JPH09623A - 天疱瘡治療用体外循環血液処理装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 天疱瘡患者の血液を体外循環して、血液中の
少なくとも顆粒球及び単球を効率的に安全に除去し、抗
天疱瘡抗体を低下させることによって、症状改善に有効
な血液処理装置を提供する。 【構成】 少なくとも患者血液１〜３リットルを１０〜
２００ｍｌ／分の流速で送液する手段と、前記血液に抗
凝固剤を０．００３〜４０ｍｌ／分の流速で送液混合す
る手段と、主要部が多孔質体、又は繊維か粒子の集合体
からなる少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する材料が血
液の入口と出口を有する容器に充填されてなり、そのエ
ア通気量が２０〜２０００リットル／分である少なくと
も顆粒球及び単球を捕捉する手段とが液密に接続されて
なる天疱瘡患者血液から顆粒球及び単球を優先的に除去
し、抗天疱瘡抗体を低下させるための天疱瘡治療用血液
処理装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、天疱瘡患者血液より少
なくとも顆粒球及び単球を除去するための体外循環血液
処理装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】天疱瘡は、皮膚や粘膜に水泡が多発し、
それが破れてびらんを生じる疾患である。本疾患は内蔵
を侵すことはないが、適切な治療を行わないと、拡大し
て死に至る事があるといわれている。また、血清中に高
い抗体価の天疱瘡抗体が存在し、病変部表皮細胞間にＩ
ｇＧの沈着をみることが特徴とされている。本疾患に対
する治療としては内科的治療が主流とされており、主に
副腎皮質ステロイド剤が用いられる。副腎皮質ステロイ
ド剤抵抗例では、免疫抑制剤や金剤の併用も行われてい
る。副腎皮質ステロイド剤は長期にわたり大量使用され
る事が多いので、副作用がみられる症例も多く、十分に
治療を行えないケースもある。

【０００３】自己免疫疾患に対しロイコアフェレーシス
（白血球除去治療）が有効であることは既に知られてい
る。天疱瘡患者の血液１０００ｍｌを市販の白血球除去
フィルター「Ｓｅｐａｃｅｌｌ（旭メディカル（株）社
製）」２個を並列に接続し、これに２０ｍｌ／ｍｉｎ．
の流量で患者血液を流してロイコアフェレーシスを２例
行った旨が１９９０年に報告されている（Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃ Ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ（ＩＸ）
（１９９０））。しかし上記の白血球除去フィルター
「Ｓｅｐａｃｅｌｌ」は、せいぜい５００ｍｌの血液を
比較的ゆっくりと流して血液中の白血球、即ちリンパ
球、顆粒球、及び単球の全てを極めて高効率に除去する
ためのフィルターであり、いわゆるアフェレーシス用に
設計されていない。それゆえ上記報文にもあるように、
２個のフィルターを並列に接続して供給血液流量を２０
ｍｌ／ｍｉｎ．と比較的低速に設定して稼働させた場合
に、ようやく１０００ｍｌの血液が処理可能な程度のフ
ィルターである。患者の血液を体外循環で浄化するアフ
ェレーシス療法は、患者血液の２〜３ｌ程度を５０ｍｌ
／ｍｉｎ．前後の流量で体外に導出して浄化すること
で、有効且つ患者に負担の少ない治療効果が期待できる
治療方法である。ところが天疱瘡は健常人に比べると血
液中の血小板数が多いので、体外循環用、即ち大量且つ
比較的高流速用に設計されていない公知の白血球除去フ
ィルターでは、治療中にフィルターが血小板凝集やフィ
ブリンの析出によって目詰まりし、治療を満足に行えな
かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は天疱瘡患者の
血液を体外循環血液処理することにより血液中の少なく
とも顆粒球及び単球をスムーズに且つ安全に除去するた
めの装置を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、天疱瘡と
いう疾患の場合は、必ずしも白血球の全成分を高効率に
除去しなくても、体外循環された血液から少なくとも顆
粒球及び単球を半分以上除去すれば十分な治療効果が期
待できることを見出し、本発明を完成させた。即ち本発
明では、少なくとも患者血液１〜３リットルを１０〜２
００ｍｌ／分の流速で送液する手段と、前記血液に抗凝
固剤を０．００３〜４０ｍｌ／分の流速で送液、混合す
る手段と、主要部が多孔質体、又は繊維か粒子の集合体
からなる少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する材料が血
液の入口と出口を有する容器に充填されてなり、そのエ
ア通気量が２０〜２０００リットル／分である少なくと
も顆粒球及び単球を捕捉する手段とが液密に接続されて
なる天疱瘡患者血液から顆粒球及び単球を優先的に除去
するための体外循環血液処理装置を提供することで上記
問題点を解決した。

【０００６】本発明の血液処理装置に天疱瘡患者からの
血液を取り込む手段としては、周知の体外循環血液処理
装置で使用される採血針、留置針等が挙げられる。ま
た、血液の送液手段としては周知の体外循環血液処理装
置で使用されるペリスタポンプやフィンガーポンプ等の
ポンプが使用できる。チューブ式ポンプを用いる場合は
顆粒球及び単球を捕捉する手段に送液される血液が脈流
にならないよう、ポンプチューブに細径のものを採用す
ることが好ましい。送液量は患者になるべく負担のかか
らない血液導出及び導入速度であって、しかも顆粒球及
び単球が効率よく捕捉される速度、また同時に微小凝集
塊による目詰まりが生じない速度、等々の諸条件のバラ
ンスを考慮して大体１０〜２００ｍｌ／分の範囲で適宜
選択する。

【０００７】本発明における血液に抗凝固剤を送液混合
する手段としては、容器に貯留された抗凝固剤を周知の
ヘパリンポンプ等の微小流量を安定して供給できる注入
ポンプを介して、採血した血液の送液ラインに合流させ
る等の例が挙げられる。抗凝固剤の供給はポンプを用い
ずに水頭圧差で供給しても良い。いずれにしても抗凝固
剤は、その種類にもよるが、０．００３ｍｌ／分〜４０
ｍｌ／分の速度で血液に混合するのが好ましい。また、
抗凝固剤は、後で詳述するドリップチャンバーよりも上
流で血液に注入されることが好ましい。抗凝固剤と血液
とが混合された後で両液がドリップチャンバーに貯留さ
れることで両液の混合状態が一層向上し、下流の顆粒
球、単球除去器内での血液凝固の危険性がより減少す
る。

【０００８】抗凝固剤としては体外循環治療に広く用い
られているＡＣＤ−Ａ液、ヘパリン、低分子ヘパリン、
メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート等が
使用できる。しかし、血液との液比が１：１５〜１：５
の範囲で用いられるＡＣＤ−Ａ液以外の抗凝固剤は、血
液との液比が１：３０００〜１：１０００程度の血液比
が高いので血液との充分な混合が容易でない。本発明の
装置においては抗凝固剤を予め生理的溶液で希釈してか
ら治療中に連続的に注入することで装置の目詰まりを抑
制し安全に治療を行うことができる。即ち本発明にいう
抗凝固剤は希釈されたものも含む。目詰まり抑制及び患
者への過剰な生理的溶液の注入による負担防止のバラン
スから考えて、抗凝固剤は２００〜４００ｍＯｓｍ、好
ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ程度の浸透圧を示す生
理的食塩水や５％ブドウ糖水溶液等を用いて３００〜１
０００倍に希釈することが好ましい。

【０００９】本発明においては採取血液中の微小凝集塊
を捕捉する手段として、内部に微小凝集塊を濾別除去で
きるメッシュが設けられたいわゆるドリップチャンバー
が好適に利用できる。しかし、この微小凝集塊を捕捉す
る手段は必ずしもドリップチャンバーのように独立した
器具である必要はなく、例えば後で詳述する少なくとも
顆粒球及び単球を捕捉する手段の血液入口側に微小凝集
塊を捕捉するメッシュまたはフィルターを一体化して設
けるのでも良い。なお、ドリップチャンバーはその中の
メッシュにより微小凝集塊が除去できる上、上述の如く
抗凝固剤と血液とを充分に混合する場ともなるので、顆
粒球及び単球を捕捉する手段の上流に設置することが好
ましい。本発明において少なくとも顆粒球及び単球を捕
捉する手段は、全血中から少なくとも顆粒球及び単球を
捕捉し、赤血球や血漿中の有用蛋白成分を捕捉しないも
のであれば良い。好ましい例としては、１０μｍ前後、
好ましくは５μｍ近傍の平均直径を有する繊維塊、好ま
しくは不織布からなるフィルター材を主構成要素として
血液の導入口及び導出口を有する容器内に０．０５〜
０．５ｇ／ｃｍ³ 程度の嵩密度で充填したもの、平均孔
径が数μｍ程度のスポンジ様多孔質体を主構成要素とし
て上記容器内に充填したもの、あるいは数μｍ程度の微
粒子（ビーズ）を上記容器内に充填してなるもの等が挙
げられる。いずれにせよ、処理前の血液中の顆粒球及び
単球を５０％以上、好ましくは９０％以上捕捉すること
が好ましい。なお、顆粒球及び単球と同時にリンパ球も
捕捉される手段、さらには血小板も捕捉される手段も本
発明に充分適用可能である。

【００１０】また、本発明の顆粒球及び単球捕捉手段
は、材質としてポリエチレンテレフタレート、ポリブチ
レンテレフタレート及びポリオキシエチレンテレフタレ
ート等のポリエステル、ポリアクリルニトリル、ナイロ
ン６、及びナイロン６、６等のポリアミド、芳香族ポリ
アミド、ポリスチレン及びその誘導体、ポリエチレン、
ポリプロピレン、及びポリブテン等のポリオレフィン、
メチルメタクリレート、及びエチルメタクリレート等の
メタクリル酸エステル誘導体を重合して得られる高分子
化合物、メチルアクリレート、及びエチルアクリレート
等のアクリル酸エステル誘導体を重合して得られる高分
子化合物、ポリトリフルオロクロルエチレン、ポリビニ
ルマール、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリビニルア
セタール、ポリカーボネイト等の合成高分子化合物で、
上記高分子化合物の単量体の単独重合体、共重合体、ブ
ロック重合体及び上記高分子化合物の、ブレンド及びア
ロイ化したものを含むものや、セルロース及び／または
その誘導体等の再生繊維及び上記に示した合成高分子化
合物とのブレンド、アロイ化したものを含むものなどが
挙げられる。上記の中で、特にポリエチレンテレフタレ
ート、ポリブチレンテレフタレート、ポリオキシエチレ
ンテレフタレートなどのポリエステル系合成高分子材料
が、不織布の成形性や、得られる不織布の繊維径、繊維
によって形成される細孔状態等が制御しやすく、除去対
象物質に合わせた最適な顆粒球及び単球捕捉手段の製造
が可能で好ましい。更にこのポリエステル系合成高分子
材料は、血液の濡れ性の点でも好ましい。

【００１１】繊維集合体に、種々の低分子量、高分子量
の化合物を共有結合、イオン結合、放射線やプラズマに
よるグラフト法、物理吸着、包埋あるいは繊維表面への
沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いて固定して用い
ることもできる。例えば、高分子化合物やその単量体を
放射線あるいはプラズマ等を用いてグラフト重合したり
共有結合するなどの公知の方法により表面改質（特開平
１−２４９０６３、特開平３−５０２０９４）を施した
繊維が知られている。表面改質に用いられる単量体及び
高分子化合物の例として、メタクリル酸、アクリル酸、
２−メタクリロイルオキシエチルコハク酸、モノ（２−
アクリロイルオキシエチル）アシッドフォスフェート、
２−スルホエチルメタクリレート、２−メタクリロイル
オキシエチルフタル酸、等のアクリル酸もしくはメタク
リル酸誘導体や、ｐ−スチレンスルホン酸、ｐ−ビニル
安息香酸のスチレン誘導体、ビニルフェノール等のフェ
ノール誘導体、アリルスルホン酸ナトリルム等のアリル
化合物等の各種ビニルモノマー、アセチレン誘導体、ト
リオキサン誘導体等の陰性基を有する単量体を重合して
得られる高分子化合物、また上記の単量体と重合性官能
基、好ましくはビニル基または、アセチレン基を有す
る、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２
−ヒドロキシエチルアクリレート、１、２−ジヒドロキ
シエチルメタクリレート、メトキシトリエチレングリコ
ールメタクリレート、メトキシノナエチレングリコール
メタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタク
リレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート等
のアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル誘導
体、スチレン及びその誘導体等の中性の単量体、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルアクリレート等のカチオン性の単量体との共重合体、
ブロック重合体として得られる高分子化合物あるいはオ
リゴマー等の合成化合物があるが、特にビニルモノマー
を重合して得られる高分子化合物が重合性が高く、入手
も容易であるため好ましい。上記の表面修飾を行う繊維
の中で、特にポリエチレンテレフタレート、ポリブチレ
ンテレフタレート、ポリオキシエチレンテレフタレート
などのポリエステル系合成高分子材料が、グラフト及び
コート等の表面修飾性に優れている点で特に好ましい。

【００１２】繊維集合体を充填する容器外形としては、
血液の入口と出口を有する容器であれば特に限定はない
が、敢えて例を挙げると、繊維集合体を積層状に充填で
きる公知の偏平状容器や、繊維集合体を円筒状に巻きこ
れを充填できる円柱又は多角柱状の容器などが挙げられ
る。また、入口と出口の配置については、対称形容器に
あっては対称位置に設けるのが一般的であるが、血液の
流れが円筒外周より入り内側へと流れ、最も内側に集ま
り血液流出口より出ることを特徴とする容器等が良好な
形状となる。また、錘状等の、断面積が入口から出口に
向かうに従って小さくなる形状を有する容器等も好適に
用いられる。なお、偏平状又は錘状等の容器の場合、容
器の断面積と長さの比（断面積（錘状容器では最大径部
の断面積）／長さ、Ｓ／Ｌ（単位（ｃｍ））は、１０ｃ
ｍ以上５００ｃｍ以下が良好なＳ／Ｌとなる。

【００１３】本発明の顆粒球及び単球捕捉手段は、エア
ー通気量が２０リットル／分以上２０００リットル／分
以下であることを必須要件とする。ここでエアー通気量
とは、体外循環回路に組み込む状態の顆粒球及び単球捕
捉手段の血液導入口に体外循環回路チューブと同径の１
ｍ程度の長さのチューブの一端を接続し、該チューブの
他端から約８００ｍｍＨｇの圧気を２０秒間かけ、その
直後に顆粒球及び単体捕捉手段の血液導出口から出てく
るエアーの通気量をフローメーターで測定して得られる
単位時間（分）当たりのエアー容積（リットル）であ
る。エアー通気量が２０リットル／分未満の顆粒球及び
単球捕捉手段を用いて体外循環血液処理を行うと、図１
に見られるように該手段部における圧力損失が急激に上
昇し目詰まりを誘発しやすくなる上、被処理血液にも過
剰の圧がかかり溶血しやすくなる。なお、エアー通気量
が２０００ｌ／分を越える捕捉手段では、目詰まりは起
こらないが、そのような捕捉手段では目的の細胞成分が
効率よく捕捉できず、通過してしまう。本発明において
少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する手段として不織布
からなるフィルター材を主構成要素として血液の導入口
及び導出口を有する容器内に充填したものを採用する場
合、フィルター材は１．０〜５．０μｍ程度の細い平均
糸径を有するメインフィルターとしての不織布の上流側
に血液中の微小凝集塊を捕捉するための平均糸径が５〜
５０μｍ程度の太い繊維塊からなる目の粗いプレフィル
ターを積層したものが好適に使用できる。メインフィル
ターの糸径が細すぎると嵩密度も密になりやすく、エア
ー通気量が低くなりすぎて血液の目詰まりが発生しやす
くなる。なお、本発明の血液処理装置を構成する各手段
は周知の血液回路により無菌的に接続されてなる。本発
明の血液処理装置を用いて天疱瘡患者血液を処理する
と、少なくとも顆粒球、単球が除去されるのと同時に抗
天疱瘡抗体が低下する。その理由は定かではないが、結
果的に症状の明らかな改善が見られるのである。

【００１４】

【実施例１】天疱瘡の患者血液の血液処理のために図２
に示すような体外循環血液処理装置を作成した。少なく
とも顆粒球及び単球を捕捉する手段（１）として平均糸
径が約２．３μｍの不織布からなる１枚の厚みが０．３
９ｍｍのメインフィルターを円筒状に巻いて積層した上
に平均糸径が１０〜３６μｍの不織布からなる１枚の厚
みが０．１６〜０．５５ｍｍのプレフィルターを更に多
層巻つけてなるフィルター材を円筒状容器に充填した顆
粒球、単球除去器を使用した。該顆粒球、単球除去器の
エアー通気量は、３３リットル／分であった。抗凝固剤
としてメシル酸ナファモスタット（ＦＵＴ〓）を使用
し、これを生理食塩水で１：３００の液比で希釈しフィ
ンガーポンプ（２）で３００ｍｌ／分の流速で、患者か
ら５０ｍｌ／分の流速で導出される血液に混合した。ド
リップチャンバー（３）内のフィルターは７０メッシュ
であった。患者血液を上記の条件で約６０分かけて３リ
ットル体外循環処理した。この時ドリップチャンバー部
の圧力メータで顆粒球及び単球を捕捉する手段の圧力を
モニターし続けたが、圧の上昇は全く見られず治療は安
全に順調に進行し終了した。治療後には皮膚及び粘膜に
おける水泡の消失が確認された。また、天疱瘡に高率に
発生する抗天疱瘡抗体は、血液処理前に６４０倍であっ
たが、病態の改善とともに８０倍まで低下した。

【００１５】

【実施例２】粒子径約２ｍｍのセルロースアセテートビ
ーズ約２００ｇを４０ｍｍφ×１８０ｍｍの円筒形容器
に充填した顆粒球、単球除去手段を利用して天疱瘡患者
より取り出した血液を１．８ｌ処理した。顆粒球、単球
除去器のエアー通気量は、３０リットル／分であった。
リンパ球の除去率は５％程度と低率であったが、顆粒球
は５２％、単球は５５％と効率よく除去することができ
た。

【００１６】

【発明の効果】本発明の血液処理装置を用いると通常の
人と比べて血小板の量が多い天疱瘡患者の血液を体外循
環して血液中の白血球、少なくとも顆粒球及び単球を効
率的に安全に除去することができ、それと共に抗天疱瘡
抗体を低下させることができて患者の症状改善に寄与す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】顆粒球及び単球捕捉手段部における、エアー通
気量と圧力損失の関係を示す図である。

【図２】実施例において使用した、本発明装置の１例を
示す図である。

【符号の説明】

１ 顆粒球及び単球捕捉手段 ２ フィンガーポンプ ３ ドリップチャンバー

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも患者血液１〜３リットルを１
   ０〜２００ｍｌ／分の流速で送液する手段と、前記血液
   に抗凝固剤を０．００３〜４０ｍｌ／分の流速で送液混
   合する手段と、主要部が多孔質体、又は繊維か粒子の集
   合体からなる少なくとも顆粒球及び単球を捕捉する材料
   が血液の入口と出口を有する容器に充填されてなり、そ
   のエア通気量が２０〜２０００リットル／分である少な
   くとも顆粒球及び単球を捕捉する手段とが液密に接続さ
   れてなる天疱瘡患者血液から顆粒球及び単球を優先的に
   除去し、抗天疱瘡抗体を低下させるための天疱瘡治療用
   血液処理装置。