WO1997002851A1

WO1997002851A1 - Systeme de traitement du sang circulant dans un circuit extracorporel pour soigner des maladies inflammatoires

Info

Publication number: WO1997002851A1
Application number: PCT/JP1996/001913
Authority: WO
Inventors: Mitsuyo Sekiguchi; Yoshinori Takenaka
Original assignee: Asahi Medical Co., Ltd.
Priority date: 1995-07-10
Filing date: 1996-07-10
Publication date: 1997-01-30
Also published as: ES2245457T3; DE69635205T2; CN1136016C; DE69635205D1; CN1190902A; KR100254745B1; EP0838226A1; JP3881019B2; EP0838226A4; EP0838226B1; US5997496A; KR19990028838A

Description

明細書

炎症性疾患治療用体外循環血液処理システム

技術分野

本発明は、炎症性疾患治療用体外循環血液処理システムに関する。更に詳しくは、本発明は、被処理血液中の血小板を特定の範囲に活性化するように構成された炎症性疾患治療用体外循環血液処理システムに関する。本発明の血液処理システムを用いると、従来の体外循環療法（血漿交換療法や白血球捕捉フィルタ一を用いる方法等）に比べて、炎症性疾患に対する高い治療効果を得ることができる。

従来技術

炎症性疾患とは、患部において白血球の浸潤がみられる疾患、又は白血球の放出する活性酸素や種々のサイトカインによる炎症が顕著であるような疾患をいう。

潰瘍性大腸炎、クローン病は、消化管を侵す慢性の炎症性疾患である。潰瘍性大腸炎は現在原因不明の疾患とされているが、抗大腸抗体、自己免疫性 τ細胞等が関与する疾患との見方が出ている。

これらの疾患に対する治療法としては、内科的および外科的治療がある。内科的治療では症状の度合いや潰瘍の発生部位によって、サラゾスノレフアビリジン（ s a l az os u l f apy r i d i ne) (日本国、ミドリ十字社製）、プレドニゾロン ( p r edn i so l one) ( 日本国、塩野義製薬社製）、ァザチォプリン（authioprine) (日本国、住友一日本ウエルカム社製）、トラニラスト（trani last) (日本国、キツセィ薬品工業社製）等の薬剤が適宜使い分けられている。潰瘍性大腸炎の多くは内科的治療でも有効な症例があるが、薬剤使用の場合は副作用を伴う危険性がある。

外科的治療では手術によリ患部切除をするが、クローン病においては高率に再発する。又両疾患とも人工肛門を装着するケースが少なくなく、その場合クオリティォブライフ（ Q O L ) の低下をきたすことになる。

関節リゥマチは多発性関節炎を主症状とする原因不明の全身性炎症性疾患で、皮下結節、血管炎、胸膜炎、びまん性間質性肺炎をはじめとする多彩な関節外症状を呈する場合もある。関節リゥマチ患者の血清や関節液中にはリゥマトイド因子といわれる自己抗体が存在することが知られている。

この疾患（関節リウマチ）に対する治療法としては、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤等の薬剤が組み合せて使用される。関節リゥマチ患者の多くは薬剤による治療が有効であるが、副作用を伴う危険性がある。

薬剤無効の症例又は副作用のため薬剤が投与できない場合は、二重濾過血漿交換療法 (doub l e f i l t rat ion p l asmapheres i s 、免疫吸着療法 ( immunoadsorp t i on p lasma - pheres i s) を含む血漿交換療法（p l asmaph e r e s 1 sノ力われ、有効であつたとの報告がある。この治療法は、炎症に関与するとされるリゥマトイド因子及び免疫複合体を除去するものである〔尚、血漿交換療法については、 Y. I takura ら、 ef f ec t s 0 { Doubl e Fi l t rat ion Plasmap eres i s f or

Rheumato id Ar t r i t i s, p. 133 136， Therapeut i c Plasmapheres i s (VH) , Proceedings o f the Seventh Sympos ium on Therapeut i c Plasmapheres i s, Tokyo, June 5-6， 1987, J apanese Soc i e ty for Therapeut i c P 1 a sm a p h e r e s i s、や N . Ko b a y a s h i ら、 Pl asma Cl eanin Us ing Immunoadsorbent IM-P f o r Pat i ent s wi th Rheumatoi d Ar thr i t s, p . 153 - 157: Therapeut i c Pl asmapheres i s ( IV ) , Proceed ings o f the 4th Sympos ium on Therapeut ic Plasmapheres i s, Tokyo, June 2nd, 1984, Japanese Soc i ety f or Therapeut i c

P l asmapheres i s 等を参照〕。しかしながら、治療効果を更に上げることが望まれている。

近年になって、患者血液中の白血球を繊維状フイノレターからなる装置で低減させることで炎症性疾患（潰瘍性大腸炎、関節リウマチ）の治療が行えること（欧州公開 4 7 8 ， 9 1 4 ポールコーポレーション）が示唆され、又実際に関節リゥマチ患者に対してリンパ球除去療法を施した結果、症状の改善がなされた旨の報告もある（Ar t i f i c i a l Organs, Vo l . 15, No. 3, 1991) 。

しかし、公知の白血球捕捉フィルタ一を用いた体外循環では臨床症状の改善度は血漿交換療法並みであリ、更に高い治療効果が望まれている。

発明の概要

このような状況下、本発明者らは、従来の治療方法よリも効果の高い炎症性疾患治療方法を開発するべく鋭意研究を行なった。その結果、驚くべきことに、次のような知見を得た, 即ち、従来、体外に血液を導出して血液を処理する場合（即ち、体外循環治療を行なう場合）には、使用する体外循環用チューブや血液の処理に用いる材料に、血液の血液凝固系 (血小板を含む）や補体系等をできるだけ活性化させないようなものを選択することが常識となっていた。これに対し、本発明者らは、炎症性疾患の場合はこれまでの体外循環治療分野の常識を覆し、むしろ、体外循環血液が次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足するように血小板を活性化させる方が治療効果が上がることを見出した。

( 1 ) 血液中の /3 トロンボグロブリン濃度が 1 ， 0 0 0〜 2 0 , 0 0 0 n g /m l ；

( 2 ) 血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0，〇 0 0 n g / m 1。

この知見に基づき、本発明は完成された。

従って、本発明の 1 つの目的は、被処理血液中の血小板を特定の範囲に活性化することによって、従来よリ高い治療効果を得ることのできる炎症性疾患治療用体外循環血液処理システムを提供することにある。

本発明の他の 1 つの目的は、被処理血液中の血小板を特定の範囲に活性化することによって、従来より高い治療効果を得ることのできる炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法を提供することにある。

本発明の上記及びその他の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、添付の図面を参照しながら述べる次の詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになる。

図面の簡単な説明

図面において：

図 1 は、本発明の体外循環血液処理システムの 1 例の模式図である。

符号の説明：

1 血液を採取する手段

2 採取された血液に抗凝固剤を混合する手段

2 A 抗凝固剤

3 抗凝固剤と混合された血液を送液する手段

4 血小板活性化手段を含む血液処理手段

血液を患者へ返血する手段

微小凝集塊捕捉手段

6 A 動脈圧モ二ター

7 ドリップチャンバ 7 A 静脈圧モニタ一

発明の詳細な説明

本発明の 1 つの態様によれば、

炎症性疾患患者から血液を採取する手段と、

β トロンボグロプリンと血小板第 IV因子からなる群より選ばれる少なくとも 1 種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤を採取された血液に混合する手段と、

抗凝固剤と混合された血液を 2 0 〜 2 0 0 m 1 ノ分の流速で送液する手段と、

血液を処理すると、上記の少なくとも 1 種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段と、

血液を患者に返血する手段と力

この順序でチューブによリ液密に接続されてなる体外循環血液処理システムにして、

上記体外循環血液処理システムを用いて体外血液循環を行なうと、被処理血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足する被処理血液を与えることができるように構成されてなることを特徴とする炎症性疾患治療用体外循環血液処理システムが提供される。

( 1 ) 血液中の j8 トロンボグロブリン濃度力 S 1 ， 0 0 0〜 2 0 , O O O n g / m l ；

( 2 ) 血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0， 0 0 0 n g / m 1 。

又、本発明の他の 1 つの態様によれば、炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法であって、

炎症性疾患患者から血液を採取し、

β トロンボグロプリンと血小板第 IV因子からなる群よリ選ばれる少なくとも 1 種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤を採取された血液に混合し、抗凝固剤と混合された血液を、上記の少なくとも 1 種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段に 2 0〜 2 0 0 m 1 /分の流速で送リ、

該血液処理手段に血液入口から血液出口へ該血液を通すことによって血液を処理し、そして

処理された血液を患者に返血することを包含し、

体外循環血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、該血液が次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足することを特徴とする炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法が提供される。

( 1 ) 血液中のトロンボグロブリン濃度が 1 ， 0 0 0〜 2 0， 0 0 0 n g / m 1 ；

次に、本発明の理解を容易にするために、まず本発明の必須の特徴及び種々の好ましい態様を列挙する。

1 . 炎症性疾患患者から血液を採取する手段と、

β トロンボグロプリンと血小板第 IV因子からなる群よリ選ばれる少なくとも 1種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤を採取された血液に混合する手段と、

抗凝固剤と混合された血液を 2 0〜 2 0 0 m 1 /分の流速で送液する手段と、

血液を患者に返血する手段とが、

上記体外循環血液処理システムを用いて体外血液循環を行なうと、被処理血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足する被処理血液を与えることができるように構成されてなることを特徴とする炎症性疾患治療用体外循環血液処理システム。

( 1 ) 血液中の iS トロンボグロブリン濃度が 1 ， 0 0 0〜 2 0， O O O n g m l ；

( 2 ) 血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0， 0 0 0 n g Z m 1 。

2 . 血液処理手段が、繊維、多孔質体、粒子、フィルム、平膜、中空糸、チューブ状物質の中から選ばれる少なくとも 1 種を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、血液入口と血液出口を有する容器に充填してなるモジュールである上記項目 1 に記載の体外循環血液処理システム。

3 . 該血液処理手段が、 2 0〜 1 5 0 の以下に定義する圧力損失指数を有している上記項目 1 に記載の体外循環血液処理システム。

圧力損失指数の定義：牛血（へマトクリット約 4 0 % ；総タンパク質約 6 . 5 g d l血漿）にへパリンを 5 単位（第 1 2改正日本薬局方の規定による） Zm l牛血の濃度となるよう添加してへパリン加牛血を得、該体外循環血液処理システムを治療に用いる際に用いるのと同じ抗凝固剤を、治療の際に添加するのと同様にして、該牛血が該血液処理手段に入る前に該牛血に添加しながら該牛血を 5 0 m 1 /分の速度で該血液処理手段に流し、流し始めてから 2 0分後に、該血液処理手段の血液入口と血液出口の該牛血の圧力差（mm H g ) を測定し、その値を圧力損失指数と定義する。 4 . 血小板活性化手段が白血球除去能を有する上記項目 1 に記載の体外循環血液処理システム。

5 . 炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法であって、炎症性疾患患者から血液を採取し、

β トロンボグロプリンと血小板第 IV因子からなる群より選ばれる少なくとも 1 種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤を採取された血液に混合し、抗凝固剤と混合された血液を、上記の少なくとも 1 種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段に 2 0〜 2 0 0 m l ノ分の流速で送リ、

処理された血液を患者に返血することを包含し、

体外循環血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、該血液が次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足する二とを特徴とする炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法

( 1 ) .血液中の 3 トロンボグロブリン濃度が 1 ， 0 0

0〜 2 0 , 0 0 0 n g / m 1 ；

( 2 ) 血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0 , 0 0 0 n g Z m 1 。 6 . 血液処理手段が、繊維、多孔質体、粒子、フィルム、平膜、中空糸、チューブ状物質の中から選ばれる少なくとも 1 種を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、血液入口と血液出口を有する容器に充填してなるモジュールである上記項目 5 に記載の体外循環血液処理方法。

7 . 血液処理手段が、 2 0 〜 1 5 0 の以下に定義する圧力損失指数を有している上記項目 5 に記載の体外循環血液処理方法。

圧力損失指数の定義：牛血（へマトクリット約 4 0 % ; 総タンパク質約 6 . 5 g Z d l 血漿）にへパリンを 5単位（第 1 2改正日本薬局方の規定による） /m l 牛血の濃度となるよう添加してへパリン加牛血を得、該体外循環血液処理方法を治療に用いる際に用いるのと同じ抗凝固剤を、治療の際に添加するのと同様にして、該牛血が該血液処理手段に入る前に該牛血に添加しながら該牛血を 5 0 m 1 /分の速度で該血液処理手段に流し、流し始めてから 2 0分後に、該血液処理手段の血液入口と血液出口の該牛血の圧力差（m m H g ) を測定し、その値を圧力損失指数と定義する。

8 . 血小板活性化手段が白血球除去能を有する上記項目 5 に記載の体外循環血液処理方法。以下、図面を参照して本発明を詳しく説明する。

図 1 は本発明の体外循環血液処理システムの 1例の模式図である。図 1 の体外循環血液処理システムにおいては、炎症性疾患患者から血液を採取する手段 1 と、採取された血液に抗凝固剤 2 Aを混合する手段 2 と、抗凝固剤と混合された血液を 2 0〜 2 0 0 m l ノ分の流速で送液する手段 3 と、動脈圧モニター 6 Aを有する微小凝集塊捕捉手段 6 と、血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段 4 と、静脈圧モニター 7 Aを有するドリップチャンバ一 7 と血液を患者に返血する手段 5 とが、この順序でチューブによリ液密に接続されている。本発明における炎症性疾患から血液を採取する手段 1 としては、周知の体外循環血液処理装置で使用される採血針（二一ドル）、留置針（カテーテル）等が挙げられる。又、血液の送液手段 3 としては周知の体外循環血液処理装置で使用される蠕動（per istal t ic) ポンプ等の血液ポンプが使用できる。公知の血液ポンプを用いる場合は血小板を活性化する手段に送液される血液が脈流にならないよう、ポンプチューブに細径のものを採用することが好ましい。送液量は患者になるべく負担のかからない血液導出および導入速度であって、しかも血小板が本発明で規定する特定の範囲に活性化される速度、又、同時に微小凝集塊による目詰まりが生じない速度、等々の諸条件のバランスを考慮して 2 0〜 2 0 0 m 1 Z分の範囲で適宜選択する。本発明に言う、抗凝固剤 2 Aを採取された血液に混合する手段 2 としては、容器に貯留された抗凝固剤を公知のインフユージョンポンプを介して血液の送液ラインに合流させる、又抗凝固剤として低分子へパリン等を用いる場合は回路中の血液導入口もしくは血液導出口に直接注入する等の例が挙げられる。抗凝固剤の供給はポンプを用いずに水頭圧差で供給してもよい。又抗凝固剤は、後述するドリツプチヤンバーを用いる場合はドリップチャンバ一よリも上流で血液に注入されることが好ましい。抗凝固剤と血液が混合された後でドリップチャンバ一に貯留されることによリ両液の混合状態が一層向上し、下流の血液処理手段の血小板活性化手段内での血液凝固の危険性がよリ減少する。

一般に体外循環治療では、抗凝固剤 2 Aとして A C D — A 液 ( Ac i d-C i t r a t e-De x t r o s e A液）、へノヽ⁰ リン（低分子へノヽ⁰ リンも含む）、メシル酸ナファモスタツト（naiamos t at me s i 1 a t e ) 、メシノレ酸 77べャ 1 ト (gabexat e me s i 1 a t e 等が使用されている。本発明においても、これらの公知の抗凝固剤を使用することができる。血液との（抗凝固剤：血液）容量比が 1 ： 1 5 〜 1 ： 5 の範囲で用いられる A C D — A液以外の抗凝固剤は、血液との容量比が 1 ： 3 ， 0 0 0 〜 1 ： 1 ， 0 0 0程度と血液の割合が高いので、血液との十分均一な混合が容易でないため、抗凝固剤を予め生理的溶液で希釈してから治療中に連続して注入することも出来る。凝血による装置の目詰まリ抑制および患者への過剰な生理的溶液の注入による負担防止のバランスから考えて、抗凝固剤は 2 0 0 〜 4 0 0 m O s m、好ましくは 2 8 0〜 3 0 0 m O s m程度の浸透圧を示す生理的食塩水や 5 W/V % ( 5 g / d 1 ) ブドウ糖水溶液等を用いて 1 0 0〜 3 0 0倍に希釈することが好ましい。

本発明における、血液を処理すると、上記の少なくとも 1 種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段 4 の具体的構造は特に限定されるものではない。但し、他の血液凝固因子をも活性化させてしまい血液を凝固させるものは好ましくない。後述するように、本発明に使用し得る、血小板活性化手段を含む血液処理手段としては、例えば、繊維、多孔質体、粒子、フィルム、平膜、中空糸、チューブ状物質の中から選ばれる 1 つ以上を主とする材料を血液入口と血液出口を有する容器に充填してなるモジュールが挙げられる。

本発明の体外循環血液処理システムは、それを用いて体外血液循環を行なうと、体外循環開始後、血液約 1 . 5 リットル処理直後の被処理血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足する被処理血液を与えることができるように構成されている。

( 1 ) 血液中の /3 トロンボグロブリン濃度が 1 , 0 0 0〜 2 0， 0 0 0 n g / m 1 ；

( 2 ) 血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0 , 0 0 0 n g / m 1 。

血小板は、内部に血小板顆粒を有しており、その血小板顆粒内には、血小板第 IV因子、；8 トロンボグロブリン、セロトニンなどが含まれている。何らかの刺激により活性化された血小板は放出反応を起こし、前述の血小板顆粒内物質が血小板外に放出される。血小板第 IV因子の機能としては、特異的にへパリンに結合し、へパリンの抗凝固活性を中和することが知られている。 /3 トロンボグロブリンの機能としては、ゥ口キナーゼに対し拮抗作用を有することが知られている。ゥ口キナーゼはプラスミノーゲンァクチべ一ターの 1 種で、プラスミノーゲンを、血栓溶解作用を示すプラスミンに活性化する物質である。従って、 iS トロンボグロブリンは、ゥロキナーゼに対する拮抗作用によって血栓溶解作用を阻害する。炎症性疾患の場合はこれまでの体外循環治療の常識を覆しむしろ血小板を上記の特定の囲に活性化させる方が治療効果が上がるという現象のメ力 -ズムはまだ解明されていないが、血小板が特定の範囲に活性化されることにより、血小板から放出される血小板第 IV因子などの好中球走化性因子

(neu t roph i l e chemo t ac t i c f ac t o r ) カ炎症部位力ら好中球を遊走させ、炎症部位付近の好中球濃度を下げるため、炎症が抑制されると推定される。正常な状態の時の血液中濃度は、 /3 トロンボグロブリン濃度が約 2 0〜 4 0 n g /m 1 、血小板第 IV因子濃度が約 7〜 2 0 n g / m 1 である力ら、 β トロンボグロブリン濃度が 1， 0 0 0 n gZm 1 未満及び Z又は血小板第 IV因子濃度が 5 0 0 n g / m 1 未満の場合というのは、正常値に比べ血小板がやや活性化しているものの、本発明が目指す効果を十分に発揮できない状態である。即ち炎症性疾患を有する患者にあつては、これらの数値が本発明に規定する条件（ 1 ) 及び（ 2 ) の特定の範囲未満であると、血小板からの血小板第 IV因子、 1 2 — Lーヒドロキシー 5， 8 , 1 0 , 1 4—エイコサテトラエノン酸及び 1 2 — Lーヒドロキシ一 5， 8， 1 0 —ヘプタデカトリエノン酸等の好中球走化性因子の十分な放出が期待できないため、炎症部位の好中球濃度の低下が起こらず、本発明の効果が期待できないので症状の改善度が低い。本発明においては、前記 /3 トロンボグロブリン濃度と血小板第 W 因子濃度があまリ高すぎると血液の凝固が進みやすくなり、症状の改善が見られる以前に本発明の血液処理システム内で血液が凝固してしまうので、血液の回収が不可能となる。したがって本発明の血液処理システムは、条件（ 1 ) 被処理血液中の j8 トロンボグロブリン濃度が 1， 0 0 0〜 2 0， 0 0 O n g Zm l であること、及び条件（ 2 ) 被処理血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0 , 0 0 0 n g Zm l であることから選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足するものであることが必要である。

β トロンボグロブリン濃度は、好ましくは 1 , 5 0 0〜 2 0 , 0 0 0 n g / m 1 , より好ましくは 2 , 0 0 0〜 2 0 , 0 0 0 n g /m l 、さらに好ましくは 3， 0 0 0〜 2 0 , 0 O O n g Zm l である。

血小板第 W因子濃度は、好ましくは 7 5 0〜 1 0， 0 0 0 n g Zm l 、ょリ好ましくは 9 0 0〜 1 0 , O O O n g Zm 1 、さらに好ましくは 1 ， 5 0 0〜 1 0 , O O O n g /m l である。

本発明においては、上記の /3 トロンボグロブリン濃度の条件及び血小板第 IV因子濃度の条件のいずれか一方が満足されるように血小板が活性化されれば足リるが、多くの場合、 /3 トロンボグロプリン濃度と血小板第 W因子濃度とは一緒に上昇する傾向にある。

尚、本発明においては、血液中の /3 トロンボグロブリン濃度と血小板第 IV因子濃度は、血液処理手段の血液出口の外側の血液をサンプリングして測定するが、これらの濃度は、例えば、酵素免疫測定法（以下 E I A法と呼ぶ）によリ測定できる。

本発明においては、 β トロンボグロブリンと血小板第 ΊΥ因子からなる群よリ選ばれる少なくとも 1種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤 2 Αと、血液を処理すると上記の少なくとも 1種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 との両者の総合効果として、血小板を、上記（ 1 ) の条件及びノ又は（ 2 ) の条件が満たされる特定の範囲に活性化する血小板を、上記（ 1 ) の条件及び Z又は（ 2 ) の条件が満たされる特定の範囲に活性化することができる限リ、血液処理手段の構造などは特に限定されないが、本発明に使用し得る血液処理手段の好ましい例としては、例えば、繊維、多孔質体、粒子、フィルム、平膜、中空糸、チューブ状物質の中から選ばれる少なくとも 1 つを主とする材料を包含する血液活性化手段を血液入口と血液出口を有.する容器に充填してなるモジュールが挙げられる。その具体的な例としては、血液成分が通過可能な程度の空隙を有する繊維や多孔質材料からなるデプスフィルターを充填してなるモジュールや微粒子やビーズを充填してなるカラムよりなるモジュール、或いは中空糸膜を束ねて充填してなるモジュール等が挙げられる。

上記の繊維、粒子、フィルムの好ましい材質の例としては. ポリエステノレ、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエチレン . ポリアクリロニトリノレ、セルロースアセテート、ポリスチレン、ポリスルホン、ガラス、セラミックが挙げられる。上記の平膜、中空糸の好ましい材質の例としては、ポリアクリロ二トリノレ、セルロースアセテート、ポリメチノレメタクリレート、ポルスノレホン、セノレロース、エチレンビニノレアノレコーノレが挙げられる。上記のチューブの好ましい材質の例としてはポリ塩化ビニル、シリコンゴム、ポリウレタンが挙げられる , 上記の多孔質体の好ましい材質の例としては、ポリゥレタンポリエステル、ポリビニルホルマールが挙げられる。

又、血液活性化手段は、単に、体外循環血液回路の血液が接触する一部分の内壁面を、血小板を活性化する材質又は状態（condi t ion) に改質したもの等でもよい。血小板を活性化する材質に改質する方法の例としては、例えば、疎水性表面を与えることによる方法や、プラスの電荷を有する表面を与えることによる方法がある。又、血小板を活性化する状態に改質する方法としては、表面に凹凸を与えることによる方法が挙げられる。

血小板を、上記（ 1 ) の条件及びノ又は（ 2 ) の条件が満たされる特定の範囲に活性化することができる限リ、抗凝固剤の使用方法は特に限定されないが、抗凝固剤の使用方法の好ましい例としては、例えば、血液 3 リットルの処理に対して、持続投与量 1 0〜 3 O m g /時間のメシル酸ナファモスタツトを単独で使用する方法、ワンショット 5 0 0〜 3， 0 0 0単位、及び持続投与量 5 0 0〜 2， 0 0 0 単位 Z時間のへパリンを単独で使用する方法、へパリンをワンショット 5 0 0〜 3 , 0 0 0単位、及び持続投与量 5 0 0〜 2， 0 0 0 単位 Z時間とし、持続投与量 1 〜 5 0 m g /時間のメシル酸ナファモスタツトを併用する方法、へパリンをワンショット 5 0 0〜 3， 0 0 0単位、及び持続投与量 5 0 0〜 2， 0 0 0単位ノ時間とし、持続投与量 5 0 0〜 3 , O O O m gノ時間のメシル酸ガべキサートを併用する方法、 A C D— A液を血流量の 1 / 1 0〜 1 1 6量持続投与する方法等が挙げられる。尚、本発明においてはへパリンの量としての「単位」は、第 1 2改正日本薬局方の規定による単位を意味する。該血液処理手段が、 2 0〜 1 5 0の上記に定義する圧力損失指数を有していると、処理血液中の /3 トロンボグロブリン濃度が 1 ， 0 0 0〜 2 0 , O O O n g Zm l の条件（ 1 ) 及び血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0 , O O O n g Zm l の条件（ 2 ) ょリ選ばれる少なくとも 1つの条件を極めて容易に満足することが可能である。前記圧力損失指数の好ましい範囲は 3 5〜； L 5 0、より好ましくは 5 0〜 1 5 0、さらに望ましくは 6 0〜 1 5 0である。血液処理手段の圧力損失指数が 2 0 よリ小さレ、と、血小板はあまリ活性化しないので上記の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) のいずれも満足できない可能性が高く、所望の治療効果はほとんど期待できない。又、圧力損失指数が 1 5 0 を越えると、血小板の活性化が過激になリ、血液凝固系全体が活性化してしまい、血液処理システム内で血液が凝固して詰まってしまう恐れがあるので好ましくない < 本発明においては、血小板を上記の特定の範囲に活性化するのと同時に血液中の白血球を一部除去すると炎症性疾患の治療効果が一層上がることが期待されるので、本発明の体外循環血液処理システムは、血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 に加えて、繊維や多孔質体等を主構成要素とする公知の白血球捕捉フィルターをも接続されていることが好ましい, 公知の白血球捕捉フィルターの例としては、例えば、欧州特許出願公開第 4 7 8 9 1 4 号に記載のものを挙げることができる。

また、血小板活性化手段が白血球除去能を兼ね備えたものであれば体外循環血液量も少なぐ抑えられるので一層好ましい

即ち、血小板活性化手段が、血液中から白血球を積極的に捕捉し、赤血球や血漿中の有用蛋白成分を捕捉しにくいものであれば特に好ましい。そのような血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 の好ましい例としては、 1 〜 1 0 ju m前後の平均直径を有する繊維塊ゃ不織布等からなるフィルター材を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、血液入口および血液出口を有する容器内に 0 . 0 5 〜 0 . 5 g Z c m ³ 程度の嵩密度で充填したものや、平均孔径が 3 〜 5 0 μ (D 多孔質体を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、上記のような容器内に充填してなるもの、あるいは粒径が直径 0 . 1 〜 1 0 m m程度の粒子を上記のような容器内に充填してなるもの等が挙げられる。

血液処理手段によって処理された血液は、血液を患者に返血する手段 5 を通じて患者の体内に戻される。血液を患者に返血する手段の例としては、患者から血液を採取する手段と同じものが挙げられる。

本発明においては、患者から血液を採取する手段 1 と血液を患者に返血する手段 5 との間に、採取血液中の微小凝集塊捕捉手段 6 を設けることも好ましい。

微小凝集塊捕捉手段としては、内部に微小凝集塊を濾別除去できるメッシュが設けられたいわゆるドリップチャンバ一のように独立した器具である必要はなく、例えば血小板を活性化する手段の血液導入側に微小凝集塊を捕捉するメッシュ又はフィルターを一体化して設けたものでもよい。

本発明における白血球除去能を備えた血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 として、不織布からなるフィルター材を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、血液入口および血液出口を有する容器内に充填したものを採用する場合フィノレタ一材としては、 1 . 0〜 5 . Ο μ πιの細い平均繊維径を有する不織布をメインフイノレターとし、この不織布フィノレターの上流側に血液中の微小凝集塊を捕捉する 5〜 5 0 μ m程度の太い平均繊維径からなる目の荒いプレフィルターを積層したものも好ましく使用できる。

又、図 1 に示すように、メッシュ入りのドリップチャンバ一 7 を血液処理手段 4 の下流側に設置することも好ましい。

尚、本発明の体外循環血液システムには血液処理手段 4 を 2つ以上並列に接続したリ、或いは血液処理手段 4 に対するバイパスチューブを設けることも好ましい。複数の血液処理手段 4 を並列に接続しておき、そのうちの一部を使用しないでおくことによリ、万が一、使用中の血液処理手段 4 において血小板の過度の活性化及び/又は血液凝固系全体の活性化の気配がみられた場合、直ちに血液流路を切換えて未使用の血液処理手段 4 に体液を通すことで治療を滞リなく続行しながら、使用を中断した血液処理手段 4 の血小板活性化手段の洗浄 · 再生を行なうことが可能である。又、バイパスチューブを用いる場合も、体液を迂回させている間に血液処理手段 4の血小板活性化手段の洗浄 · 再生を行うことができる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。以下の実施例と比較例においては、血液中の iS トロンボグロブリン濃度および血小板第 IV因子濃度は E I A法によリ測定した。

尚、以下に言及する疼痛関節点数（t ende r j o i n t s co re) 腫脹関節数 ( swo l l en j o i nt s co re) 、リッチーインデックス（Ri t ch i e Index) はそれぞれ、関節リゥマチ患者の病状を評価する方法としてよく知られている。疼痛関節点数と腫脹関節数については、浜本ら、 Med i ca l Pr ac t i c e , Vo l . 8, No. 7， p. 1055- 1059, 1991 を参照することができる。リツチ—インデックスについては、 Ri tchie ら、 Quarter ly Journal o f Medicine, New Ser ies XXXVI I， No . 1 7, p.

393-406 , July 1968 を参照することができる。

実施例 1 および比較例 1

潰瘍性大腸炎患者血液の血液処理のために図 1 に示すような体外循環血液処理システムを作成した。

実施例 1 では、白血球除去能を有する血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 として、平均繊維径約 1 . 7 μ πιの不織布からなる 1枚の厚みが 0 . 3 0 mm、嵩密度 0 . 2 0 ノ c m³のフィルター材を中空の円筒状に卷いて積層した総重量 1 5 g のフィルターを得、このフィルターを、入口と出口を有し内径 4 5 mm、内部空間の長さ 1 6 0 mmの円筒状容器に充填したフィルター装置（ひ）を使用した。

比較例 1 では、白血球除去能を有する血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 として、平均繊維径約 2 . 8 μ πιの不織布からなる 1枚の厚みが 0 . 4 2 mm、嵩密度 0 . 2 1 g c m³のフィルター材を中空の円筒状に卷いて積層して 1 1 g のメインフィルタ一とし、その上に、平均繊維径約 1 1 μ mの不織布からなる 1枚の厚みが 0 . 2 l mm、嵩密度 0 . 2 1 g Z c m³のフィルタ一材を卷きつけて積層して 8 g の内層プレフィルタ一とし、その上に、平均繊維径約 I 2 yu m の不織布からなる 1 枚の厚みが 0 . 4 7 mm、嵩密度 0 . 1

4 g / c m³のフィルター材を卷きつけて積層して 4 gの中間層プレフィルタ一とし、その上に、平均繊維径約 3 3 m の不織布からなる 1 枚の厚みが 0 . 2 2 mm、嵩密度 0 . 2 3 g / c m³のフィルタ一材を卷きつけて積層して 4 gの外層プレフィルタ一とし、こうして総重量 2 7 g のフィルタ一を得、このフィルターを、入口と出口を有し内径 4 5 mm、内部空間の長さ 1 6 0 mmの円筒状容器に充填したフィルタ一装置 ( β ) を使用した。

前記フィルター装置（ひ）と ( β ) においては、血液入口は容器の一端に、血液出口は容器の他端に設けられている。血液入口から流入した血液は円筒状フィルタ一材の外表面に広がリ、続いて円筒状フィルター材を通過してその内表面から中空部に到リ、血液出口から流出する。尚、フイノレター装置（ α ) 、 ( β ) ともに、フィルター材の血液入口側端部の全面をシールし、フィルター材の端部から血液が流入しないようにした。

前記フィルター装置（ひ）と ( β ) をそれぞれ用いた体外循環血液処理システムを用いて、各症例に対し、流速 5 0 m 1 分で 1 時間の体外循環を週 1 回の頻度で 5 回行った。抗凝固剤としては A C D— A液を 3 0 0 m 1 /時間持続投与した。

血小板活性化手段の白血球除去能は、体外循環開始 3 0分時に血液処理手段の前後でサンプリングした血液の白血球数をカウントし、白血球除去率（％ ) で示した。血中の P トロンボグロブリン濃度、血小板第 IV因子濃度、白血球除去率（体外循環 5 回の平均値）、血液処理手段の圧力損失指数、および臨床症状の改善度（ 1 日あたりの下痢の回数）を表 1 に示す。表 1 に示すとおり、血液処理手段としてフィルター装置（ひ）を用いた実施例 1 では）3 トロンボグ口プリン濃度および血小板第 IV因子濃度がフィルター装置

( β ) を用いた比較例 1 に比べて高く、実施例 1 の臨床症状の改善度は比較例 1 よりも高かった。尚、表 1 中の「臨床症状の改善度」は治療前と体外循環 5 回終了後のデータの比較を示し、 /3 トロンボグロブリン濃度、血小板第 IV因子濃度は体外循環 5 回の平均値を示す。

比較例 1 実施例 1 β トロンボグロブリン濃度 75 5 n g/m 1 5, 79 0 n g/m 1 血小板第 IV因子濃度 zi 3 3 η ε m 1 1 7 ^ 0 n eノ m 1 圧力損失指数 1 0 70 白血球除去率（％) 84. 0 94. 8 臨床症状の改善度 1 0回から 6回に 1 0回から 2回に減少

( 1日の下痢の回数）減少

実施例 2 および比較例 2

関節リウマチ患者血液の血液処理のために、図 1 に示すような体外循環血液処理システムを作成し、白血球除去能を有する血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 としては、比較例 1 で用いたフィルター装置（）と同様じ仕様のものを用いた。

実施例 2では抗凝固剤としてメシル酸ナファモスタツトを 3 0 m g Z時間で持続投与した。比較例 2 では抗凝固剤として A C D— A液を 3 0 0 m 1 時間で持続投与した。各症例に対し、流速 5 0 m 1 Z分で 1 時間の体外循環を週 1 回の頻度で 7 回行った。

血中の /3 トロンボグロブリン濃度と血小板第 IV因子濃度 ( 7回の体外循環の平均値）、白血球除去率（ 7 回の体外循環の平均値）、血液処理手段の圧力損失指数、および臨床症状の改善度（疼痛関節点数、腫脹関節数、リッチーインデックスについての 7 回の体外循環の前後の比較）を表 2 に示す ₍ 表 2 に示すとおり、実施例 2 ではトロンボグロブリン濃度および血小板第 IV因子濃度が比較例 2 に比べて高く、実施例 2 の臨床症状の改善度は比較例 2 よリも有意に高かった。表 2

比較例 2 実施例 2 抗凝固剤 ACD—A液メシル酸ナファモスタ

300m l Z時間ット 30 m g /時間 β トロンボグロプリン濃度 847n g/m 1 4, 818 n g/m 1 血小板第 IV因子濃度 433 n g/m 1 1 , 900 η g/m 1 圧力損失指数 10 60 白血球除去率（％) 83. 5 82. 8 疼痛関節点数 126点から 1 10 1 19点から 63点に点に減少（ 1 3 %改減少（47%改善）

9点から 6点に減少 9点から 3点に減少 ( 33。/。改善） ( 67。/。改善）リツチ一"^ (ンデックス 1 7点から 1 5点に 14点から 7点に減少減少（ 12 %改善） ( δ 0。/。改善）実施例 3および比較例 3

関節リゥマチ患者血液の血液処理のために、図 1 に示すような体外循環血液処理装置を作成し、白血球除去能を有する血小板活性化手段を含む血液処理手段 4 としては、粒子径約 2 m mのセルロースァセテ一トビーズ 6 0 g を、入口と出口を有し、内径 2 . 5 c m , 内部空間の長さ 2 3 . 6 c mの円筒形容器に充填したフィルター装置（ 7 ) を使用した。

実施例 3 では抗凝固剤としてへパリン 1 , 0 0 0単位/時間で持続投与した。比較例 3 では抗凝固剤としてメシル酸ナファモスタツトを 5 O ni g Z時間で持続投与した。各症例に対し、流速 5 O m l Z分で 1 時間の体外循環を週 1 回の頻度で 7回行った。

血中の 3 トロンボグロプリン濃度と血小板第 IV因子濃度

( 7 回の体外循環の平均値）、白血球除去率（ 7 回の体外循環の平均値）、血液処理手段の圧力損失指数、および臨床症状の改善度（疼痛関節点数、腫脹関節数、リッチーインデックスについての 7 回の体外循環の前後の比較）を表 3 に示す < 表 3 に示すとおリ、実施例 3 では 3 ト c ンボグロブリン濃度および血小板第 IV因子濃度が比較例 3 に比べて高く、実施例 3 の臨床症状の改善度は比較例 3 よリも有意に高かった。 3 表 3

比較例 3 実施例 3 抗凝固剤へパリン

ット 50mg/時間 1, 000単位/時間

/3 トロンボグロプリン 753 n g/m 1 2， 032 n g/m 1 濃度血小板第 IV因子濃度 338 n g/m 1 901 n g/m 1 圧力損失指数 10 60 白血球除去率（％) 40. 3 42. 2 疼痛関節点数 140点から 125点 1 36点から 87点にに減少（ 1 1 %改善）減少（ 36 %改善）腫脹関節数 8点から 6点に減少 7点から 4点に減少

( 25 %改善） (43%改善）リツチ一^ rンデックス 22点から 1.5点に減 1 9点から 10点に減少（32 %改善）少（47%改善）産業上の利用可能性

本発明の炎症性疾患治療用体外循環血液処理システム又は炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法を用いて被処理血液中のトロンボグロブリン濃度 1， 0 0 0〜 2 0， 0 0 0 n g Zm l の条件（ 1 ) 及び/又は血小板第 IV因子濃度 5 0 0 〜 1 0， O O O n g Zm l の条件（ 2 ) を満たすことによつて、炎症性疾患患者の臨床症状を大きく改善することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 炎症性疾患患者から血液を採取する手段と、

β トロンボグロプリンと血小板第 IV因子からなる群より選ばれる少なくとも 1種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤を採取された血液に混合する手段と、

抗凝固剤と混合された血液を 2 0〜 2 0 O m l 分の流速で送液する手段と、

血液を処理すると、上記の少なくとも 1種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段と、

血液を患者に返血する手段とが、

上記体外循環血液処理システムを用いて体外血液循環を行なうと、被処理血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1つの条件を満足する被処理血液を与えることができるように構成されてなることを特徴とする炎症性疾患治療用体外循環血液処理システム。

( 1 ) 血液中の /3 トロンボグロブリン濃度が 1 , 0 0 0〜 2 0， O O O n g Zm l ；

( 2 ) 血液中の血小板第 IV因子濃度が 5 0 0〜 1 0 , 0 0 0 n g / m 1

2 . 血液処理手段が、繊維、多孔質体、粒子、フィルム、平膜、中空糸、チューブ状物質の中から選ばれる少なくとも 1 種を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、血液入口と血液出口を有する容器に充填してなるモジュールである請求項 1 に記載の体外循環血液処理システム。

3 . 該血液処理手段が、 2 0〜 1 5 0 の以下に定義する圧力損失指数を有している請求項 1 に記載の体外循環血液処理システム。

圧力損失指数の定義：牛血（へマトクリット約 4 0 % ; 総タンパク質約 6 . 5 g / d 1 血漿）にへパリンを 5 単位（第 1 2改正日本薬局方の規定による） Z m 1 牛血の濃度となるよう添加してへパリン加牛血を得、該体外循環血液処理システムを治療に用いる際に用いるのと同じ抗凝固剤を、治療の際に添加するのと同様にして、該牛血が該血液処理手段に入る前に該牛血に添加しながら該牛血を 5 0 m 1 Z分の速度で該血液処理手段に流し、流し始めてから 2 0分後に、該血液処理手段の血液入口と血液出口の該牛血の圧力差（m m H g ) を測定し、その値を圧力損失指数と定義する。

4 . 血小板活性化手段が白血球除去能を有する請求項 1 に記載の体外循環血液処理システム。

β トロンボグロプリンと血小板第 IV因子からなる群よリ選ばれる少なくとも 1 種の血小板因子の採取された血液中の濃度の上昇を抑制する抗凝固剤を採取された血液に混合し、抗凝固剤と混合された血液を、上記の少なくとも 1 種の血小板因子の血液中の濃度を上昇させる血小板活性化手段を含み、血液入口と血液出口を有する血液処理手段に 2 0 〜 2 0

O m l Z分の流速で送リ、

処理された血液を患者に返血することを包含し、

体外循環血液について上記血液処理手段の血液出口の直ぐ外側で測定して、該血液が次の条件（ 1 ) 及び（ 2 ) から選ばれる少なくとも 1 つの条件を満足することを特徴とする炎症性疾患治療用体外循環血液処理方法。

6 . 血液処理手段が、繊維、多孔質体、粒子、フィルム、平膜、中空糸、チューブ状物質の中から選ばれる少なくとも 1 種を主とする材料を包含してなる血液活性化手段を、血液入口と血液出口を有する容器に充填してなるモジュールである請求項 5に記載の体外循環血液処理方法。

7 . 血液処理手段が、 2 0〜 1 5 0 の以下に定義する圧力損失指数を有している請求項 5 に記載の体外循環血液処理方法, 圧力損失指数の定義：牛血（へマトクリット約 4 0 % ; 総タンパク質約 6 . 5 g Z d l 血漿）にへパリンを 5単位（第 1 2改正日本薬局方の規定による） Zm l 牛血の濃度となるよう添加してへパリン加牛血を得、該体外循環血液処理方法を治療に用いる際に用いるのと同じ抗凝固剤を、治療の際に添加するのと同様にして、該牛血が該血液処理手段に入る前に該牛血に添加しながら該牛血を 5 0 m 1 /分の速度で該血液処理手段に流し、流し始めてから 2 0分後に、該血液処理手段の血液入口と血液出口の該牛血の圧力差（mmH g ) を測定し、その値を圧力損失指数と定義する。

8 . 血小板活性化手段が白血球除去能を有する請求項 5 に記載の体外循環血液処理方法。