CN1136016C - 用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统，该系统由以下的装置和顺序利用管路液密性地连接而成：从炎性疾病患者采取血液的装置；在采取的血液中混合抗凝剂的装置；以20～200毫升/分的流速输送与抗凝剂混合的血液的装置；含有血小板活化装置的具有血液入口和血液出口的血液处理装置；以及向患者返回血液的装置。该系统具有20～150的压力损失指数。使用上述体外循环血液处理系统进行体外血液循环时，可使被处理血液中的血小板在特定范围内活化，从而得到比现有的体外循环疗法更高的对于炎性疾病的治疗效果。

Description

用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统
技术领域
本发明涉及用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统。更详细地说，本发明涉及一种使被处理血液中的血小板在特定的范围内活化的炎性疾病治疗用体外循环血液处理系统。使用本发明的血液处理系统，与现有的体外循环疗法(血浆提取疗法或使用白细胞捕集过滤器的方法等)相比，可以获得更高的治疗炎性疾病的效果。
现有技术
炎性疾病是指在患处发生白细胞浸润的疾病，或是指因白细胞释放的活性氧或各种细胞分裂素类引起的炎症比较显著的疾病。
溃疡性大肠炎、局限性回肠炎(Crohn氏病)是侵害消化道的慢性炎性疾病。溃疡性大肠炎是目前原因尚不清楚的疾病，但一般认为是与抗大肠抗体、自身免疫性T细胞等有关。
作为针对这些疾病的治疗方法，有内科及外科的治疗方法。内科疗法一般是根据症状的程度或溃疡的发生部位来分别适当给以下列药物，如柳氮磺胺吡啶(日本绿十字公司出品)、波尼松龙(日本盐野义制药公司制)、硫唑嘌呤(日本住友-Wellcome公司产品)、曲尼司特(日本KISSEI药品工业公司产品)等。溃疡性大肠炎大多可通过内科疗法进行有效治疗，但在使用药物的情况下有伴发副作用的危险。
外科手术一般是通过手术切除患部，但对于局限性回肠炎来说手术后的复发率较高。另外，对于溃疡性结肠炎和局限性回肠炎来说，必须要在手术后安装人工肛门，这必然会导致生活质量的下降。
风湿性关节炎是以多发性关节炎为主要症状的原因不明的全身性炎性疾病，有时也呈现出以皮下结节、血管炎、胸膜炎、弥漫性间质性肺炎为代表的多种多样的关节外症状。已知在风湿性关节炎患者的血清或关节液中存在称作类风湿因子的自身抗体。
作为治疗该疾病(风湿性关节炎)的方法，可以组合使用以下各类药物，如非甾体抗炎药、甾体类、免疫抑制剂、免疫调节剂等。大多数风湿性关节炎患者经药物治疗有效，但有伴发副作用的危险。
在使用药物无效或因副作用的原因而无法给药的情况下，有报告说进行下述的血浆提取疗法(plasmapheresis)会有效果，所说的血浆提取疗法包括双重过滤血浆提取疗法(double filtrationplasmapheresis)、免疫吸附疗法(immunoadsorptionplasmapheresis)。这些治疗方法可以除去被认为与炎症有关的类风湿因子和免疫复合体(此外，有关血浆提取疗法可参照下列文献：Y.Itakura等、Effects of Double Filtration Plasmapheresis forRheumatoid Arthritis，P.133-136，Therapeutic Plasmapheresis(VII)，Proceedings of the Seventh Symposium on Therapeutic Plasmapheresis，Tokyo，June 5-6，1987，Japanese Society for TherapeuticPlasmapheresis、或N.Kobayashi等、Plasma Cleaning UsingImmunoadsorbent IM-P for Patients with Rheumatoid Arthrits，P.153-157，Therapeutic Plasmapheresis(IV)，Proceedings of the 4thSymposium on Therapeutic Plasmapheresis，Tokyo，June 2nd，1984，Japanese Society for Therapeutic Plasmapheresis等，但是仍希望进一步提高治疗效果。
近年，开始采用由纤维状过滤器组成的装置来减少患者血液中的白细胞，可以用于治疗炎性疾病(溃疡性大肠炎、风湿性关节炎)的方法(欧洲专利公开第478,914号，Pall corporation)，还有报告说实际对风湿性关节炎患者进行除去淋巴细胞疗法的结果显示可以改善疾病的症状(Artificial Organs，Vol.15，No.3,1991)。
但是，公知的使用白细胞捕集过滤器的体外循环方法在临床症状的改善程度上与血浆提取疗法差不多，因此希望有更高的治疗效果。
发明概述
鉴于上述情况，本发明人等为开发比现有的治疗方法具有更好效果的炎性疾病治疗方法而进行了深入的研究。结果令人惊奇地发现了如下结果。也就是说，过去在将血液导出体外并处理血液的情况下(即进行体外循环治疗的情况)，对于使用的体外循环用管路或用于血液处理的材料来说，要选择尽量不使血液的血液凝固系统(含有血小板)或补体系统等活化的物质，这是一般性常识。而本发明人等推翻了到目前为止的治疗炎性疾病的体外循环治疗领域的常识，发现通过满足下列条件(1)和(2)中至少一个条件使体外循环血液中的血小板活化，从而可以提高治疗效果，条件(1)和(2)如下：
(1)血液中的β——血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升，
基于上述发现，从而完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种治疗炎性疾病用的体外循环血液处理系统，该系统通过将被处理血液中的血小板在特定范围内活化，而获得比现有技术更高的治疗效果。
本发明的另一个目的是提供一种治疗炎性疾病用的体外循环血液处理方法，该方法通过将被处理血液中的血小板在特定范围内活化，而获得比现有技术更高的治疗效果。
以下参照附图详细说明本发明的上述目的及其他目的、特征和效果。
附图简单说明
图1为本发明的体外循环血液处理系统之一例的模式图。符号说明
1取血装置
2在采取的血液中混合抗凝剂的装置
2A抗凝剂
3输送与抗凝剂混合后的血液的装置
4包括血小板活化装置的血液处理装置
4A血小板活化装置
5向患者返送血液的装置
6微凝块捕集装置
6A动脉压监测器
7排液室(drip chamer)
7A静脉压监测器
7A静脉压监测器
发明详细说明
本发明的一个实施方案提供了一种用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统，该系统的特征在于由下列装置和顺序通过管路液密性地连接而成；
从炎性疾病患者采取血液的装置；及
在采取的血液中混合抗凝剂的装置，所说的抗凝剂可以抑制采取的血液中的选自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子组成的组中的至少一种血小板因子的浓度的上升；
以20～200毫升/分的流速输送与抗凝剂混合后的血液的装置；
具有血液入口和血液出口的血液处理装置，包括处理血液后使血液中的上述的至少一种血小板因子的浓度上升的血小板活化装置；
将血液返送给患者的装置；
当使用上述体外循环血液处理系统进行体外血液循环时，在上述血液处理装置的血液出口的外侧测定被处理血液，可以提供满足下列条件(1)和(2)中至少1个条件的被处理血液：
(1)血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。
另外，本发明的另一个实施方案提供了一种用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理方法，该方法的特征在于包括以下各步骤：
从炎性疾病患者采血；
在采取的血液中混合抗凝剂，该抗凝剂可以抑制采取的血液中的选自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子组成的组中的至少一种血小板因子的浓度的上升；
将与抗凝剂混合的血液以20～200毫升/分的流速输送至具有血液入口和血液出口的血液处理装置，该装置包括处理血液后使血液中的上述至少一种血小板因子的浓度上升的血小板活化装置；
使该血液从血液入口进入，通过该血液处理装置至血液出口，对血液进行处理；
将被处理的血液返送给患者；
在上述血液处理装置的血液出口的外侧测定体外循环血液，该血液满足下列条件(1)和(2)中至少1个条件：
(1)血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。
下面举出本发明的必要特征和几种优选的实施方案，使本发明更容易理解。
1.一种用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统，其特征在于由下列装置通过管路液密性地按顺序连接而成：
从炎性疾病患者采取血液的装置；及
在采取的血液中混合抗凝剂的装置，所说的抗凝剂可以抑制采取的血液中的选自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子组成的组中的至少一种血小板因子的浓度的上升；
以20～200毫升/分的流速输送与抗凝剂混合后的血液的装置；
具有血液入口和血液出口的血液处理装置，包括处理血液后使血液中的上述的至少一种血小板因子的浓度上升的血小板活化装置；
将血液返送给患者的装置；
当使用上述体外循环血液处理系统进行体外血液循环时，在上述血液处理装置的血液出口的外侧测定被处理血液，可以提供满足下列条件(1)和(2)中至少1个条件的被处理血液：
(1)血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。
2.上述1中记载的体外循环血液处理系统，其中血液处理装置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填前述血小板活化装置而形成的模块(module)，所说的血小板活化装置含有作为主要材料的从纤维、多孔材料、颗粒、薄膜、平膜、中空纤维膜和管状材料中选择的至少1种物质。
3.上述1中记载的体外循环血液处理系统，其中血液处理装置具有20～150的如下定义的压力损失指数，
压力损失指数的定义：在牛血(血细胞比容约40％，总蛋白质约6.5g/dl血浆)中加入肝素，使浓度达到5单位(按照第12改正日本药局方的规定)/毫升牛血，得到加肝素牛血，在该加肝素牛血进入该血液处理装置之前在该牛血中添加抗凝剂，一边添加一边使牛血以50毫升/分的速度流入该血液处理装置，所说的抗凝剂与将该体外循环血液处理系统用于治疗时使用的抗凝剂相同，添加方式也与治疗时相同，在流入开始20分钟后测定该血液处理装置的血液入口与血液出口的该牛血的压力差(mmHg)，其值即定义为压力损失指数。
4.上述1中记载的体外循环血液处理系统，其中血小板活化装置具有白细胞除去能力。
5.用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理方法，其特征在于包括以下各步骤：
从炎性疾病患者采血；
在采取的血液中混合抗凝剂，该抗凝剂可以抑制采取的血液中的选自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子组成的组中的至少一种血小板因子的浓度的上升；
将与抗凝剂混合后的血液以20～200毫升/分的流速输送至具有血液入口和血液出口的血液处理装置，该装置包括处理血液后使血液中的上述至少一种血小板因子的浓度上升的血小板活化装置；
使该血液从血液入口进入，通过该血液处理装置至血液出口，对血液进行处理；
将被处理的血液达给患者；
在上述血液处理装置的血液出口的外侧测定体外循环血液，该血液满足下列条件(1)和(2)中至少1个条件：
(1)血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。
6.上述5中记载的体外循环血液处理方法，其中血液处理装置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填前述血小板活化装置而形成的模块(module)，所说的血小板活化装置含有作为主要材料的从纤维、多孔材料、颗粒、薄膜、平膜、中空纤维膜和管状材料中选择的至少1种物质。
7.上述5中记载的体外循环血液处理方法，其中血液处理装置具有20～150的如下定义的压力损失指数，压力损失指数的定义：在牛血(血细胞比容约40％，总蛋白质约6.5g/dl血浆)中加入肝素，使浓度达到5单位(按照第12改正日本药局方的规定)/毫升牛血，得到加肝素牛血，在该加肝素牛血进入该血液处理装置之前在该牛血中添加抗凝剂，一边添加一边使牛血以50毫升/分的速度流入该血液处理装置，所说的抗凝剂与将该体外循环血液处理系统用于治疗时使用的抗凝剂相同，添加方式也与治疗时相同，在流入开始20分钟后测定该血液处理装置的血液入口与血液出口的该牛血的压力差(mmHg)，其值即定义为压力损失指数。
8.上述5中记载的体外循环血液处理方法，其中血小板活化装置具有白细胞除去能力。
以下参考附图对本发明进行详细说明。
图1是本发明的体外循环血液处理系统之1例模式图。在图1的体外循环血液处理系统中包含自炎性疾病患者体内采血的装置1、将采得的血液与抗凝剂2A混和的装置2、将与抗凝剂混和之后的血液以20～200毫升/分的流速输送的装置3、带有动脉压监视仪6A的微凝块捕集装置6、包含血小板活化装置4A的带有血液入口和出口的血液处理装置4、带有静脉压监视仪7A的滴注腔7以及将血液返送回患者体内的装置5，按上述顺序通过管道液密连接。在本发明中，作为自炎性疾病患者体内采血的装置1，可举出公知的体外循环血液处理装置所用的采血针(needle)、导管(catheter)等。另外，作为血液的输送装置3可使用公知的体外循环血液处理装置中使用的蠕动泵等输血泵。在使用公知的输血泵向活化血小板装置输送血液时，为消除脉动流(pulsati纳克flow)，优选采用较细的泵管。应采用尽量不给患者添加负担的血液导出及导入速度，而且综合考虑使血小板处于在本发明中规定的特定范围的活化速度以及不产生因微凝块造成的堵塞的速度等各条件的平衡，流量应在20～200毫升/分的范围内适当选择。
作为本发明中所说的将采得的血液与抗凝剂2A混和的装置2，可举出例如将贮存于容器中的抗凝剂通过注射泵注入血液的送液流中，或当采用低分子量肝素作为抗凝剂时，将其直接注入回路中的血液导入口或导出口等方式。加入抗凝剂时可以不用泵，而利用水位压差加入。另外，在采用后述的滴注腔时，优选在其上游将抗凝剂注入血液。抗凝剂与血液混和之后在滴注腔中贮留，两种液体进一步混和，从而进一步减少在下游的血液处理装置的血小板活化装置内血液凝固的危险性。
一般，在体外循环治疗时，作为抗凝剂2A使用ACD-A液(Acid-Citrate-Dextrose A)、肝素(也包含低分子量肝素)、甲磺酸萘莫司他(nafamosta mesilate)、甲磺酸加贝酯(gabexate mesilate)等。在本发明中，也可以使用上述公知的抗凝剂。与血液的容量比(抗凝剂：血液)除ACD-A液为1∶15～1∶5的范围外，其他为1∶3000～1∶1000，由于血液的比例较高，因而不容易实现与血液均匀混和，故也可以将抗凝剂预先用生理溶液稀释，然后在治疗中连续注入。综合考虑抑制由于凝血造成的装置堵塞以及防止由于给患者注入过量的生理溶液造成的负担这二者的平衡，优选采用渗透压200～400mOsm、优选280～300mOsm的生理盐水或5W/V(5克/分升)的葡萄糖水溶液将抗凝剂稀释100～300倍。
本发明中的血液处理装置4中包含使上述至少一种血小板因子在血液中浓度上升的血小板活化装置4A，带有血液入口与血液出口，其结构没有特别限制。但是，如果也会使其他血液凝固因子活化造成血液凝固，则不优选。如下述者，作为本发明可使用的包含血小板活化装置的血液处理装置可举出如以选自纤维、多孔材料、颗粒、薄膜、平膜、中空纤维膜、管状材料的1种以上的主材料填充于带有血液入口和血液出口的容器制成的模块。
本发明的体外循环血液处理系统，在采用其进行体外血液循环时，当体外循环开始后，处理约1.5升血液之后，立即在上述血液处理装置的血液出口之外侧对被处理血液进行测定，可得到满足选自以下条件(1)和条件(2)中至少1个条件的被处理血液：
(1)血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升；
血小板内部有血小板颗粒，血小板颗粒内包含有血小板第IV因子、β-血小板球蛋白、5-羟色胺等。由于某种刺激活化的血小板产生释放反应，将上述的血小板颗粒内物质释放至血小板外。作为血小板第IV因子的功能，已知是特异性地与肝素结合，中和肝素的抗凝活性。作为β-血小板球蛋白的功能，已知是具有对尿激酶的拮抗作用。尿激酶是纤维蛋白溶酶原的一种，纤维蛋白溶酶原是活化显示血栓溶解作用的纤维蛋白溶酶的物质。因此，β-血小板球蛋白通过对尿激酶的拮抗作用从而抑制血栓溶解作用。
与现有的利用体外循环治疗炎性疾病的常识不同，尽管将血小板按上述方法在特定范围内活化可提高治疗效果现象的机理尚不清楚，不过可以推测由于血小板在特定范围内活化，由血小板释放出的血小板第IV因子等嗜中性粒细胞趋化因子(neutrophile chemotactic factor)使嗜中性粒细胞从炎症部位游走，从而降低了炎症部位的嗜中性粒细胞的浓度，从而抑制了炎症。
因为正常状态时在血液中β-血小板球蛋白的浓度为约20～40纳克/毫升，血小板第IV因子的浓度为约7～20纳克/毫升，所以当β-血小板球蛋白浓度不足1,000纳克/毫升和/或血小板第IV因子浓度不足500纳克/毫升时，与正常值相比，血小板仅略微活化，不能充分发挥本发明应达到的效果。即，对具有炎性疾病的患者来说，上述数值未满足本发明规定的条件(1)以及(2)的特定范围，不能期望自血小板充分释放血小板第IV因子、12-L-羟基-5，8，10，14-二十碳四烯酸和12-L-羟基-5，8，10-十七碳三烯酸等嗜中性粒细胞趋化因子，炎症部位的嗜中性粒细胞浓度不会降低，不能期望获得本发明的效果，症状的改善程度也低。在本发明中，如果前述的β-血小板球蛋白和血小板第IV因子浓度过高，则血液变得容易凝固，在观察到症状改善之前血液就会凝固在本发明的血液处理系统内，血液回收将不可能。因此，本发明的血液处理系统中必须至少满足条件(1)和(2)中至少1个条件：
(1)被处理血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；以及
(2)被处理血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。
β-血小板球蛋白的浓度，优选1,500～20,000纳克/毫升，更优选2,000～20,000纳克/毫升，最优选3,000～20,000纳克/毫升。
血小板第IV因子的浓度，优选750～10,000纳克/毫升，更优选900～10,000纳克/毫升，最优选1,500～10,000纳克/毫升。
本发明中，只要将血小板活化至满足上述β-血小板球蛋白的浓度条件和血小板第IV因子的浓度条件之一即可，不过多数情况下，β-血小板球蛋白的浓度和血小板第IV因子的浓度有共同上升的倾向。
另外，本发明中血液中的β-血小板球蛋白的浓度和血小板第IV因子的浓度通过在血液处理装置的血液出口外侧取样测定，其浓度可通过例如酶免疫测定法(以下简称为EIA)测定。
本发明中，加入抗凝剂2A抑制采得血液中的选自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子中至少一种的血小板因子的浓度上升，在血液处理装置4中包含处理血液使上述至少一种血小板因子在血液中的浓度上升的血小板活化装置，作为二者的综合效果，血小板可在满足上述(1)的条件和/或(2)的条件的特定范围内被活化。
只要能将血小板在满足上述条件(1)和/或条件(2)的特定范围内进行活化，对血液处理装置没有特别限制。作为在本发明中可使用的优选血液处理装置，可举出例如，以包含选自纤维、多孔材料、颗粒、薄膜、平膜、中空纤维、管状材料中至少1种为主的材料的血小板活化装置填充于具有血液入口和血液出口的容器内形成的模块。作为具体例，可举出如由具有可通过血液成分的孔隙的由纤维或多孔材料组成的滤芯填充形成的模块或由微颗粒或珠粒填充形成的柱组成的模块，或由中空纤维膜成束填充形成的模块等。
作为上述纤维、颗粒、薄膜的优选材料例，可举出如聚酯、聚丙烯、聚酰胺、聚丙烯腈、乙酸纤维素、聚苯乙烯、聚砜、玻璃、陶瓷。作为上述平膜、中空纤维膜的优选材料，可举出如聚丙烯腈、乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯甲酯、聚砜、纤维素、亚乙基乙烯醇(ethlene vinylalcohol)。作为上述管状材料的优选材料，可举出如聚氯乙烯、硅酮橡胶、聚氨酯、作为上述多孔材料的优选材料，可举出如聚氨酯、聚酯、聚乙烯醇缩甲醛。
此外，血小板活化装置也可以只将在体外循环血液通路内接触血液的一部分内壁面改性为使血小板活化的材料或状态。作为改性为活化血小板的材料的方法，例如有使表面具有疏水性的方法或使表面带正电荷的方法。作为改性为活化血小板的状态的方法，例如有使表面具有凸凹的方法。
只要能将血小板在满足上述条件(1)和/或条件(2)的特定范围内进行活化，对抗凝剂的使用方法没有特别限制。作为在本发明中可使用的优选抗凝剂的使用方法，可举出例如，相对于处理3升血液来说有单独使用甲磺酸萘莫司他，连续给药量10～30毫克/小时的方法；单独使用肝素，首次给药500～3,000单位，连续给药量500～2,000单位/小时的方法；肝素与甲磺酸萘莫司他合并用药，首次给与肝素500～3,000单位，连续给药量肝素500～2,000单位/小时，甲磺酸萘莫司他1～50毫克/小时的方法；肝素与甲磺酸加贝酯合并用药，首次给与肝素500～3，000单位，连续给药量肝素500～2,000单位/小时，甲磺酸加贝酯500～3,000毫克/小时的方法；将ACD-A液按血流量的1/10～1/16的量连续给与的方法等。另外，本发明中，代表肝素量的“单位”的是含义按第十二改正《日本药局方》规定的单位。
上述血液处理装置中，如果按前述定义，压力损失指数为20～150，则所处理血液极容易满足选自条件(1)和(2)中的至少1个条件：(1)血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。上述压力损失指数的优选范围为35～150，更优选50～150，最优选60～150。如果血液处理装置中的压力损失指数小于20，血小板几乎不被活化，不能满足上述条件(1)和(2)中任一条件的可能性将很高，几乎不能期望获得希望的治疗效果。另外，如果压力损失指数大于150，则血小板被过度活化，结果血液凝固系统被全部活化，有血液在血液处理系统内部凝固、造成堵塞的危险，故也不优选。
在本发明中，将血小板按上述特定范围内活化，同时去除血液中的一部分白细胞，则可望获得更优良的炎性疾病治疗效果，因此除了含有血小板活化装置4A的血液处理装置4之外，还优选在循环血液处理系统中连接主要由纤维或多孔材料构成的白细胞捕捉滤器。作为公知的白细胞捕捉滤器、可举出如欧洲专利申请公开公报478914号。
另外，如果血小板活化装置4A能同时具有去除白细胞的能力，则可减少体外循环的血液量，更为优选。
如果血小板活化装置能够自血液中积极地捕捉白细胞，同时又不易捕捉红细胞或血浆中的有用蛋白成分，特别优选。作为上述包含血小板活化装置4A的血液处理装置4的优选例，可举出如：将包含有以具有平均直径为1～10微米左右的纤维块或无纺布制成的滤材为主的材料组成的血小板活化装置，以0.05～0.5g/cm3的松密度填充于具有血液入口和血液出口的容器内形成的产品；或将包含平均孔径3～50微米的多孔材料为主的材料组成的血小板活化装置，填充于上述容器内形成的产品；或将粒径即直径为0.1～10毫米的颗粒填充于上述容器内形成的产品等。
经过血液处理装置处理之后的血液经过向患者体内返血的装置5返回患者体内。作为将血液返送回患者体内的装置，可举出与从患者采血装置相同的装置。
本发明中，优选在自患者采血装置1与将血液向患者返回的装置5之间设置捕捉采得血液中的微凝块的装置6。
作为微凝块的捕捉装置，没有必要使用其内部设置有可以将微凝块滤除的筛网的象滴注腔一类的独立器具。例如可以在血小板活化装置的血液导入侧设置捕捉微凝块的筛网，或者设置为与滤器一体化。
本发明中，作为包含具有白细胞去除能力的血小板活化装置4A的血液处理装置4，采用将包含以无纺布制成的滤材为主的材料形成的血小板活化装置填充于具有血液入口和血液出口的容器内制成的装置的时候，作为滤材，采用具有1.0～5.0微米的细纤维径无纺布作为主滤器，为捕捉血液中的微凝决，优选在此无纺布滤器上游侧层叠具有5～50微米较粗纤维径的孔较粗的前滤器。
另外，也优选将其中有筛网的滴注腔7设置于血液处理装置4的下游侧。
此外，本发明的体外循环血液处理系统中也优选将2个以上血液处理装置4以并列方式连接，或对于血液处理装置4设置支管(bypasstube)。将多数的血液处理装置4并列联接，由于其中一部分处于未使用的状态，则万一当使用中的血液处理装置4有造成血小板过度活化和/或血液凝固系统全体活化的危险的时候，可以直接将血流路径切换至未使用的血液处理装置4以通过体液，从而不中断治疗，同时还可以清洗、再生中止使用的血液处理装置4的血小板活化装置。另外，采用支管时，也可以在体液迂回期间对血液处理装置4的血小板活化装置进行清洗和再生。
实施发明的最佳方式
以下，举出实施例和比较例对本发明进行进一步的详细说明，但并不对本发明构成任何限制。
在以下的实施例与比较例中，血液中的β-血小板球蛋白的浓度和血小板第IV因子的浓度系通过EIA法测定。
另外，以下所说的疼痛关节点(tender joint score)、肿胀关节点(swollen joint score)、Ritchie指数(Ritchie Index)分别作为风湿性关节炎患者症状的评价方法是大家熟知的。关于疼痛关节点和肿胀关节点可参考滨本等人的文献(Medical Practice，Vol.8，No.7，1055-1059页)。关于Ritchie指数，可参考Ritchie等人的文献(Quarterly Journal of Medicine，New Series XXXVII，No.147，393-406页，1968年7月)。实施例1和比较例1
为对溃疡性大肠炎患者的血液进行血液处理，制成如图1所示的体外循环血液处理系统。
实施例1中，作为含有具有白细胞去除能力的血小板活化装置4A的血液处理装置4，是将有平均纤维径约1.7微米的无纺布制成的每张厚度0.30毫米，松密度0.20g/cm3的滤材，卷为中空的圆筒状，层叠为总重量15克的滤器，将此滤器填充于具有入口和出口、内径45毫米、内部空间长160毫米的圆筒状容器内而制成的过滤装置(α)。
比较例1中，作为含有具有白细胞去除能力的血小板活化装置4A的血液处理装置4，是将有平均纤维径约2.8微米的无纺布制成的每张厚度0.42毫米，松密度0.2g/cm3的滤材，卷为中空的圆筒状，层叠为重量11克的主滤层，在其之上层叠由平均纤维径约12微米的无纺布制成的每张厚度0.21毫米，松密度0.21g/cm3的滤材，卷为中空的圆筒状，成为重量8克的内滤层，在其之上层叠由平均纤维径约12微米的无纺布制成的每张厚度0.47毫米，松密度0.14g/cm3的滤材，卷为中空的圆筒状，成为重量4克的中滤层，在其之上层叠由平均纤维径约33微米的无纺布制成的每张厚度0.22毫米，松密度0.23g/cm3的滤材，卷为中空的圆筒状，成为重量4克的外滤层，由此得到总重量为27克的滤器，将此滤器填充于具有入口和出口、内径45毫米、内部空间长160毫米的圆筒状容器内而制成过滤装置(β)。
上述过滤装置(a)和(b)中，血液入口设置在容器一侧，血液出口设置在容器另一侧。血液从血液入口流入，先在圆筒状滤材的外表面扩展，然后经过圆筒状滤材由其内表面到达中空部位，由血液出口流出。另外，过滤装置(a)和(b)的滤材在血液入口侧端部均完全密封，以使血液不能由滤材的端部流入。
应用分别采用上述过滤装置(a)和(b)的体外循环血液处理系统，对各病例每周治疗1次，每次1小时，流速50毫升/分，共进行5次。以ACD-A液作为抗凝剂按300毫升/小时的速度持续给药。
血小板活化装置中的白细胞去除能力，在体外循环开始30分钟时分别在血液处理装置的前后取样，对白细胞计数，用白细胞去除率(％)表示。
血液中的β-血小板球蛋白浓度、血小板第IV因子浓度、白细胞去除率(体外循环5次的平均值)、血液处理装置的压力损失指数以及临床症状的改善程度(每日腹泻次数)如表1所示。按表1所示，采用过滤装置(a)作为血液处理装置的实施例1与采用采用过滤装置(b)作为血液处理装置的比较例1相比，实施例1中的β-血小板球蛋白浓度和血小板第IV因子浓度均高于比较例1，实施例1的临床症状改善程度也高于比较例1。此外，表1中，临床症状改善程度系以治疗前与体外循环5次之后的数据相比而得，β-血小板球蛋白浓度和血小板第IV因子浓度为体外循环5次的平均值。
                             表1
比较例1 实施例1
β-血小板球蛋白浓度 755纳克/毫升 5,790纳克/毫升
血小板第IV因子浓度 433纳克/毫升 1,730纳克/毫升
压力损失指数 10 70
白细胞去除率(％) 84.0 94.8
临床症状改善程度(每日腹泻次数) 从10次减少为6次 从10次减少为2次
实施例2和比较例2
为对风湿性关节炎患者的血液进行血液处理，制成如图1所示的体外循环血液处理系统。采用比较例1中所用的过滤装置(β)作为含有具有白细胞去除能力的血小板活化装置4A的血液处理装置4。
实施例2中，以甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂以30毫克/小时的速度连续给药。比较例2中，以ACD-A作为抗凝剂按300毫升/小时的速度持续给药。对各病例每周治疗1次，每次1小时，流速50毫升/分，共进行7次。
血液中的β-血小板球蛋白浓度与血小板第IV因子浓度(体外循环7次的平均值)，白细胞去除率(体外循环7次的平均值)，血液处理装置的压力损失指数以及临床症状的改善程度(疼痛关节点、肿胀关节点、Ritchie指数，7次循环前后的比较)如表2所示。按表2所示，实施例2与比较例2相比，实施例2中的β-血小板球蛋白浓度和血小板第IV因子浓度均高于比较例2，实施例2的临床症状改善程度也显著高于比较例2。
表2
比较例2 实施例2
抗凝剂 ACD-A液300毫升/小时 甲磺酸萘莫司他30毫克/小时
β-血小板球蛋白浓度 847纳克/毫升 4,818纳克/毫升
血小板第IV因子浓度 433纳克/毫升 1,900纳克/毫升
压力损失指数 10 60
白细胞去除率(％) 83.5 82.8
疼痛关节点 从126点减少为110点(改善13％) 从119点减少为63点(改善47％)
肿胀关节点 从9点减少为6点(改善33％) 从9点减少为3点(改善67％)
Ritchie指数 从17点减少为15点(改善12％) 从14点减少为7点(改善50％)
实施例3和比较例3
为对风湿性关节炎患者的血液进行血液处理，制成如图1所示的体外循环血液处理系统。作为含有具有白细胞去除能力的血小板活化装置4A的血液处理装置4，采用60克粒径约2毫米的醋酸纤维素珠粒填充于具有入口和出口、内径2.5厘米、内部空间长度23.6厘米的圆筒形容器制成的过滤装置(γ)。
实施例3中，以肝素作为抗凝剂以1,000单位/小时的速度连续给药。比较例3中，以甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂按50毫克/小时的速度持续给药。对各病例每周治疗1次，每次1小时，流速50毫升/分，共进行7次。
血液中的β-血小板球蛋白浓度与血小板第IV因子浓度(体外循环7次的平均值)，白细胞去除率(体外循环7次的平均值)，血液处理装置的压力损失指数以及临床症状的改善程度(疼痛关节点、肿胀关节点、Ritchie指数，7次循环前后的比较)如表3所示。按表3所示，实施例3与比较例3相比，实施例3中的β-血小板球蛋白浓度和血小板第IV因子浓度均高于比较例3，实施例3的临床症状改善程度也显著高于比较例2。
                         表3
比较例3 实施例3
抗凝剂 甲磺酸萘莫司他50毫克/小时 肝素1,000单位/小时
β-血小板球蛋白浓度 753纳克/毫升 2,032纳克/毫升
血小板第IV因子浓度 338纳克/毫升 901纳克/毫升
压力损失指数 10 60
白细胞去除率(％) 40.3 42.2
疼痛关节点 从140点减少为125点(改善11％) 从136点减少为87点(改善36％)
肿胀关节点 从8点减少为6点(改善25％) 从7点减少为4点(改善43％)
Ritchie指数 从22点减少为15点(改善32％) 从19点减少为10点(改善47％)
工业上的实用性
采用本发明的炎性疾病治疗用体外循环血液处理系统或炎性疾病体外循环血液处理方法，使被处理血液满足条件(1)β-血小板球蛋白浓度1,000～20,000纳克/毫升和/或条件(2)血小板第IV因子浓度500～10,000纳克/毫升，可以大大改善炎性疾病患者的临床症状。

Claims (2)

1.一种用于治疗炎性疾病的体外循环血液处理系统，它是由下列装置通过管路液密性地按顺序连接而成：
从炎性疾病患者采取血液的装置；及
在采取的血液中混合抗凝剂的装置；
以20～200毫升/分的流速输送与抗凝剂混合后的血液的装置；
具有血液入口和血液出口、包括血小板活化装置的血液处理装置；
将血液返送给患者的装置；
其中，所述血液处理装置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填血小板活化装置而形成的模块，所说的血小板活化装置含有作为主要材料的从纤维、多孔材料、颗粒、薄膜、平膜、中空纤维膜和管状材料中选择的至少1种物质；并且所述血液处理装置具有按下述方法测定的值为20～150的压力损失指数，
压力损失指数的测定：在牛血的血细胞比容约40％、总蛋白质约6.5g/dl血浆中加入肝素，使浓度达到5单位/毫升牛血，得到加肝素牛血，在该加肝素牛血进入该血液处理装置之前在该牛血中添加抗凝剂，一边添加一边使牛血以50毫升/分的速度流入该血液处理装置，所说的抗凝剂与将该体外循环血液处理系统用于治疗时使用的抗凝剂相同，添加方式也与治疗时相同，在流入开始20分钟后测定该血液处理装置的血液入口与血液出口的该牛血的压力差，单位为mmHg，其值为压力损失指数，
所述体外循环血液处理系统的特征在于：
当使用上述体外循环血液处理系统进行体外血液循环时，在上述血液处理装置的血液出口的外侧测定被处理血液，可以提供满足下列条件(1)和(2)中至少1个条件的被处理血液：
(1)用酶免疫法测定血液中的β-血小板球蛋白浓度为1,000～20,000纳克/毫升；
(2)用酶免疫法测定血液中的血小板第IV因子浓度为500～10,000纳克/毫升。
2.权利要求1中记载的体外循环血液处理系统，其中血小板活化装置具有白细胞除去能力。
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