JPH09621A - 多発性筋炎治療用体外循環血液処理装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 多発性筋炎患者の血液を体外循環して、血液
中の少なくとも顆粒球及び単球を効率的に安全に除去す
ることによって、症状改善に有効な血液処理装置を提供
する。 【構成】 少なくとも患者血液１〜３リットルを１０〜
２００ｍｌ／分の流速で送液する手段と、前記血液に抗
凝固剤を０．００３〜４０ｍｌ／分の流速で送液、混合
する手段と、主要部が多孔質体、又は繊維か粒子の集合
体からなる少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する材料が
血液の入口と出口を有する容器に充填されてなり、その
エア通気量が２０〜２０００リットル／分である少なく
とも顆粒球及び単球を捕捉する手段とが液密に接続され
てなる多発性筋炎患者血液から顆粒球及び単球を優先的
に除去するための多発性筋炎治療用体外循環血液処理装
置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、多発性筋炎患者血液よ
り少なくとも顆粒球及び単球を除去するための体外循環
血液処理装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】多発性筋炎は、四肢近位筋や頸部筋を中
心に侵し、臨床的には脱力が主症状である多発性の筋炎
で、膠原病の１つとされている。本疾患は原因不明の疾
患とされているが、他の膠原病と合併すること、他の膠
原病と類似の症状があること、病理組織学的にリンパ球
浸潤がみられること、患者リンパ球が筋組織にｔｏｘｉ
ｃに働くとされていること、高γ−グロブリン血症があ
ることなどから、免疫学的機序、特に自己免疫が関係す
ると考えられている。本疾患に対する治療法としては、
内科的治療が主流であり、使用される薬剤として、ステ
ロイド剤としてのプレドニゾロンや免疫抑制剤としての
メトトレキセート、アザチオプリン、サイクロホスファ
マイドが使用されている。プレドニゾロンの場合は５〜
２０ｍｇを数年以上、少なくとも２年間は投与する例が
多く、副作用を伴う場合もある。また、ステロイド剤の
治療が遅れた場合、投与量が不充分の場合は緩解が遅れ
ることもある。また、免疫抑制剤はステロイド剤に抵抗
を示す症例に、あるいはステロイド剤の副作用を減らす
ために用いられるがステロイド剤ほどの効果を得ること
は難しいとされている。

【０００３】自己免疫疾患に対しロイコアフェレーシス
（白血球除去治療）が有効であることは既に知られてい
る。しかしこれまでに多発性筋炎に対してロイコアフェ
レーシスが実際に施されたという報告は未だ無い。ま
た、他の自己免疫疾患に対して市販の白血球除去フィル
ターを用いてロイコアフェレーシスを試みた旨の報文が
あるものの、市販の白血球除去フィルターは専ら白血球
の高率除去を目的としているために、比較的少ない血液
をゆっくり流して白血球をできるだけ捕捉するように設
計されており、体外循環用には適さない。しかも多発性
筋炎は健常人に比べると血液中の血小板数が多いので、
大量且つ比較的高流速用に設計されていない上記の公知
の白血球除去フィルターでは、治療中にフィルターが血
小板凝集やフィブリンの析出によって目詰まりする危険
性が大きかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は多発性筋炎患
者の血液を体外循環血液処理することにより血液中の少
なくとも顆粒球及び単球をスムーズに且つ安全に除去す
るための装置を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、多発性筋
炎という疾患の場合は、必ずしも白血球の全成分を高効
率に除去しなくても、体外循環された血液から少なくと
も顆粒球及び単球を半分以上除去すれば十分な治療効果
が期待できることを見出し、本発明を完成させた。即ち
本発明では、少なくとも患者血液１〜３リットルを１０
〜２００ｍｌ／分の流速で送液する手段と、前記血液に
抗凝固剤を０．００３〜４０ｍｌ／分の流速で送液、混
合する手段と、主要部が多孔質体、又は繊維か粒子の集
合体からなる少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する材料
が血液の入口と出口を有する容器に充填されてなり、そ
のエア通気量が２０〜２０００リットル／分である少な
くとも顆粒球及び単球を捕捉する手段とが液密に接続さ
れてなる多発性筋炎患者血液から顆粒球及び単球を優先
的に除去するための体外循環血液処理装置を提供するこ
とで上記問題点を解決した。

【０００６】本発明の血液処理装置に多発性筋炎患者か
らの血液を取り込む手段としては、周知の体外循環血液
処理装置で使用される採血針、留置針等が挙げられる。
また、血液の送液手段としては周知の体外循環血液処理
装置で使用されるペリスタポンプやフィンガーポンプ等
のポンプが使用できる。チューブ式ポンプを用いる場合
は顆粒球及び単球を捕捉する手段に送液される血液が脈
流にならないよう、ポンプチューブに細径のものを採用
することが好ましい。送液量は患者になるべく負担のか
からない血液導出及び導入速度であって、しかも顆粒球
及び単球が効率よく捕捉される速度、また同時に微小凝
集塊による目詰まりが生じない速度、等々の諸条件のバ
ランスを考慮して大体１０〜２００ｍｌ／分の範囲で適
宜選択する。

【０００７】本発明における血液に抗凝固剤を送液混合
する手段としては、容器に貯留された抗凝固剤を周知の
ヘパリンポンプ等の微小流量を安定して供給できる注入
ポンプを介して、採血した血液の送液ラインに合流させ
る等の例が挙げられる。抗凝固剤の供給はポンプを用い
ずに水頭圧差で供給しても良い。いずれにしても抗凝固
剤は、その種類にもよるが、０．００３ｍｌ／分〜４０
ｍｌ／分の速度で血液に混合するのが好ましい。また、
抗凝固剤は、後で詳述するドリップチャンバーよりも上
流で血液に注入されることが好ましい。抗凝固剤と血液
とが混合された後で両液がドリップチャンバーに貯留さ
れることで両液の混合状態が一層向上し、下流の顆粒
球、単球除去器内での血液凝固の危険性がより減少す
る。

【０００８】抗凝固剤としては体外循環治療に広く用い
られているＡＣＤ−Ａ液、ヘパリン、低分子ヘパリン、
メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート等が
使用できる。しかし、血液との液比が１：１５〜１：５
の範囲で用いられるＡＣＤ−Ａ液以外の抗凝固剤は、血
液との液比が１：３０００〜１：１０００程度の血液比
が高いので血液との充分な混合が容易でない。本発明の
装置においては抗凝固剤を予め生理的溶液で希釈してか
ら治療中に連続的に注入することで装置の目詰まりを抑
制し安全に治療を行うことができる。即ち本発明にいう
抗凝固剤は希釈されたものも含む。目詰まり抑制及び患
者への過剰な生理的溶液の注入による負担防止のバラン
スから考えて、抗凝固剤は２００〜４００ｍＯｓｍ、好
ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ程度の浸透圧を示す生
理的食塩水や５％ブドウ糖水溶液等を用いて３００〜１
０００倍に希釈することが好ましい。

【０００９】本発明においては採取血液中の微小凝集塊
を捕捉する手段として、内部に微小凝集塊を濾別除去で
きるメッシュが設けられたいわゆるドリップチャンバー
が好適に利用できる。しかし、この微小凝集塊を捕捉す
る手段は必ずしもドリップチャンバーのように独立した
器具である必要はなく、例えば後で詳述する少なくとも
顆粒球及び単球を捕捉する手段の血液入口側に微小凝集
塊を捕捉するメッシュまたはフィルターを一体化して設
けるのでも良い。なお、ドリップチャンバーはその中の
メッシュにより微小凝集塊が除去できる上、上述の如く
抗凝固剤と血液とを充分に混合する場ともなるので、顆
粒球及び単球を捕捉する手段の上流に設置することが好
ましい。本発明において少なくとも顆粒球及び単球を捕
捉する手段は、全血中から少なくとも顆粒球及び単球を
捕捉し、赤血球や血漿中の有用蛋白成分を捕捉しないも
のであれば良い。好ましい例としては、１０μｍ前後、
好ましくは５μｍ近傍の平均直径を有する繊維塊、好ま
しくは不織布からなるフィルター材を主構成要素として
血液の導入口及び導出口を有する容器内に０．０５〜
０．５ｇ／ｃｍ³ 程度の嵩密度で充填したもの、平均孔
径が数μｍ程度のスポンジ様多孔質体を主構成要素とし
て上記容器内に充填したもの、あるいは数μｍ程度の微
粒子（ビーズ）を上記容器内に充填してなるもの等が挙
げられる。いずれにせよ、処理前の血液中の顆粒球及び
単球を５０％以上、好ましくは９０％以上捕捉すること
が好ましい。なお、顆粒球及び単球と同時にリンパ球も
捕捉される手段、さらには血小板も捕捉される手段も本
発明に充分適用可能である。

【００１０】また、本発明の顆粒球及び単球捕捉手段
は、材質としてポリエチレンテレフタレート、ポリブチ
レンテレフタレート及びポリオキシエチレンテレフタレ
ート等のポリエステル、ポリアクリルニトリル、ナイロ
ン６、及びナイロン６、６等のポリアミド、芳香族ポリ
アミド、ポリスチレン及びその誘導体、ポリエチレン、
ポリプロピレン、及びポリブテン等のポリオレフィン、
メチルメタクリレート、及びエチルメタクリレート等の
メタクリル酸エステル誘導体を重合して得られる高分子
化合物、メチルアクリレート、及びエチルアクリレート
等のアクリル酸エステル誘導体を重合して得られる高分
子化合物、ポリトリフルオロクロルエチレン、ポリビニ
ルマール、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリビニルア
セタール、ポリカーボネイト等の合成高分子化合物で、
上記高分子化合物の単量体の単独重合体、共重合体、ブ
ロック重合体及び上記高分子化合物の、ブレンド及びア
ロイ化したものを含むものや、セルロース及び／または
その誘導体等の再生繊維及び上記に示した合成高分子化
合物とのブレンド、アロイ化したものを含むものなどが
挙げられる。上記の中で、特にポリエチレンテレフタレ
ート、ポリブチレンテレフタレート、ポリオキシエチレ
ンテレフタレートなどのポリエステル系合成高分子材料
が、不織布の成形性や、得られる不織布の繊維径、繊維
によって形成される細孔状態等が制御しやすく、除去対
象物質に合わせた最適な顆粒球及び単球捕捉手段の製造
が可能で好ましい。更にこのポリエステル系合成高分子
材料は、血液の濡れ性の点でも好ましい。

【００１１】繊維集合体に、種々の低分子量、高分子量
の化合物を共有結合、イオン結合、放射線やプラズマに
よるグラフト法、物理吸着、包埋あるいは繊維表面への
沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いて固定して用い
ることもできる。例えば、高分子化合物やその単量体を
放射線あるいはプラズマ等を用いてグラフト重合したり
共有結合するなどの公知の方法により表面改質（特開平
１−２４９０６３、特開平３−５０２０９４）を施した
繊維が知られている。表面改質に用いられる単量体及び
高分子化合物の例として、メタクリル酸、アクリル酸、
２−メタクリロイルオキシエチルコハク酸、モノ（２−
アクリロイルオキシエチル）アシッドフォスフェート、
２−スルホエチルメタクリレート、２−メタクリロイル
オキシエチルフタル酸、等のアクリル酸もしくはメタク
リル酸誘導体や、ｐ−スチレンスルホン酸、ｐ−ビニル
安息香酸のスチレン誘導体、ビニルフェノール等のフェ
ノール誘導体、アリルスルホン酸ナトリルム等のアリル
化合物等の各種ビニルモノマー、アセチレン誘導体、ト
リオキサン誘導体等の陰性基を有する単量体を重合して
得られる高分子化合物、また上記の単量体と重合性官能
基、好ましくはビニル基または、アセチレン基を有す
る、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２
−ヒドロキシエチルアクリレート、１、２−ジヒドロキ
シエチルメタクリレート、メトキシトリエチレングリコ
ールメタクリレート、メトキシノナエチレングリコール
メタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタク
リレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート等
のアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル誘導
体、スチレン及びその誘導体等の中性の単量体、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルアクリレート等のカチオン性の単量体との共重合体、
ブロック重合体として得られる高分子化合物あるいはオ
リゴマー等の合成化合物があるが、特にビニルモノマー
を重合して得られる高分子化合物が重合性が高く、入手
も容易であるため好ましい。上記の表面修飾を行う繊維
の中で、特にポリエチレンテレフタレート、ポリブチレ
ンテレフタレート、ポリオキシエチレンテレフタレート
などのポリエステル系合成高分子材料が、グラフト及び
コート等の表面修飾性に優れている点で特に好ましい。

【００１２】繊維集合体を充填する容器外形としては、
血液の入口と出口を有する容器であれば特に限定はない
が、敢えて例を挙げると、繊維集合体を積層状に充填で
きる公知の偏平状容器や、繊維集合体を円筒状に巻きこ
れを充填できる円柱又は多角柱状の容器などが挙げられ
る。また、入口と出口の配置については対称形容器にあ
っては対称位置に設けるのが一般的であるが、血液の流
れが円筒外周より入り内側へと流れ、最も内側に集まり
血液流出口より出ることを特徴とする容器等が良好な形
状となる。また、錘状等の、断面積が入口から出口に向
かうに従って小さくなる形状を有する容器も好適に用い
られる。なお、偏平状又は錘状等の容器の場合、容器の
断面積と長さの比（断面積（錘状容器では最大径部の断
面積）／長さ、Ｓ／Ｌ（単位（ｃｍ））は、１０ｃｍ以
上５００ｃｍ以下が良好なＳ／Ｌとなる。

【００１３】本発明の顆粒球及び単球捕捉手段は、エア
ー通気量が２０リットル／分以上２０００リットル／分
以下であることを必須要件とする。ここでエアー通気量
とは、体外循環回路に組み込む状態の顆粒球及び単球捕
捉手段の血液導入口に体外循環回路チューブと同径の１
ｍ程度の長さのチューブの一端を接続し、該チューブの
他端から約８００ｍｍＨｇの圧気を２０秒間かけ、その
直後に顆粒球及び単体捕捉手段の血液導出口から出てく
るエアーの通気量をフローメーターで測定して得られる
単位時間（分）当たりのエアー容積（リットル）であ
る。エアー通気量が２０リットル／分未満の顆粒球及び
単球捕捉手段を用いて体外循環血液処理を行うと、図１
に見られるように該手段部における圧力損失が急激に上
昇し目詰まりを誘発しやすくなる上、被処理血液にも過
剰の圧がかかり溶血しやすくなる。なお、エアー通気量
が２０００リットル／分を越える捕捉手段では、目詰ま
りは起こらないが、そのような捕捉手段では目的の細胞
成分が効率よく捕捉できず、通過してしまう。本発明に
おいて少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する手段として
不織布からなるフィルター材を主構成要素として血液の
導入口及び導出口を有する容器内に充填したものを採用
する場合、フィルター材は１．０〜５．０μｍ程度の細
い平均糸径を有するメインフィルターとしての不織布の
上流側に血液中の微小凝集塊を捕捉するための平均糸径
が５〜５０μｍ程度の太い繊維塊からなる目の粗いプレ
フィルターを積層したものが好適に使用できる。メイン
フィルターの糸径が細すぎると嵩密度も密になりやす
く、エアー通気量が低くなりすぎて血液の目詰まりが発
生しやすくなる。なお、本発明の血液処理装置を構成す
る各手段は周知の血液回路により無菌的に接続されてな
る。

【００１４】

【実施例１】多発性筋炎の患者血液の血液処理のために
図２に示すような体外循環血液処理装置を作成した。少
なくとも顆粒球及び単球を捕捉する手段（１）として平
均糸径が約２．３μｍの不織布からなる１枚の厚みが
０．３９ｍｍのメインフィルターを円筒状に巻いて積層
した上に平均糸径が１０〜３６μｍの不織布からなる１
枚の厚みが０．１６〜０．５５ｍｍのプレフィルターを
更に多層巻つけてなるフィルター材を円筒状容器に充填
した顆粒球、単球除去器を使用した。該顆粒球、単球除
去器のエアー通気量は、３３リットル／分であった。抗
凝固剤としてメシル酸ナファモスタット（ＦＵＴ〓）を
使用し、これを生理食塩水で１：３００の液比で希釈し
フィンガーポンプ（２）で５ｍｌ／分の流速で、患者か
ら５０ｍｌ／分の流速で導出される血液に混合した。ド
リップチャンバー（３）内のフィルターは７０メッシュ
であった。患者血液を上記の条件で約６０分かけて３リ
ットル体外循環処理した。この時ドリップチャンバー部
の圧力メータで顆粒球及び単球を捕捉する手段の圧力を
モニターし続けたが、圧の上昇は全く見られず治療は安
全に順調に進行し終了した。治療中の単球・顆粒球除去
器によるリンパ球除去率は７５％、顆粒球、単球の除去
率は約９０％であり、治療後には、四肢近位筋の脱力症
状の改善がみられた。

【００１５】

【実施例２】粒子径約２ｍｍのセルロースアセテートビ
ーズ約２００ｇを４０ｍｍφ×１８０ｍｍの円筒形容器
に充填した顆粒球、単球除去器を利用して多発性筋炎患
者より取り出した血液を１．８リットル処理した。顆粒
球、単球除去器のエアー通気量は、３０リットル／分で
あった。治療中の単球・顆粒球除去器のリンパ球の除去
率は５％程度と低率であったが、顆粒球は５２％、単球
は５５％と効率よく除去することができた。治療後に
は、四肢近位筋の脱力症状の改善がみられた。

【００１６】

【参考例】実施例１と同様にして顆粒球、単球除去器を
１０本作製し、それぞれのエアー通気量を測定したとこ
ろ１本が１５リットル／分で、それ以外はいずれも２５
リットル／分以上であった。そこでエアー通気量１５リ
ットル／分の除去器と２５リットル／分以上の除去器に
４リットルの牛血液を流量５０ｍｌ／分で流し、白血球
除去率を測定した。血液１リットル処理時点では両除去
器とも顆粒球、単球の除去率が約１００％であり、リン
パ球の除去率は９０％であった。また、血液２リットル
処理時点で顆粒球、単球の除去率は約１００％でリンパ
球の除去率は７５％であった。目標の血液処理量は、４
リットルであったがエアー通気量１５リットル／分の除
去器は２２５０ｍｌ処理の時点で目詰まりに伴い除去器
入口圧の上昇がみられ、エアー通気量２５リットル／分
以上の除去器では入口圧の上昇は見られなかった。

【００１７】

【発明の効果】本発明の血液処理装置を用いると通常の
人と比べて血小板の量が多い多発性筋炎患者の血液を体
外循環して血液中の少なくとも顆粒球及び単球を効率的
に安全に除去することができ、患者の症状改善に寄与す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】顆粒球及び単球捕捉手段部における、エアー通
気量と圧力損失の関係を示す図である。

【図２】実施例において使用した、本発明装置の１例を
示す図である。

【符号の説明】

１ 顆粒球及び単球捕捉手段 ２ フィンガーポンプ ３ ドリップチャンバー

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも患者血液１〜３リットルを１
   ０〜２００ｍｌ／分の流速で送液する手段と、前記血液
   に抗凝固剤を０．００３〜４０ｍｌ／分の流速で送液、
   混合する手段と、主要部が多孔質体、又は繊維か粒子の
   集合体からなる少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する材
   料が血液の入口と出口を有する容器に充填されてなり、
   そのエア通気量が２０〜２０００リットル／分である少
   なくとも顆粒球及び単球を捕捉する手段とが液密に接続
   されてなる多発性筋炎患者血液から顆粒球及び単球を優
   先的に除去するための多発性筋炎治療用体外循環血液処
   理装置。