JP2005535394A - 選択的血漿交換方法 - Google Patents
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Abstract
患者の血液から、特定の分子量範囲内の物質を含有する特定の血漿画分を除去する方法、ならびにその方法を実現することができる血漿浄化装置が明らかにされている。
Description
発明の背景
1.発明の技術分野
本発明は、医学的技術、特に血液浄化方法に関する。
1.発明の技術分野
本発明は、医学的技術、特に血液浄化方法に関する。
2.関連技術の考察
肝不全、家族性高コレステロール血症および敗血症のような多くの疾患および病的状態においては、危害を生じおよび取り除かれなければならないような循環血中の特定の物質の蓄積が存在する。循環血を、毒性物質について浄化する多くの方法が存在し；血液／血漿吸着療法、カスケード血漿濾過、および全血漿交換療法がある。
肝不全、家族性高コレステロール血症および敗血症のような多くの疾患および病的状態においては、危害を生じおよび取り除かれなければならないような循環血中の特定の物質の蓄積が存在する。循環血を、毒性物質について浄化する多くの方法が存在し；血液／血漿吸着療法、カスケード血漿濾過、および全血漿交換療法がある。
血液／血漿吸着療法は、全血または全血漿について直接実行されるか、または、透析物または血液濾過物のいずれかを処置するための血液透析／血液濾過との組合せて行われるかのいずれかである(Kiley JE、Welch HF、Pender JC、「血液透析による血中アンモニアの除去(Removal of blood ammonia by hemodialysis)」、Proc. Soc. Exp. Biol. Med.、91:489-90(1956)；Shibusawa K、Tago J.、「人工腎臓(Artificial kidney)」、Saishin-igaku、11:298-310(1956)；Chang TMS、「肝性昏睡患者におけるマイクロカプセル化された吸着剤上の血液灌流(Hemoperfusion over microencapsulated adsorbent in a patient with hepatic coma)」、Lancet、2:1371(1972)；Silk DBA、Trewby PN、Chase RAら、「ポリアクリロニトリル-膜血液透析による劇症肝炎の治療(Treatment of fluminant hepatic failure by polyacrilonitrile-membrane haemodialasis)、Lancet、2:1-3(1977)；Denis J、Opolon P、Nusinovici Vら、「高透過性膜を使う血液透析による劇症肝不全時の脳障害の治療(Treatment of encephalopathy during fulminant hepatic failure by haemodialysis with high permeability membrane)」、Gut、19:787-93(1978)；Gimson AES、Mellon PJ、Braude Sら、「劇症肝不全における早期チャコール血液灌流(Earlier charcoal haemoperfusion in fulminant hepatic failure)」、Lancet、2:681-83(1982)；Denis J、Opolon P、Delorme M-L.、「劇症肝不全時の連続血液濾過による長期体外補助(Long-term extra-corporeal assistance by continuous haemofiltration during fulminant hepatic failure)」、Gastroenterol Clin Biol、3:337-48(1979)；Matsubara S、Okabe K、Ouchi Kら、「急性肝不全患者における血液濾過による中程度分子の連続除去(Continuous removal of middle molecules by hemofiltration in patients with acute liver failure)」、Crit Care Med、18:1331-38(1990))。
現在使用される血液／血漿吸着療法の治療モダリティはどれも、広範な臨床適用または肝不全を阻止もしくは後退させおよび生存を改善する能力には至っていない。さらに肝性昏睡の推定毒素のレパートリーは大きく、ならびにアンモニア、フェノール、メルカプタン、偽神経伝達物質、芳香族アミノ酸、短鎖脂肪酸などの小さい物質だけでなく、異常な「中程度」の分子(分子量5kDa〜15kDa)、サイトカイン、ならびにタンパク質および／または多量体として存在する他の大きい分子に結合された毒素の配列(array)も含む。これらの化合物を、他の問題を引き起こすことなく、吸着療法を使用している患者の循環から除去することは難しい。
現在、肝性昏睡の治療のために米国において利用可能な吸着を基本とした血液浄化システムの数は限られている。これらは以下を含む：(1)活性炭を含む、Adsorbaカラム(Gambro社、Hechingen、独国)、および(2)チャコール、シリカおよび交換樹脂の混合物を利用するBioLogic-DT System(HaemoCleanse社、West Lafayette、IN)。これらのシステムは、それらの有効性が証明されていないために、臨床で使用されることは稀である。欧州においてMARSとして知られている、活性炭および交換樹脂の両方を利用する別のシステムが、現在臨床試験段階である(Teraklin社、独国)。
血漿交換療法は、プラズマフェレーシス、すなわち患者の血漿の除去および正常血漿との交換により実現される。急性肝不全において、全血漿交換を使用する論理的根拠は、単に循環血中毒素レベルを引き下げることでなく、肝臓によって生成される不充分な必須因子(例えば、凝固因子)を供給することでもある(Sabin S、Merritt JA、「プラズマフェレーシスおよび血漿注入(血漿交換)による肝硬変における肝性昏睡の治療(Treatment of hepatic coma in cirrhosis by plasmapheresis and plasma infusion (plasma exchange))」、Ann. Int. Med.、68:1-7(1968)；Kondrup J、Almdal T、Vilstrup H、Tygstrup N、「劇症肝不全における高容量血漿交換(High volume plasma exchange in fulminant hepatic failure)」、Intern J Artif Organs、15:669-76(1992))。
ウイルス性肝炎患者のための全血漿交換療法の初期の管理されていない試験の結果は、奨励されるものではなく；一過性の生化学的および神経学的改善だけは達成されたが、生存には効果がなかった(Lepore MJ、Stutman LJ、Bonanno Cら、「肝性昏睡における血漿交換によるプラズマフェレーシス(Plasmapheresis with plasma exchange in hepatic coma)」、Arch Int Med、129:900-07(1972)；Inoue N、Yamazaki Z、Yoshida Mら、「急性肝不全治療における血漿交換を伴う膜プラズマフェレーシス(Membrane plasmapheresis with plasma exchange in the treatment of acute liver failure)」、Artificial Organs、5(追補):851-853(1981))。
いくつかの例外はあるが(例えば、Munoz SJ、Ballas SK、Moritz MJら、「治療的プラズマフェレーシスによる劇症および亜劇症肝不全の周術期管理(Perioperative management of fulminant and subfulminant hepatic failure with therapeutic plasmapheresis)」、Transplant Proc、21:3535-36(1989))、この状況は長年にわたって変わらなった。全血漿交換療法による治療の恩恵は長続きせず、主に薬物が誘発した肝不全患者において認められた(Freeman JG、Matthewsson K、「急性肝不全におけるプラズマフェレーシス(Plasmapheresis in acute liver failure)」、Intern J Artif Organs、9:433-38(1986))。劇症肝不全(FHF)での全体の生残率は、依然50％をかなり下回っている(Takahashi T、Malchesky PS、Nose Y、Artificial Liver. State of the Art. Dig Dis Sci、36:1327-40(1991))。それに加え、これらの患者において、血漿交換に関連した顕著な合併症率が存在した(〜40％)。ほとんどの症例においてそれらは軽症であったが、化学毒性、ウィルス感染症ならびに肺および脳の合併症による死亡の報告があった(Yoshiba M、Inoue N、Sanjo Tら、「急性肝不全におけるプラズマフェレーシス(Plasmapheresis in acute liver failure)」、Plasmapheresis Therapeutic Applications and New Techniques、 Y. Nose、P.S. Malchesky、J.W. SmithおよびR.S. Krakauer編集、Raven Press、New York、399-406(1983)；Brunner G、Losgen H.、「劇症肝不全患者における血漿交換の恩恵および危険(Benefits and dangers of plasma exchange in patients with fulminant hepatic failure)」、Therapeutic Plasmapheresis、VI、Therapeutic Plasmapheresis VI、T. Oda、Y. ShiokawaおよびN. Inoue編集、ISAO Press、Cleveland、187-191(1987))。
しかしながら、血漿交換によるFHF治療に関する関心は続いている。Tygstrupらは、11名のFHF患者において、反復高容量血漿交換の効果を調べた(Tygstrupら、「劇症肝不全における高容量血漿交換(High volume plasma exchange in fulminant hepatic failure)」、Intern J Artif Organs、15:669-76(1992))。平均して2.6回の交換が、3日連続して、各々体重の16％と等しい平均容量で行われた。アセトアミノフェンによって誘発されたFHF患者5名全員が、生存した。残りの患者6名は死亡したが、彼らは血漿交換開始後、平均6.9日間は安定し続けた点は注目に値する。
限定的ではあるが、血漿交換は、依然FHF患者における肝庇護の最も頻用される方法である。しかしこれは、通常の血漿交換療法の間、血漿最大20L(〜40単位)が患者から取り除かれ、および100名ものドナーから得た同量の新鮮な凍結血漿(FFP)と交換されるので、依然実行不可能である(Inoue Nら、「急性肝不全の治療における血漿交換による膜プラズマフェレーシス(Membrane plasmapheresis with plasma exchange in the treatment of acute liver failure)」、Artificial Organs、5(追補):851-853(1981))。必要とされる大量のFFP、大規模な血漿輸血に起因する合併症、血漿ドナーの不足、および高い経費のために、この方式の療法は肝不全患者においては滅多に使用されない。
効果的でありおよび前述の制限を取り除くような、急性肝不全および循環血中の毒性物質の蓄積を生じる他の疾患／状態である患者に効果的血液灌流療法を提供する重要な必要性が、当該技術分野において存在する。
発明の概要
本発明は、選択的血漿交換を使う血液浄化療法の方法に関する。特に本発明の選択的血漿交換療法(SEPET)は、ほぼ等量の人体使用に適した代用血漿で、患者血清の特定の血漿画分を取り替えることに関連している。最適には、いずれかの有用な血液浄化システムに含まれる血漿交換療法は、「全て」の血漿成分が患者の血液から取り除かれなければならないというわけでなく；多くの血漿成分は有益である。従って、多くの有益な成分を保持しつつ、内臓、中枢神経系および他の組織にとって有毒であるそれらの成分が血液から除去されることが特に必要である。本発明の血液浄化療法の間、これは、単なる高容量全血漿交換と同等の効率で達成されるが、経費および患者にとっての健康リスクは低い。
本発明は、選択的血漿交換を使う血液浄化療法の方法に関する。特に本発明の選択的血漿交換療法(SEPET)は、ほぼ等量の人体使用に適した代用血漿で、患者血清の特定の血漿画分を取り替えることに関連している。最適には、いずれかの有用な血液浄化システムに含まれる血漿交換療法は、「全て」の血漿成分が患者の血液から取り除かれなければならないというわけでなく；多くの血漿成分は有益である。従って、多くの有益な成分を保持しつつ、内臓、中枢神経系および他の組織にとって有毒であるそれらの成分が血液から除去されることが特に必要である。本発明の血液浄化療法の間、これは、単なる高容量全血漿交換と同等の効率で達成されるが、経費および患者にとっての健康リスクは低い。
特に本発明は、特定の分子量範囲内の物質(毒性物質を含む)を含有している特定の血漿画分を、患者の血液から除去する方法に関する。この方法は、血液容器に挿入されたカテーテル手段を介して、体外血液循環のための血液灌流手段を患者の血流に取り付けることに関連している。全血が患者の血流から取り除かれ、および血液灌流手段により、選択的濾過手段へ運搬されおよびそれを通って循環され、そこでは血液血漿の濾過が、約1〜約24時間の期間、約1〜約20mL/分の第一の率で行われる。同時に、患者には第一の率とほぼ等しい第二の率で代用血漿が注入される。特定の血漿部分濾過液を差し引いた血液血漿および血液細胞は、患者の血流に戻される。
この発明的方法を実行するための発明的血漿浄化装置も提供される。この装置は、患者1の血液を体外で循環させるための血液灌流手段200を含む。血液灌流手段は、患者の血流に血液灌流手段を取り付け、および血流から患者の血液の出口を提供するように適合化された第一のカテーテル手段210；ならびに、血流に血液灌流手段を取り付け、および血流に患者の濾過された血液を戻すように適合化された第二のカテーテル手段220を含む。ひとつの好ましい態様において、第一のカテーテル手段および第二のカテーテル手段は、二重ルーメンカテーテル内で組合わされている。血液灌流手段は、第一のカテーテル手段210から流れる患者の血液を運搬するための第一の管状手段230；ならびに、患者の濾過された血液を第二のカテーテル手段220へ運搬するための第二の管状手段240も含む。
血液灌流手段200は、患者の血液を濾過するために、少なくとも1個の血漿濾過カートリッジ300も含み；この血漿濾過カートリッジは、ハウジング310により封入されており、およびこのハウジング内に、内部コンパートメント320および外部コンパートメント330を有する。内部コンパートメントおよび外部コンパートメントは、関心のある特定の血漿画分10を取り除くために半透膜340によって分離されており、この半透膜は、分子量が関心のある分子量よりも大きい血液血漿成分、例えば約60kDaよりも大きい分子量から約200kDaよりも大きい分子量を有する成分のための保持係数約0.50〜約1.00を有し、これは典型的には公称空隙率約60kDa〜約200kDaに相当するが、必ずしもではない。血漿濾過カートリッジ300は、約1〜約24時間の期間、約1〜約20mL/分の率で濾過するように適合化されている。血漿濾過カートリッジ300は、第一の管状手段230から流れる血液を受け取り、および内部コンパートメント320にこの血液を運搬するための、ハウジング内の入口350；内部コンパートメント320から第二の管状240まで濾過された血液を運搬するための、ハウジング内の第一の出口360；および、廃棄のため、または特定の血漿画分中の毒性物質の更なる吸着500のために、外部コンパートメント330から特定の血漿画分10を含む血漿濾過液を運搬するための、ハウジング310内の第二の出口370を含む。代用血漿を含む液溜め400が、血液浄化装置の血液灌流システム内に任意に含まれるか、あるいは、それから分離されることができ、例えば、注入バッグを装置それ自身から完全に分離するることができる。
血液灌流手段は、第一のカテーテル手段から入口350へと第一の管状手段230を通り、および血漿濾過カートリッジ300を通る、患者の血液を推進するための第一のポンプ250を備える。第一のポンプ250は、予め選択されたされた定常流量を提供するように適合化されたポンプ、例えばローラーポンプである。本発明に従い、第一のポンプ250は、第一のカテーテル手段と血漿濾過カートリッジ300の入口350の間に、第一の管状手段230に沿って、いずれか都合の良い位置に配置することができる。本発明の方法に従い、第一のポンプ250の予め選択されたされた定常流量は、好ましくは約100〜約200mL/分の間の流量で設定される。
血液灌流手段は、半透膜340を横断する膜間差圧を調節し、および血漿交換率を決定するための第二のポンプ260も含む。第二のポンプ260は、予め選択されたされた定常流量を提供するように適合化されたポンプ、例えばローラーポンプである。本発明に従い、第二のポンプ260は、第二出口370と、受け器600および／または血漿吸着手段500のいずれかの間に、第三の管状中間380に沿って、いずれか都合の良い位置に配置することができる。この発明的方法に従い、第二のポンプ260の予め選択されたされた定常流量は、好ましくは約1〜約20mL/分の間の流量で設定される。
先行する公知の方法と比べ、血漿交換の容量が比較的小さい実践的血液浄化療法が提供されることは、本発明の方法および血漿浄化装置の利点である。従って、血液浄化療法の現行法における、大量のドナー血漿の使用に関連した難点、費用および健康リスクは、最小化される。従って本発明は、肝不全、腎不全、高コレステロール血症、アミロイド沈着症、および慢性関節リューマチのような炎症状態の患者にとって有益かつ効果的な療法を提供する。
好ましい態様の詳細な説明
選択的血漿交換療法(SEPET)の概念は、肝不全を含むがこれらに限定されるものではないヒト患者における多くの疾患および病的状態において、血液中に蓄積しならびに特異的症状および／または疾患合併症を引き起こす毒性物質は、それらの化学構造および化学式または分子量についてよく特徴付けられているという知識に基づく。例えば、肝不全の結果、ヒト患者の血中に蓄積し、脳、肝臓および他の不可欠な臓器を損傷し得るような公知の毒物は、全てではないにしても多くが、約100kDa未満の物質である。
選択的血漿交換療法(SEPET)の概念は、肝不全を含むがこれらに限定されるものではないヒト患者における多くの疾患および病的状態において、血液中に蓄積しならびに特異的症状および／または疾患合併症を引き起こす毒性物質は、それらの化学構造および化学式または分子量についてよく特徴付けられているという知識に基づく。例えば、肝不全の結果、ヒト患者の血中に蓄積し、脳、肝臓および他の不可欠な臓器を損傷し得るような公知の毒物は、全てではないにしても多くが、約100kDa未満の物質である。
正常な健常個体において、各血漿成分は、多くの生理的要因(例えば、年齢、性別、食事、摂食スケジュール、日中または夜間の時刻、ストレスの存在など)に応じて、濃度範囲内で存在する(例えば、アルブミン3.2〜4.8g/dL；ビリルビン0.1〜1.0mg/dL；ナトリウムカチオン136〜145mEq/Lなど)。これが、血液検査の結果が、「正常値上限を上回る」または「正常値下限を下回る」として報告される典型的理由である。治療的介入が、所定の血清成分に関する特殊な異常値に応じて必要であるかどうかは、熟練した医師によって理解される。例えば、患者は、血中コレステロールおよびLDLの異常に高いレベルを有し、その結果アテローム性動脈硬化症を発症しおよび将来心臓発作を罹患するリスクがあるが、しかし慢性肝疾患のために、この患者は、血中脂質の低下に利用できるある種の医薬品については禁忌であるようなことがある。従って通常の薬物療法は処方することができない。他方で、例えば非常に低い血中カリウムレベルは、生命を脅かす強心剤不整脈発症のリスクのために、K+の迅速な静脈内投与を必要とすることがある。
この発明的方法および血液浄化装置を使用する処置が、許容できる正常範囲を外れた1種または複数の有毒な血清成分の蓄積により、患者にとって適応であるかどうかは、熟練した医師は容易に決定することができる。例えば、肝不全、腎不全、または慢性関節リューマチまたは糸球体腎炎などであるがこれらに限定されるものではない重症の炎症反応を経験している患者は、この発明的方法およびシステムにより効果的に治療することができ、それらの血清から、脳、肝臓、腎臓および他の器官を損傷し得る危険な濃度の約1Daから約200kDaまでの、より典型的には約100kDaまでの分子量を持つ毒性物質を除去する。このような毒性物質は、アンモニア、メルカプタン、フェノール、ビリルビン、胆汁酸、芳香族アミノ酸、乳酸、尿素、ウル酸、前炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子[TNF]-α、インターロイキン[IL]-1、IL-6、IL-8、IL-12、または白血病抑制因子[LIF])および肝細胞増殖インヒビター(例えば、トランスフォーミング増殖因子[TGF]-β1)を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の目的のために、用語「分子量(MW)」は、分子物質の分子量およびイオン性物質の式量の両方を包含するように使用される。
患者の感染症を避けるために、この発明的方法の工程は、好ましくは公知の無菌手技を用い実行され、および発明的血液浄化装置を含む使用される装置は、滅菌されなければならないことは、熟練した医師には十分に明らかであろう。典型的には、血液の凝固を避けるためには、抗凝血剤が、熟練した医師に周知の用量(例えばプラズマフェレーシスで投与されるように)で、この発明的方法の履行時に、患者に静脈内投与される。
この発明的方法は、体外で患者の血液を循環させるために、患者の血流に血液灌流200手段を取り付けることに関する。典型的には、患者への取り付けは、経血管的であり、例えば、患者の血流から血液を取り出しおよびこれを血液灌流手段200に運搬し、これにより患者から血液灌流手段200への血液の流れを可能にする体外管(すなわち、第一の管状手段230)へ、静脈もしくは動脈を介して、患者の血流を接続する、血管カテーテル、出入口もしくはステント、または他の周知の第一の「カテーテル手段」210によるものである。
血液灌流手段200は、体外の血液循環を目的とすることが公知であるいずれかであることができる。例えば、腎臓透析機を使用することができる。そのような機器は、市販されているか(例えば、Gambro BCT[モデルPRISMA]、B. Braun Medical社(Diapact CRRT；Dialog)、Fresenius USA社(Fresenius 2008Hおよび2008K)、ならびにBaxter社)、あるいは、既知の技術を使って製造することができる。あるいは、腎透析機以外の装置を、一体化された血液抗凝血要素および例えばポンプ、圧力ゲージなどの付属要素の有無にかかわらず、血液灌流手段として使用することができる。
「管状手段」は、毒性作用を伴わずに無菌的に血液運搬に使用することができる、シリコーンまたはポリビニル製の管などであるが、これらに限定されるものではない、いずれかの滅菌された柔軟な中空の管に関する用語である。本発明の目的のために、管状手段は、第一の端および第二の反対端を有する単独の管セグメントであることができるが、しかし「管状手段」は、そのような管セグメントおよびフランジ、コネクター、アダプター、気泡トラップ、バルブなどが連結された多連結物も包含しており、これらは、このような管セグメントを互いに連結、または例えばカテーテルもしくは穴(例えば、入口または出口)などであるがこれらに限定されるものではない装置内の他の構造に連結するために、通常使用される。
当業者は、1種または複数の操作様式で血液灌流手段200を作製することができる。全血灌流ならびに全血漿および／または血漿画分の除去を容易にしている単独の操作方式のみが必要であり、従ってソフトウェア制御、安全機能および管の簡略化された設定を使用することができる。
血液の濾過は、必ずしもではないが典型的には約60kDa〜約200kDaの範囲の公称空隙率に相当する、関心のある分子量約60kDa〜約200kDaよりも大きい血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を有する半透膜340を備える、例えば血漿濾過カートリッジ300であるが、これに限定されるものではない、選択的濾過手段を使用することにより達成される。好ましくは、半透膜は、約200kDaよりも大きい分子量の血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を持ち；より好ましくは、半透膜は、約80kDa〜約150kDaよりも大きい分子量の血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を持ち、これは必ずしもではないが、典型的には、約80kDa〜約150kDaの範囲内の公称空隙率に相当し；ならびに、最も好ましくは、半透膜は、約90kDa〜約110kDaよりも大きい、例えば約100kDaよりも大きい分子量の血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を持ち、これは必ずしもではないが、典型的には、約90kDa〜約110kDaの範囲内の公称空隙率に相当する(例えば公称空隙率約100kDaを有する)。半透膜340は、先に説明されたようないずれか適当な半透膜材料で作製された、例えば図1に示されたような、ヘモフィルターなどの中空糸カートリッジ、血漿分離器、および細胞培養装置を含むが、これらに限定されるものではない、公知の形で構成することができる。半透性中空糸膜は、公知の技術(例えば、熱間押出および紡糸口金の使用)により製造され、ならびに典型的には、酢酸セルロース、ポリスルホン、改質されたポリスルホン(例えば、ポリアリールエーテルスルホンなど)、ポリビニルピロリドン、ポリ二フッ化ビニリデン、シリコーン、ポリアクリロニトリルなどであるが、これらに限定されるものではない高分子材料を含む、公知の材料から製造される。
半透膜を通過する液体流れは「透過」と称され、および膜によって保持または阻止される流れは「保持」と定義される。「選択透過性」は、膜が分離される種に対し選択的に透過性である程度と定義される。液相適用における膜の選択透過性の一般的測定は、「阻止率」または「保持係数」であり、これは、分数または百分率で表された、供給濃度と透過濃度の間の差を供給濃度で除算したものに等しい。
有用な選択的濾過手段の例は、特定の分子量範囲内の特定の血漿画分の除去を容易にしている望ましい公称空隙率を有する血漿濾過カートリッジ300である。「公称空隙率」は、半透膜の平均孔径(例えば製造業者により提示されたような)である。一般に公称空隙率は、約10％の標準偏差の範囲内で示される。しかし、半透膜に関する製造業者が言及した公称空隙率、例えば100kDaは、半透膜の水和状態、血液血漿成分の実効電荷、多量体もしくは他の複合した血漿成分の存在などの化学要因のために、例えば100kDaよりも大きい分子量の血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数に対応しないことがある。本発明の目的のためには、その公称空隙率よりむしろ、保持係数が、最も重要である半透膜の特性である。
血漿濾過カートリッジ300の有用な態様は、半透膜でできている隔壁340を伴う、中空糸315の束(すなわち、壁厚約30〜約200μm、および内径約100〜約1000μmの中空の管)を含む。各々典型的には長さ約10cm〜約25cmである約200〜約2000本の中空糸を含む束において、これらの中空糸は、不織、織物、または螺旋構造などの他の構造であることができる。中空糸の束は、入口350、中空糸を通して血液灌流を促進する第一の出口360、および半透膜340により濾過された特定の血漿画分10の回収のための第二の出口370を有する、硬質のハウジング310(例えば、硬質プラスチックまたは金属材料でできている)に封入されている。(典型的な血漿濾過カートリッジ300は、時々他の適用のための追加の側穴を持つように作製されるが、この側穴が存在するとしても、これは本発明の方法または装置のためには必要ではなく、これらを閉鎖し続けることができる)。第二の出口370が開放されている場合、全血灌流の間に生じる正の膜間差圧の存在により血漿を収集することができる。選択的濾過手段のひとつの態様において、市販されている広範に使用されている中空糸血漿セパレーターのひとつ(例えば、Plasmaflo AP-05H[L]、Asahi Medical社、日本；米国においてはApheresis Technologies社が販売業者)を、本発明に従い改変することができ、その結果前述のような公称空隙率を有する半透膜からなる中空糸を持つように製造される。ハウジングの入口ならびに第一および第二の出口の位置は、重大でなく；それらは、図1に示すように、またはハウジング310上のいずれか他の適当な位置に配置してよい。
第二の出口370から出た、特定の血漿画分10は、第二の出口370に取り付けられた第三の管状手段380によりさらに運搬される。この特定の血漿画分10は、第三の管状手段380により任意に運搬され、および廃棄のために受け器600に収集される。
代わりにおよび任意に、特定の血漿画分10は、封入された血漿吸着手段500へ第三の管状手段380によって運搬されることができる。血漿吸着手段500は、第三の管状手段380によって運搬された特定の血漿画分10を受け取るように、特定の血漿画分10中の毒性物質を吸着するように、ならびに毒性物質が浄化され吸着された血漿濾過液を代用血漿410として第二の管状手段240に放出するため、本発明の方法に従い患者1の血流に、もしくは任意に受け器510(図1に示さず)に返すために浄化された血液(ここで特定の血漿画分が差し引かれている)を再構成するように適合化された、活性炭、交換樹脂および／または高分子吸着剤(複数)を含んでいるカートリッジ(複数)などのいずれか公知のものであることができる。この態様において、新鮮凍結血漿(FFP)のような、別の代用血漿410を使用することも選択肢である。
いくつかの態様において、廃棄のために濾過された特定の血漿画分10を受け取るための受け器600、および血漿吸着手段500の両方が、受け器600または血漿吸着手段500のいずれかに第三の管状手段中の流れを方向付けるために第三の管状手段380内に配置されるバルブ390と共に、存在することができる。
この発明的血液浄化装置の一部の態様は、連続して2個以上の血漿濾過カートリッジを有する。例えば、約100kDaよりも大きい分子量の血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を持つ半透膜を含む血漿濾過カートリッジは、さらにその第一の出口360から、約80kDaよりも大きい分子量の血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を持つ半透膜を含むこと以外は同様の構造である第二の血漿濾過カートリッジの入口350まで、第四の管状手段によって連結され得る。従って発明的血液浄化装置の一部の態様は、公称空隙率および／または保持係数が漸減していく、5個またはそれよりも多い連続した血漿濾過カートリッジを持つことができる。このような態様において、第二の管状手段は、第二のカテーテル手段220に、その連続における最後の血漿濾過カートリッジの第一の出口360を接続する。
この発明的方法の別の態様において、血液を濾過することは、全血を血球分離器(cell separator)の回転している「ドーナツ型」のループに送り出すことに関係している。一般に、血球分離器は、細胞を液体から分離するために血液を高速で回転することによる(例えば、Gambro BCT社のSPECTRA Apheresis System)か、または血液の液体部分のみが通過するような小さい穴を伴う膜を血液が通過することにより作業する。従って本発明において、血液を濾過するための選択的濾過手段は、血球分離器の回転するループが、前述の公称空隙率を持っている半透膜で作製された場合に、実現することができる。さらに別の可能性は、Gambro社のSPECTRAを用い、全血漿を分離し、次に中空糸血漿分離カートリッジを通して全血漿を灌流することである。
この発明的方法に従い、選択的濾過手段は、血液血漿から特定の血漿画分10を取り除くために使用される。本発明の目的に関して、患者の血清の「特定の血漿画分」は、分子量範囲が約1Daから約200kDaまで、より好ましくは約1Daから約150kDaまで、および最も好ましくは約1Daから約100kDaまでである血漿成分の画分である。しかし特定の血漿画分の他の有益な態様を選択することができ、これは約1Daから約80kDaまで、または約1Daから約60kDaまでの成分を含む血清画分を含む。
特定の血漿画分10は、タンパク質類(例えば、アルブミン、グロブリン、補体、血液凝固因子など)、他の有機分子、例えばアミノ酸、ホルモン(例えば、インスリン、グルカゴン、パラトルモン、甲状腺ホルモン、性ホルモンなど)、酵素(例えば、トリプシン、リボヌクレアーゼ、チトクロームC)、サイトカイン、増殖因子、ならびに有機物質の他の群またはクラスで、糖質(例えば、グルコース)および他の炭水化物、塩、胆汁酸、脂質、ビタミン(例えば、ビタミンB12)、尿素、ウル酸、クレアチニン、ケトン、ビリルビン、フェノール、エタノールおよびメルカプタンを含むが、これらに限定されないものを含む。この特定の血漿画分は、溶存気体(例えば、酸素、二酸化炭素、二窒化物、亜酸化窒素、一酸化窒素、キセノン、ネオン、水素、ヘリウム、アンモニア、硫化水素)、ならびに無機イオン、例えば限定的でなく、プロトン、ヒドロニウム、水酸化物、塩化物、リン酸塩、ビスリン酸塩、炭酸、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、硫化物、セレニド、セレン酸塩、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Fe2+ Zn2+、Cu2+などを含むが、これらに限定されるものではない大量の無機化学物質も含む。特定の血漿画分は、「複合物質」、すなわち無機物質を含み得るような、様々な有機物質の複合体も含む。
血液濾過工程と同時に、患者に、第一の量とほぼ等しい第二の量で代用血漿410が経血管的(例えば、経静脈的)に注入される。本発明の「代用血漿」は、薬学的に許容できる水性溶液(例えば、正常血漿の状態に似ているpH、浸透圧強度および電解液成分)である。好ましくは、代用血漿は、正常濃度のアルブミンも含み、および最も好ましくは、最も小さいジペプチドのサイズから、約200kDaまで、または約150kDaまで、または約100kDaまで、または約80kDaまで、または約60kDaまでの分子量範囲内の血清ペプチド成分の少なくとも正常で健康なセットを含む。好ましくは、選択された特定の血漿画分の特定の分子量範囲と同じ分子量範囲が選択される。代用血漿は、患者に経血管的に送達するために薬学的に許容できるように処方される。例えば、本発明の代用血漿は、(1)ヒトドナー由来の正常全血漿(例えば、新鮮であるかまたは新鮮凍結された全血漿[FFP])；(2)全血漿の当初の成分の全て、または全てよりも少ないものを含んでいるが、これは正常濃度のアルブミンを含むことが好ましく、および最も小さいジペプチドのサイズから、約200kDaまで、または約150kDaまで、または約100kDaまで、または約80kDaまで、または約60kDaまでの分子量範囲内の血清ペプチド成分の少なくとも正常で健康なセットを含むことが最も好ましいような、正常な全ヒト血漿から調製された血漿製品(選択された特定の血漿画分の特定の分子量範囲内の範囲内である分子量範囲が選択されることが好ましい。)；(3)好ましくは正常濃度のアルブミンを含む、最も好ましくは最も小さいジペプチドのサイズから、約200kDaまで、または約150kDaまで、または約100kDaまで、または約80kDaまで、または約60kDaまでの分子量範囲内の血清ペプチド成分の少なくとも正常で健康なセットを含む血清画分を模倣している、合成製品(選択された特定の血漿画分の特定の分子量範囲内の範囲内である分子量範囲が選択されることが好ましい。)；もしくは、(4)(1)、(2)、または(3)の組合せである。この代用血漿は、特定の血漿画分中で血液から除去された、患者の生理的安定に必要な血清成分を可能な限り全て補充するために、追加の成分、すなわち電解質に加え、アルブミン、および先に説明された他のペプチド、例えばグルコースおよび／または非ペプチド性ホルモンも含むことができる。
代用血漿410は、第二の管状手段の中のいずれかの点に配置されたバルブを介して、もしくは第二のカテーテル手段を介して、または第三のカテーテル手段を介して患者の他の適当な静脈内注射部位で、患者に注入することができる。任意に、第二のポンプ260と同じ定常流量の設定が予め選択された第三のポンプ270を、代用血漿410を含む液溜め400と第二のカテーテル手段の間の、第二の管状手段240に沿ったいずれか都合の良い位置に配置することができる。
あるいは、代用血漿410は、前述の代用血漿(1)−(4)のいずれかと共に、毒性成分を除去するために吸着により浄化されている、患者自身の血清の血漿画分を含むことができる。
この発明的方法に従い、肝不全患者のような患者のために、低容量の選択的血漿交換療法が、予め選択された濾過量約1〜約20mL/分、およびより好ましくは約1〜約10mL/分の率、さらにより好ましくは約5〜約7mL/分の率で行われる。この率は、第二のポンプ260の定常流量の設定により制御される。
本発明の選択的血漿交換療法を実施する期間は、少なくとも50％まで低下した濃度まで除去される必要がある有毒な血漿成分の血液レベルを低下するのに十分な期間、および／または望ましい治療効果が認められる時点(例えば、凝固障害の改善、神経学的状態の改善、ビリルビン、アムモニア、メルカプタン、フェノール、胆汁酸、芳香族アミノ酸、腫瘍壊死因子α、トランスフォーミング増殖因子β、インターロイキン6などの低下のような特異的血液パラメーターの改善)である。典型的には、これは、本明細書に説明された特定の血漿画分を除去するための選択的濾過手段を用い、約1〜約24時間の期間であり、より好ましくは約1時間〜約6時間の期間、最も好ましくは約4〜約6時間の期間である。本発明の選択的血漿交換療法は、必要ならば、連続しておよび／または反復して、すなわ治療の連続するセッションの期間は、行うことができる。
除去された血漿画分は、等量の代用血漿と交換される。図1は、選択的血漿交換療法の目的で患者に適用された本発明の方法を概略的に示している。
先の説明は、本発明の特別な態様を説明しているが、その精神から逸脱することなく、多くの修飾を行うことができることは理解されるであろう。添付された「特許請求の範囲」は、本発明の真の範囲および精神に収まるこのような修飾に及ぶことが意図されている。従ってここで明らかにされた態様は、全ての点で、前述の説明よりもむしろ、添付された「特許請求の範囲」により示された本発明の範囲を例証するものであり、これを限定するものではないと考えられるべきであり、この「特許請求の範囲」と同等の意味および範囲内に収まる全ての変更はここに包含されることが意図されている。
Claims (17)
- 以下の工程を含む、患者の血液から特定の分子量範囲内の物質を含有する特定の血漿画分を除去する方法：
(a)体外血液循環のための血液灌流手段を患者の血流に取り付ける工程であって、血液灌流手段が選択的濾過手段を含む工程；
(b)患者の血流から血液を取り出し、および体外で選択的濾過手段へと血液を運搬する工程；
(c)選択的濾過手段で血液を濾過する工程であり、選択的濾過手段が、約1〜約24時間の期間、約1〜約20mL/分の第一の率で血液から特定の血漿画分を除去するように適合化されている工程；
(d)特定の血漿画分を差し引いた、濾過された血液を患者へ戻す工程；ならびに
(e)患者に第一の率とほぼ等しい第二の率で代用血漿を同時注入する工程。 - 特定の分子量範囲が、約1Da〜約200kDaである、請求項1記載の方法。
- 特定の分子量範囲が、約1Da〜約150kDaである、請求項2記載の方法。
- 特定の分子量範囲が、約1Da〜約100kDaである、請求項3記載の方法。
- 特定の分子量範囲が、約1Da〜約80kDaである、請求項4記載の方法。
- 特定の分子量範囲が、約1Da〜約60kDaである、請求項5記載の方法。
- 第一の率が、約1〜約10mL/分である、請求項1記載の方法。
- 期間が、約1〜約6時間である、請求項1記載の方法。
- 代用血漿が、
(a)ヒトドナー由来の正常全血漿；
(b)正常全ヒト血漿から調製された血漿製品；
(c)血清画分を模倣している合成製品；および
(d)(a)、(b)、または(c)の組合せ
からなる群より選択される、請求項1記載の方法。 - 患者の血液を体外で循環させるための血液灌流手段であって、さらに以下を含む血液灌流手段を含む、血漿浄化装置：
(i)血液灌流手段を患者の血流に取り付け、および血流から患者の血液の出口を提供するように適合化されている第一のカテーテル手段；
(ii)血液灌流手段を血流に取り付け、および患者の濾過された血液を血流に戻すように適合化されている、第二のカテーテル手段；
(iii)第一のカテーテル手段から流れる患者の血液を運搬するための、第一の管状手段；
(iv)第一の管状手段上の位置に配置されていて、第一の管状手段を通して患者の血液を第一の予め選択された定常流量で推進するための、第一のポンプ；
(v)患者の濾過された血液を第二のカテーテル手段へ運搬するための第二の管状手段；
(vi)患者の血液を濾過するための少なくとも1個の血漿濾過カートリッジであって、ハウジングに封入され、ハウジング内に特定の血漿画分を除去するために関心のある分子量よりも大きい分子量を伴う血液血漿成分のための約0.50〜約1.00の保持係数を有する半透膜によって分離されている内部コンパートメントおよび外部コンパートメントを有し、約1〜約24時間の期間、約1〜約20mL/分の率で濾過するように適合化されており、以下を含む、血漿濾過カートリッジ；
(a)第一の管状手段から流れる血液を受け取りおよび内部コンパートメントに血液を運搬するための、ハウジング内の入口；
(b)内部コンパートメントから第二の管状手段へと濾過された血液を運搬するためのハウジング内の第一の出口；ならびに
(c)外部コンパートメントから血漿濾過液を運搬するための、ハウジング内の第二の出口；
(vii)第三の管状手段；ならびに
(viii)第二の予め選択された定常流量で送り出し、および第三の管状手段に沿った位置に配置されるように適合化されている、半透膜を横断する膜間差圧を調節するための第二のポンプ。 - 第一のカテーテル手段および第二のカテーテル手段が、二重ルーメンカテーテル内で組合せられている、請求項10記載の装置。
- 第三の管状手段によって第二の出口に連結された封入された血漿吸着手段をさらに含み、血漿吸着手段が、第三の管状手段により運搬された血漿濾過液を受け取るよう、血漿濾過液中の毒性物質を吸着するよう、および吸着された血漿濾過液を受け器に放出するように適合化されている、請求項10記載の装置。
- 関心のある分子量が、約200kDa以下である、請求項10記載の装置。
- 関心のある分子量が、約150kDa以下である、請求項13記載の装置。
- 関心のある分子量が、約100kDa以下である、請求項14記載の装置。
- 関心のある分子量が、約80kDa以下である、請求項15記載の装置。
- 関心のある分子量が、約60kDa以下である、請求項16記載の装置。
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