローリング事象の増加が認められた。これは、シトレートの存在下で白血球がポリスルホン膜と相互作用するとき、キャッチ・アンド・リリース現象が起こることを示唆した。
心肺バイパス(CPB)手術に伴って全身性炎症反応症候群(SIRS)が起こり、その結果、多臓器機能障害(MOD)が生じることがある。活性化好中球は、この過程の主要な刺激因子となることが示されてきた。この実施例は、CPB手術中に使用されるSCDカートリッジの効果を評価するインビトロおよびインビボ実験について説明する。その結果から、SCDカートリッジの使用により、CPB手術中の全身白血球反応が阻害され、その結果、CPB媒介MODを改善できることが分かる。
白血球、とりわけ好中球は、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血/再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および急性腎障害(AKI)を含む多くの臨床炎症性障害の発症および進行の主因となる。心臓外科の進歩は、心肺バイパス(CPB)の技術に依存してきた。CPBに伴って全身性炎症反応が起こり、その結果、手術後に多臓器機能障害(MOD)が生じることが分かった。血液成分の人工膜活性化(膜型人工肺)、外科的外傷、臓器への虚血−再灌流障害、体温の変化、心臓切開吸引による血液活性化、およびエンドトキシンの放出を含むCPB中の複数の傷害により、この炎症反応が開始し、拡大することが分かった。これらの傷害は、白血球の活性化、サイトカインの放出、補体活性化、およびフリーラジカルの生成を含む複雑な炎症反応を促進する。この複雑な炎症過程は、急性肺障害、急性腎障害、出血性障害、肝機能の変調、神経機能障害、および最終的にMODの発症の一因となることが多い。
A−選択的サイトフェレーシス装置(SCD)
試験したSCDは、内径200μm、壁厚40μm、および分子量カットオフ40〜50kDaの多孔質ポリスルホン中空繊維を収容するポリカーボネートハウジングであった。血流は毛細管外空間(ECS)に向けられた。使用したSCDは、それぞれ、外側膜表面積(SA)2.2m2および2.6m2、ならびに表面積/内容積(SA/IV)比486cm−1および508cm−1であった。SCDはCytoPherx,Inc.(Ann Arbor,MI)によって供給された。
2つの白血球減少膜システム、即ち、Pall Leukogard LGB(Ann Arbor,MI)とSCD装置を一連の10の対試験(10 paired studies)で比較するために、インビトロ血液回路試験を開始した。新鮮なヘパリン化ウシ血液(5−6L)を、90,000IUヘパリンナトリウム(Clipper Distributing LLC,Saint Joseph,MO)と共に7Lシリコーンドレーンバッグ(B Braun Medical Inc.Bethlehem,PA)に回収し、2つの同一のドレーンバッグに均一に分割して、それらを2つの別々の血液回路用のリザーバとして使用し、それぞれ各装置の試験に供した。インビトロ血液回路は、FDA認可Tygonライン(Cole−Parmer,Vernon Hills,IL)を使用した。灌流中に装置の前後で、T型熱電対で温度を、4チャネル90XL(Mesa Labs,Lakewood,CO)で圧力測定値を監視するように回路を設置した。加熱挙動を同一にするために、血液リザーバを両方とも同じ水浴(34.5℃)中で加熱し、手持ち型IR−高温計を使用して、各被験装置内の内部温度(約31℃)を測定した。両方の回路で蠕動血液ポンプ(Fresenius 2008H,Walnut Creek,CA)により300mL/分の一定の流量を維持した。
ウィスコンシン牛(Wisconsin calves)(100〜110kg)にアトロピン(0.04mg/kg)、および筋肉内(IM)注射により投与されるケタミン(25mg/kg)を前投与した後、チオペンタール5μg/kgで麻酔した。気管内チューブ(Mallinckrodt Company,Mexico City,Mexico)を挿管した後、従量式換気装置で換気を確立した。チオペンタール5mg/kg/時間およびフェンタニル20μg/kg/時間を連続注入することにより麻酔を維持した。パンクロニウム0.2mg/kgで筋肉弛緩を誘導した後、0.1mg/kgを間欠的に再注射した。外頸静脈ならびに大腿動脈および静脈にポリエチレン監視ラインを配置した。胸骨正中切開術を行った。16〜20mmのTransonic血管周囲血流プローブ(perivascular flow probe)を主肺動脈に配置し、Millarマイクロチップ圧力変換器(microtip pressure transducers)を肺動脈および左心房に配置した。心肺バイパスの開始前に、心拍出量を算出するためにベースライン肺動脈圧および流量ならびに左動脈圧を読み取った。全身ヘパリン化(300U/kg)の後、18F Medtronic DLP動脈カニューレを左頸動脈に配置し、24F Medtronic DLP一段静脈カニューレを右心房に配置した。
p<0.05の統計学的有意性で、全ての試験について分散分析(ANOVA)を行った。
A−インビトロ血液回路試験
血液の温度は、試験中ずっとSCD回路とLGB回路では類似しており、それぞれ平均31.1±0.4℃および31.1±0.3℃であった。SCDの前後での装置の圧力プロファイルは92.0±49.1および29.2±16.2mmHg、圧力損失は62.9±39.8であり、LGBの前後では、98.8±71.5および40.1±17.1、圧力損失は31.3±3.9mmHgであった。圧力の変動は回路内の血液のヘマトクリットの差と関係があり、平均31.1±3.9%であった。
LGBおよびSCDから溶出した総細胞数を計数した。LGBからはSCDと比較して2倍もの細胞が回収された。各装置から回収された閉鎖循環ループ中の好中球、単球、および好酸球のパーセンテージを算出した。各装置から回収した各白血球集団の総数を各実験の開始前に血液中に存在した各白血球集団の総数で除した。10SCDおよび10LGBについて好中球、単球、および好酸球の平均±SEMを示す。どちらの白血球フィルタでも、好中球がおおよそ2対1の割合で単球より多かったが、好酸球の数およびパーセンテージは様々で、ずっと少なかった。LGBからはSCDと比較して、より多くの好中球および単球が除去された。
SCD(N=8)およびLGB(N=10)に関して、好中球放出ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性のアッセイをμg/mlの単位で平均±SEMとして行った。LGBではSCDと比較して血漿MPO活性が有意に高く、回路開始後の最初の試料採取時間にピークがあり(7.45±3.02μg/mL)、残りの実験中、高い状態が継続した(p<0.05)。SCD回路のMPO値は常時0.4μg/mL未満を維持した。LGB(N=10)およびSCD(N=10)に関して、溶血の尺度である血漿中の遊離ヘモグロビン(Hgb)も、mg/mlの単位で平均±SEMとして評価し、回路開始後の最初の試料採取時間にピークがあり(0.06±0.04mg/mL)、ずっと高レベルであった。SCD回路の遊離ヘモグロビン値は、常時0.005mg/mL未満を維持した。
インビボウシCPB試験に関して全身白血球(WBC)数を評価した。CPB SCDなし対照群では、WBCは、90分後にはベースラインレベルの数を上回って増加し、ピークに達するとベースラインWBCの2倍近くになった。装置処置群では、WBC数はCPBの最初の1時間で減少した。SCDヘパリン処置群では、この最初の減少の後、WBCは60分後、CPB中ずっと徐々に増加し、15分後に最終測定を行うためにSCDを取り外した(t=225分で規定通り)後、急に上昇した。従来の動脈ラインフィルタではなくLGBを回路に配置した場合も類似の結果が観測された(データは示していない)。SCDシトレート群では、WBCはCPB中ずっと低く、SCDを取り外した後でも低かった。
CPBはSIRSを促進し、その結果、MODが起こることが多い。この炎症性障害は多因子過程から生じるが、循環白血球活性化が中心的役割を果たすものと仮定される。前臨床試験と臨床試験の両方でCPB中の白血球減少を目的とした治療介入を評価した。結果は、循環白血球数の減少およびMODへの進行の軽減に関して一致しなかった。
本発明のSCDカートリッジの有効性を実証するために、様々な炎症状態を有する対象(例えば、ブタ動物モデルまたはヒト対象)を下記の表7に記載のSCD装置で前述のプロトコルを使用して処置し、心血管および/または腎パラメータを改善することができる。
慢性心不全(CHF)は、慢性全身性炎症、とりわけ単球/マクロファージ活性化に関連するものと認識されている(Conraads et al.(2005)J.HEART LUNG TRANSPLANT.24(7):854−59)。この実施例は、CHFに関連する慢性炎症状態に対するSCDカートリッジの効果を評価するインビボ実験について説明する。この実施例は、動物CHFモデルにおける心血管機能および腎機能に対するSCDカートリッジの急性効果および慢性効果を評価する実験についてさらに説明する。その結果から、SCDにより心血管パラメータが改善され、単球の炎症誘発性表現型が変化したことが分かる。
A−動物モデル
慢性炎症の処置および心腎機能の改善におけるSCDカートリッジの有効性をイヌCHFモデルで評価した。
A−心血管パラメータの観測
イヌ慢性心不全モデルを使用して、全身ヘパリン抗凝固療法または局所シトレート抗凝固療法のどちらかを用いたSCDカートリッジの有効性を評価した。具体的には、1つの動物群(SCD−H)は全身ヘパリン抗凝固療法で処置し、第2の動物群(SCD−C)は局所シトレート抗凝固療法で処置した。
循環単球の活性化過程に対するSCDの影響の効果を評価するために、LPS刺激後の単離された末梢血単球中の様々なバイオマーカーを、処置時間中の様々な時間に、確立された方法(Simms et al.(1999)AM.J.PHYSIOL.277:H253−60)で測定した。表9に示すように、SCD−C処置の結果、LPSで刺激された単球のIL−6およびTNF−α放出が減少し、SCD−C処置は循環単球の全身プールに対して免疫調節効果があることが分かった。
45歳の男性患者は急性非代償性心不全が認められた。特に、この患者は、2週間で体重が18ポンド増加した後、長時間持続する収縮期心不全(駆出率約20%)が認められた。この患者は、糖尿病、睡眠時無呼吸、慢性腎疾患、心房細動および植え込み型除細動器(ICD)留置術の病歴を有した。対象は息切れの増加があり、10ヤード歩行することができず、下肢浮腫の増加がある。
本明細書で参照する出版物および特許文献のそれぞれの全開示内容は、各個々の出版物または特許文献がそのように個々に示されるのと同程度に、参照によりその内容全体があらゆる目的で組み入れられる。
本発明は、本発明の精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的形態でも実施することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、説明を目的とするものであって、本明細書に記載の本発明を限定するものではないものと見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および均等の範囲に入る全ての変更形態はそれに包含されるものとする。
Claims (100)
- 以下の工程を含む、慢性心不全を有する対象の心筋機能を向上させる方法:
(a)対象の体液中に存在する活性化白血球および/または活性化血小板を体外でカートリッジ中に捕捉する工程であって、該カートリッジが、
(i)内容積(IV)、流体入口ポート、および流体出口ポートを画定している硬質のハウジングであって、該内容積が該流体入口ポートおよび該流体出口ポートと流体流連通している、該ハウジングと、
(ii)該ハウジング内に配置されている固体支持体であって、該流体入口ポートを通って該ハウジングに入る体液中に活性化白血球および/または活性化血小板が存在する場合にそれらを捕捉することができる表面積(SA)を有する流体接触面を画定している該固体支持体と
を備え、該固体支持体の該流体接触面上に活性化白血球および/または活性化血小板を捕捉することを可能にする条件下で該体液が該流体入口ポートを通して該ハウジングに導入される、該工程;ならびに
(b)捕捉された白血球および/または血小板を、炎症誘発性物質の放出が抑制されるようにまたは該白血球および/または血小板が不活性化されるように処置し、それにより、処置前の該対象の心筋機能と比較して該対象の心筋機能を向上させる工程であって、該心筋機能が、左室駆出率、心拍出量、全身血管抵抗、左室一回拍出量、大動脈圧、左室圧、等容性収縮および弛緩中の左室圧の最大変化率、左室拡張末期圧、心筋酸素消費量、および冠血流予備能からなる群から選択される、該工程。 - 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、25cm−1より大きい、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、25cm−1〜2,000cm−1の範囲である、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、80cm−1以下である、請求項1または2に記載の方法。
- 固体支持体が、20%〜65%の範囲の充填密度でハウジング内に配置されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が膜を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が平面状支持部材を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が繊維を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSAが、0.1m2〜10.0m2の範囲である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSAが、0.1m2〜5.0m2の範囲である、請求項9に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジの内容積が、300cm3未満である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジの内容積が、150cm3未満である、請求項11に記載の方法。
- 内容積が10cm3〜150cm3の範囲である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 内容積が75cm3〜150cm3の範囲である、請求項13に記載の方法。
- 内容積が15cm3〜120cm3の範囲である、請求項14に記載の方法。
- 10cm3/分〜8,000cm3/分の範囲の流量で体液が流体出口ポートを通ってカートリッジから出ることを可能にする工程をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が、カートリッジ内の流体の流動方向と実質的に平行である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、白血球および/または血小板が、免疫抑制剤、セリン白血球抑制剤、酸化窒素、多形核白血球抑制因子、分泌型白血球抑制剤、またはカルシウムキレート剤で処置され、該カルシウムキレート剤が、シトレート、ヘキサメタリン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、o−フェナントロリン、およびシュウ酸からなる群のうちの1つ以上である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、白血球および/または血小板が、カルシウムキレート剤で処置される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- カルシウムキレート剤がシトレートである、請求項19に記載の方法。
- 工程(a)の前に、カルシウムキレート剤が対象の体液中に導入される、請求項19に記載の方法。
- 白血球および/または血小板が、少なくとも2時間、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、または少なくとも12時間にわたって処置される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 対象からの白血球および/または血小板が、2〜48時間、2〜24時間、2〜12時間、4〜48時間、4〜24時間、または4〜12時間にわたって処置される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、心臓組織への炎症細胞の侵入に続発した心筋機能障害を有する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が心臓移植を受けたことがある、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 体液が血液である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 向上した心筋機能が、工程(b)での処置の終了後、少なくとも6時間維持される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 向上した心筋機能が、工程(b)での処置の終了後、少なくとも24時間維持される、請求項27に記載の方法。
- 以下の工程を含む、慢性心不全を有する対象の心筋機能を向上させる方法:
(a)対象の体液中に存在する活性化白血球および/または活性化血小板を体外で捕捉する工程;ならびに
(b)捕捉された白血球および/または血小板を、炎症誘発性物質の放出が抑制されるようにまたは該白血球および/または血小板が不活性化されるように処置し、それにより、処置前の該対象の心筋機能と比較して該対象の心筋機能を向上させる工程であって、該心筋機能が、左室駆出率、心拍出量、全身血管抵抗、左室一回拍出量、大動脈圧、左室圧、等容性収縮および弛緩中の左室圧の最大変化率、左室拡張末期圧、心筋酸素消費量、および冠血流予備能からなる群から選択される、該工程。 - 以下の工程を含む、急性非代償性心不全(ADHF)を有する対象の心筋機能を向上させる方法:
(a)対象の体液中に存在する活性化白血球および/または活性化血小板を体外で捕捉する工程;ならびに
(b)捕捉された白血球および/または血小板を、炎症誘発性物質の放出が抑制されるようにまたは該白血球および/または血小板が不活性化されるように処置し、それにより、処置前の該対象の心筋機能と比較して該対象の心筋機能を向上させる工程。 - 対象が、心臓組織への炎症細胞の侵入に続発した心筋機能障害を有する、請求項29または30に記載の方法。
- 対象が心臓移植を受けたことがある、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 体液が血液である、請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、白血球および/または血小板が、免疫抑制剤、セリン白血球抑制剤、酸化窒素、多形核白血球抑制因子、分泌型白血球抑制剤、またはカルシウムキレート剤で処置され、該カルシウムキレート剤が、シトレート、ヘキサメタリン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、o−フェナントロリン、およびシュウ酸からなる群のうちの1つ以上である、請求項29〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、白血球および/または血小板が、カルシウムキレート剤で処置される、請求項29〜34のいずれか一項に記載の方法。
- カルシウムキレート剤がシトレートである、請求項35に記載の方法。
- 工程(a)の前に、カルシウムキレート剤が対象の体液中に導入される、請求項35に記載の方法。
- 対象からの白血球が、少なくとも2時間、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、または少なくとも12時間にわたって処置される、請求項29〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 対象からの白血球が、2〜48時間、2〜24時間、2〜12時間、4〜48時間、4〜24時間、または4〜12時間にわたって処置される、請求項29〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 心筋機能が、左室駆出率、心拍出量、全身血管抵抗、左室一回拍出量、大動脈圧、左室圧、等容性収縮および弛緩中の左室圧の最大変化率、左室拡張末期圧、心筋酸素消費量、ならびに冠血流予備能からなる群から選択される、請求項30〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 向上した心筋機能が、工程(b)での処置の終了後、少なくとも6時間維持される、請求項29または40に記載の方法。
- 向上した心筋機能が、工程(b)での処置の終了後、少なくとも24時間維持される、請求項41に記載の方法。
- 工程(b)において、活性化白血球が、体液をカートリッジに導入することにより捕捉され、該カートリッジが、
(i)内容積(IV)、流体入口ポート、および流体出口ポートを画定している硬質のハウジングであって、該内容積が該流体入口ポートおよび該流体出口ポートと流体流連通している、該ハウジングと、
(ii)該ハウジング内に配置されている固体支持体であって、該流体入口ポートを通って該ハウジングに入る体液中に活性化白血球および/または血小板が存在する場合にそれらを捕捉することができる表面積(SA)を有する流体接触面を画定している該固体支持体と
を備え、該固体支持体の該流体接触面上に活性化白血球および/または血小板を捕捉することを可能にする条件下で該体液が該流体入口ポートを通して該ハウジングに導入される、請求項29〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、25cm−1より大きい、請求項43に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、80cm−1より大きい、請求項44に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、150cm−1より大きい、請求項45に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、25cm−1〜1,500cm−1の範囲である、請求項29〜46のいずれか一項に記載の方法。
- SA/IV比が80cm−1〜1,500cm−1の範囲である、請求項47に記載の方法。
- SA/IV比が80cm−1以下である、請求項43または44に記載の方法。
- 固体支持体が、20%〜65%の範囲の充填密度でハウジング内に配置されている、請求項29〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が膜を含む、請求項29〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が平面状支持部材を含む、請求項29〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が繊維を含む、請求項29〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSAが、0.1m2〜10.0m2の範囲である、請求項29〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSAが、0.1m2〜5.0m2の範囲である、請求項54に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジの内容積が、300cm3未満である、請求項29〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジの内容積が、150cm3未満である、請求項56に記載の方法。
- 内容積が10cm3〜150cm3の範囲である、請求項29〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 内容積が75cm3〜150cm3の範囲である、請求項58に記載の方法。
- 内容積が15cm3〜120cm3の範囲である、請求項59に記載の方法。
- 10cm3/分〜8,000cm3/分の範囲の流量で体液が流体出口ポートを通ってカートリッジから出ることを可能にする工程をさらに含む、請求項29〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が、カートリッジ内の流体の流動方向と実質的に平行である、請求項29〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、急性非代償性心不全(ADHF)に関連する炎症状態を有するまたはその発症リスクがある対象を処置する方法:
(a)(i)内容積(IV)、流体入口ポート、および流体出口ポートを画定している硬質のハウジングであって、該内容積が該流体入口ポートおよび該流体出口ポートと流体流連通している、該ハウジングと、
(ii)該ハウジング内に配置されている固体支持体であって、該流体入口ポートを通って該ハウジングに入る体液中に活性化白血球が存在する場合にそれを捕捉することができる表面積(SA)を有する流体接触面を画定している該固体支持体と
を備えるカートリッジを提供する工程;ならびに
(b)該固体支持体の該流体接触面上に活性化白血球および/または活性化血小板を捕捉することを可能にする条件下で、対象からの体液を、該流体入口ポートを通して該ハウジングに導入する工程。 - (c)ADHFに関連する炎症を発症するリスクが低減するように、またはADHFに関連する炎症が軽減するように、工程(b)で捕捉された白血球および/または血小板を処置する工程をさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 以下の工程を含む、慢性心不全(CHF)である炎症状態を有するまたはその発症リスクがある対象を処置する方法:
(a)(i)内容積(IV)、流体入口ポート、および流体出口ポートを画定している硬質のハウジングであって、該内容積が該流体入口ポートおよび該流体出口ポートと流体流連通している、該ハウジングと、
(ii)該ハウジング内に配置されている流体透過性固体支持体であって、該流体入口ポートを通って該ハウジングに入る体液中に活性化白血球が存在する場合にそれを捕捉することができる表面積(SA)を有する流体接触面を画定している該流体透過性固体支持体と
を備えるカートリッジを提供する工程であって、SA/IV比が80cm−1以下である、該工程;ならびに
(b)該固体支持体の該流体接触面上に活性化白血球および/または活性化血小板を捕捉することを可能にする条件下で、対象からの体液を、該流体入口ポートを通して該ハウジングに導入する工程。 - (c)前記炎症状態に関連する炎症を発症するリスクが低減するように、または前記炎症状態に関連する炎症が軽減するように、工程(b)で捕捉された白血球および/または血小板を処置する工程をさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 白血球および/または血小板が、該白血球および/または血小板を不活性化するのに十分な時間、捕捉される、請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 白血球および/または血小板が、少なくとも1分間捕捉される、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)で生成された白血球および/または血小板を対象に戻す工程をさらに含む、請求項63〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)において、白血球および/または血小板が、カルシウムキレート剤で不活性化される、請求項64または66〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、80cm−1より大きい、または150cm−1より大きい、請求項63、64、または67〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSA/IV比が、80cm−1〜1,500cm−1の範囲である、請求項63、64、または67〜70のいずれか一項に記載の方法。
- SA/IV比が150cm−1〜1,500cm−1の範囲である、請求項72に記載の方法。
- 固体支持体が膜を含む、請求項63〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が平面状支持部材を含む、請求項63〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 固体支持体が繊維を含む、請求項63〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSAが、0.1m2〜10.0m2の範囲である、請求項63〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジのSAが、0.1m2〜5.0m2の範囲である、請求項77に記載の方法。
- SAが、0.1m2〜0.4m2、0.4m2〜0.8m2、0.8m2〜1.2m2、1.2m2〜1.6m2、1.6m2〜2.0m2、2.0m2〜2.4m2、2.4m2〜2.8m2、2.8m2〜3.2m2、3.2m2〜3.6m2、3.6m2〜4.0m2、4.0m2〜4.4m2、4.4m2〜4.8m2、4.8m2〜5.2m2、5.2m2〜5.6m2、5.6m2〜6.0m2、6.0m2〜6.4m2、6.4m2〜6.8m2、6.8m2〜7.2m2、7.2m2〜7.6m2、7.6m2〜8.0m2、8.0m2〜8.4m2、8.4m2〜8.8m2、8.8m2〜9.2m2、9.2m2〜9.6m2、または9.6m2〜10.0m2の範囲である、請求項78に記載の方法。
- 工程(a)で提供されるカートリッジの内容積が、150cm3未満である、請求項63〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 内容積が10cm3〜150cm3の範囲である、請求項63〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 内容積が75cm3〜150cm3の範囲である、請求項81に記載の方法。
- 内容積が15cm3〜120cm3の範囲である、請求項82に記載の方法。
- 内容積が20cm3〜80cm3の範囲である、請求項83に記載の方法。
- 10cm3/分〜8,000cm3/分の範囲の流量で体液が流体出口ポートを通ってカートリッジから出ることを可能にする工程をさらに含む、請求項63〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 流量が50cm3/分〜8,000cm3/分の範囲である、請求項85に記載の方法。
- 工程(a)の前に対象の心筋機能を測定する工程をさらに含む、請求項1〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の後に対象の心筋機能を測定する工程をさらに含む、請求項1〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 活性化白血球および/または活性化血小板が、固体支持体の流体接触面に結合する、請求項1〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 慢性心不全(CHF)または急性非代償性心不全(ADHF)を有する対象の心筋機能を向上させる方法において使用するためのカートリッジであって、
(i)内容積(IV)、流体入口ポート、および流体出口ポートを画定している硬質のハウジングであって、該内容積が該流体入口ポートおよび該流体出口ポートと流体流連通している、該ハウジングと、
(ii)該内容積と流体流連通した状態で該ハウジング内に配置されている固体支持体であって、該流体入口ポートを通って該ハウジングに入る体液中に活性化白血球および/または血小板が存在する場合にそれらを捕捉するように構成された表面積(SA)を有する流体接触面を画定している該固体支持体と
を備える前記カートリッジ。 - 25cm−1〜2,000cm−1の範囲のSA/IV比を有する、請求項90に記載のカートリッジ。
- 80cm−1より大きいSA/IV比を有する、請求項90または91に記載のカートリッジ。
- 80cm−1以下のSA/IV比を有する、請求項90または91に記載のカートリッジ。
- 滅菌包装内に配置されている、請求項90〜93のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 滅菌包装がプラスチックを含む、請求項94に記載のカートリッジ。
- 硬質のハウジングの外面に配置されたラベルを含む、請求項90〜95のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 流体入口ポートおよび/または流体出口ポートを封止するキャップをさらに備える、請求項90〜96のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 活性化白血球および/または血小板を捕捉するように構成された表面積が、活性化白血球および/または血小板と結合する、請求項90〜97のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 請求項1〜89のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項90〜98のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- それを必要とする対象の慢性心不全または急性非代償性心不全を処置する方法において使用するためのカルシウムキレート剤であって、該処置する方法が、体外で請求項1〜98のいずれか一項に記載のカートリッジ中に捕捉された活性化白血球および/または活性化血小板に、前記カルシウムキレート剤を施す工程を含む、前記カルシウムキレート剤。
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