JPH09507414A - 血液濾過及び血漿濾過装置及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 効率的な血漿濾過または血液濾過のための血液の体外処理を与える装置及び方法が開示される。本装置は平行プレート透析器（ＰＰＤ）に連続して連結された中空繊維膜装置（ＨＦＤ）を組み込んでいる。収着剤バッグ（１０１）からの収着剤は、アキュムレータ貯蔵器（１０４）にかけられる交互の正圧及び負圧に応答して、最初にＰＰＤの収着剤入口（１０２）を通過し、収着剤出口（１０３）を通じて出、アキュムレータ貯蔵器（１０４）内へ引き込まれ、アキュムレータ貯蔵器（１０４）から追い出され、そしてチェックバルブ（１０５）を通過する。収着剤サスペンションは次にＨＦＤ入口（１０６）に入り、そしてＨＦＤの外側チャンバーを通り、ＨＦＤ中の中空繊維（１０７）の外表面と接触する収着剤サスペンションを撹拌、混合する。収着剤サスペンションは出口（１０８）からＨＦＤを出て、そして血液漏れ検出器（１０９）を通り、そして収着剤バッグ（１０１）へと戻る。

Description

【発明の詳細な説明】 血液濾過及び血漿濾過装置及び方法 本出願は１９９２年２月６日出願の米国特許出願０７／８３２．０８０号（現 在係属中）の一部継続出願である。 発明の背景 本発明は概して、血液または血液濾液若しくは血漿のような血液画分を身体外 で処理してそれらから毒素（toxins）を選択的に除去するための方法に関する。 背景として、患者から、彼らの血液の体外処理によって毒素を除くための安全 で有効な方法を発見するために広範囲にわたる努力がなされてきた。これらの努 力は感染、肝硬変、毒素ダメージまたは他の原因による肝不全の体外処理のため の方法に向けられた多くの研究を含む。多くの方法は昏睡または肝不全の原因で あると教示される小分子毒素、蛋白結合分子またはより大きい分子を除く目的に ついて提案されてきた。今までは、アンモニア、フェノール類、メルカプタン類 、短鎖脂肪酸、芳香族アミノ酸、神経インヒビター（ＧＡＢＡ，グルタメート） 、偽神経伝達物質（オクトパミン）及び胆汁酸塩のような非蛋白結合小分子によ って起こる悪影響を支持する証拠が示されてきた。これらの内で、フェノール類 及びメルカプタン類並びにビリルビン及びバクテリアエンドトキンも強い蛋白結 合毒素として考えられ、したがって、血液から効率的に除くことはさらに困難で ある。さらに効率的に除去するのが困難な約３００〜約１０，０００の分子量を 有する、種々の肝不全の中（middle）分子量毒素が存在する。 処理の特定の様式として従来提案されそして使用されたものは、肝細胞と接触 する不均質（heterogenous）肝臓片またはパスト（past）膜上の血液灌流を含む 。提案または使用されるさらなるものは被覆炭素またはマクロ網状樹脂のカ ラムを通す血液灌流（hemoperfusion）、血液交換、血漿交換を伴うプラズマフ ェレシス、ビリルビン結合及び芳香族アミノ酸結合収着剤を通しての血漿灌流を 伴うプラズマフェレシス、標準的血液透析、アミノ酸透析物及び血漿交換を伴う 標準的血液透析、高透過性血液透析、木炭含浸膜による透析、連続した血液濾過 （hemofiltration）、腹膜透析、経口収着剤並びに他の多くの治療であった。 これらの従来に提案された処理のいくつかは第２及び３ステージの昏睡で神経 学上の改善を生み出し、そして損傷後の肝臓再生を助けたが、これらは呼吸装置 つきの第４ステージの昏睡の患者に多くの臨床的改善を与えなかった。さらに、 これらの種々の処置は各々、利点を相殺する患者への悪影響を生み出した。概略 は、Ａｓｈ，Ｓ．Ｒ．の「エンセファロパシーを伴う急性肝不全の処置」：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ，第１４巻、１９ １〜１９５頁（１９９１年）を参照されたい。 例えば、毎日の木炭血液灌流は肝臓不全及びコーマの患者の神経学的及び生理 学的改善を示したが（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｆ．，「透析による腎臓機能 の置換における血液灌流」（Ｍａｒｈｅｒ，Ｊ．Ｆ．編），Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ ：Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，４３９〜４５９頁 （１９８９年））、それにもかかわらず血液灌流は全身の抗凝血を必要とし、そ して血液から凝固因子及び血小板を枯渇もさせる。さらに、血液灌流に使用する 比較的大きな収着剤粒体は限られた表面積を有する（約１００〜１０，０００ｍ² ）。結果として、有効な収着剤表面積は２〜３時間で飽和し、結合した化学物 質のクリアランスは急速に減少し、そして新しいカラムが使用されなければなら ない。 さらに、木炭血液灌流の臨床的利点は生物的−不適合性の悪影響によって相殺 される。一例において、脳内圧力を含む積極的な集中的な患者管理で処置された 激症肝不全の患者の管理された研究は、血液灌流で処置された患者が積極的な集 中的な患者管理のみで処置された患者に比べて一般的に低い生存率を有すること を示した。唯一の例外は、Ａ型またはＢ型肝炎による激症肝不全を有する患者に ついて言及し、彼らについては木炭灌流で処置されたときの「改善された生存の 傾向」が報告される。Ｏ’Ｇｒａｙ Ｊ．Ｇ．らの「激症肝不全における木炭血 液灌流及び予後兆候因子の試験」，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，第９４ 巻、１１８６〜９２頁（１９８８年）。 説明したように、標準的な血液透析（すなわち、透析物溶液のみに対する血液 の透析）は肝不全のための可能性のある処置として研究されてきた。しかし、血 液透析の利点は肝不全の毒素として知られていない物質（例えば尿素）の除去に よって同様に不明瞭にされ得る。さらに、血液透析は移動を制限する大量の透析 物溶液の使用を必要とし、これは機械の複雑性を増すか、または代わりに透析物 を再生するための収着剤カラムの用意を必要とする。 この広範囲にわたる背景の観点から、可溶性及び蛋白−結合毒素の両方を含む 毒素を効率的に除去するための、血液または血液画分の体外処理のための改善さ れた装置及び方法の必要性がある。本発明はこれらの必要性を扱う。 本発明の概要 本発明は、蛋白−結合及び中分子量毒素の除去に高度に有効な新規な濾過方法 （例えば血液濾過または血漿濾過法）を提供する。本発明の方法は、蛋白−結合 血液毒素または中分子量血液毒素を含む血液のような流体を、中空繊維膜の内部 を通す工程、中空繊維膜の外表面に対して収着剤サスペンションを循環する工程 を含む。追加の工程として、血液の通過及び収着剤サスペンションの循環の間に 、血液の血漿画分を膜の内部から交互に出し、そして再度入れる。それによって 、血液血漿は膜の内部から出る時に収着剤サスペンションと接触し、該血液から の毒素を除去を達成する。本発明のこの態様は全血に優先して適用される。しか し、本発明はそのように限定されるものではなく、中分子量血液毒素及び／また は蛋白結合血液毒素（例えば分離された血液血漿のような血液画分）を含む他の 流体、 または血液濾液のような他の血液毒素含有流体の処理にも適用できる。 本発明の他の好ましい態様は、血液、血液血漿または血液濾液のような流体か ら蛋白結合または中分子量毒素を除去するために高度に有効な装置を提供する。 本発明の好ましい装置は中空繊維膜、及び中空繊維膜の内部と流動的に連結され かつその内部と通して血液（または毒素を含む他の流体）を通過させるのに適合 したポンプを含む。本装置はさらに中空繊維膜を囲むチャンバーを含み、該チャ ンバーはさらに固体粒子状吸着剤を含む収着剤サスペンションの供給源（supply ）に流動的に連結されている。ポンプは収着剤サスペンションを該チャンバーを 通して、かつ中空繊維膜の外表面に対して循環するために適合する。膜の内部を 通過する血液または他の流体またはそれらの画分を交互に中空繊維膜の内部から 出しそして再度入れるための手段も与えられる。 本発明の他の好ましい態様は、血液または血液画分の体外処理のための装置内 で吸着剤サスペンションを循環させるための方法を提供する。本発明の方法は膜 によって分離された収着剤循環回路及び血液循環回路を有する装置を与える工程 を含み、膜は収着剤サスペンションにかけられる交互の正圧及び負圧に応答して 膨張及び収縮するために柔順に（compliantly）形成されており、そしてそれに よって収着剤サスペンション循環回路を通して収着剤サスペンションを進める。 アキュムレータ貯蔵器が与えられ、そして収着剤サスペンション循環回路に流動 的に連結されており、そしてアキュムレータ貯蔵器にかけられる交互の負圧及び 正圧に応答して収着剤サスペンションを蓄積しそして追い出すために操作できる 。それによって、アキュムレータ貯蔵器は収着剤サスペンション循環回路へ交互 の負圧及び正圧を伝達する。本方法はさらに、交互の正圧及び負圧をアキュムレ ータ貯蔵器にかけてこれを収着剤循環回路へ伝達し、そして柔順な膜を膨張及び 収縮することによって収着剤サスペンションを収着剤サスペンション循環回路を 通して進めることを含む。 本発明の他の好ましい態様は、血液または血液画分の体外処理のための装置を 提供する。本装置は膜によって分離された収着剤循環回路及び血液循環回路を有 し、膜は収着剤循環回路にかけられる交互の正圧及び負圧に応答して膨張及び収 縮するために柔順に形成されており、そしてそれによって収着剤サスペンション 循環回路を通して収着剤サスペンションを進める。アキュムレータ貯蔵器が収着 剤サスペンション循環回路に流動的に連結されており、そしてアキュムレータ貯 蔵器にかけられる交互の負圧及び正圧に応答して収着剤サスペンションを蓄積し そして追い出すために操作できる。それによって、アキュムレータ貯蔵器は収着 剤サスペンション循環回路へ交互の負圧及び正圧を伝達する。本装置はさらに、 アキュムレータ貯蔵器に流動的に連結された、正圧及び負圧源を含む。交互の正 圧及び負圧がアキュムレータ貯蔵器に交互に負荷されたとき、これらは収着剤循 環回路へ伝達されて、柔順な膜を膨張及び収縮することによって収着剤サスペン ションを収着剤サスペンション循環回路を通して進める。 従って、本発明は血液、血液血漿または血液濾液から蛋白−結合及び中分子量 の血液毒素のより多くの除去が達成できる方法及び装置を提供し、これたによっ て、種々の異なったタイプの体外処理装置の吸着剤側での収着剤の効率的な循環 が達成される。本発明の他の目的、特徴及び利点は以下の説明から明らかであろ う。 図面の簡単な説明 図１は、本発明において使用できる、好ましい圧力／真空で操作される透析シ ステムの透視図である。 図２は図１の透析システムの水（hydraulic）系の概略図である。 図３は、図１の好ましいダイレクト圧力／真空で操作される透析システムの操 作のメカニックの概略図である。 図４は、中空繊維血漿フィルターと連続して図１のシステムを組み込んだ結合 装置の水系回路の概略図である。 図５（ａ）は、図１のシステムと図４の結合装置内の血漿フィルターとの間の 、数回のインフロー・アウトフローサイクル中の血液側の圧力曲線を示す。 図５（ｂ）は、図４の結合装置の血漿フィルター膜パッケージ内の収着剤側の 圧力曲線を示す。平均の血液−収着剤圧力差はほぼゼロである。 図６（ａ）は、塩水から（上線）及び豚血漿から（下線）のブロモスルフタレ イン（ＢＳＰ）の結合についてのラングミュア等温式を示し、これは最初に木炭 に結合した。 図６（ｂ）は、非抱合ビリルビンの豚血漿からの結合についてのラングミュア 等温式を示し、これは最初に木炭に結合した。 好ましい態様の説明 本発明の原理の理解を促進するために、ある態様が参照され、そして特定の語 句がこれらを記述するために使用される。しかし、本発明の範囲の限定は意図さ れず、本発明に関連する技術に当業者に当然想起されるように、本明細書中に記 述される本発明の原理の変更、さらなる修正及び応用が考えられる。 上に示したように、本発明の１つの好ましい態様は、血液または例えば血漿濾 過（血漿は膜を通して濾過される）若しくは血液濾過（中程度の分子量の分子（ 約３００〜約１０，０００の分子量）が膜を通して濾過される）のような濾過に よる血液または血液画分の体外処理のために使用できる方法に関する。本方法は 蛋白結合血液毒素及び中分子量の血液毒素を含む毒素の安全な、一貫した、そし て効率的な除去を提供する。この濾過は単独で、または血液若しくは血液画分の 透析、例えば１９９２年２月６日出願の私の先の米国出願０７／８３２０８０ 号（その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）中に記述される透析装 置及び方法と組み合わせて使用できる。同様に、この先の出願中に記述される有 利な収着剤循環システム及び方法は、中空繊維血漿フィルター及び血液フィルタ ー（hemofilter）を通して収着剤サスペンションを進めるのに有効であり、そし て膜によって分離された血液側及び収着剤側を有する種々の体外処理装置を通し て収着剤サスペンションを進めることに一般に適用でき、そして出願人の発明の 一部を形成する。 本発明において使用される収着剤サスペンションは粉末化された表面吸着剤、 生理学的電解質及び高分子流れ誘導剤を含むことができる。一般にこれらの成分 は患者の血液内からの物質の望まれる除去及びその中での電解質バランスを達成 する一方、収着剤サスペンションの安定性及び流動性を維持するのに有効な量で 存在する。本発明において使用される血漿濾過膜は可能性としてエンドトキシン を通し得るので、収着剤サスペンションが測定し得るエンドトキシンを含まない ことが好ましい。一般的な収着剤サスペンション製造技術はこれらの目的のため に満足なものであるが、必要であればサスペンションを消毒するかまたは殺菌す る手段、例えば熱または放射（例えばガンマ線放射）を、可能性としてエンドト キシン若しくは他の有害な物質を生み出し得るバクテリアまたは他の微生物の増 殖が実質的にないことを保証するために採用してもよい。 粉末化された表面吸着剤は本技術分野の当業者に既知の多くのものの１つでよ いが、好ましくは粉末化活性木炭である。さらに、粉末化された表面吸着剤は好 ましくは約１００ミクロン以下の平均粒子直径を有する。さらに好ましくは、こ の平均粒子直径は約５０ミクロン未満で、粒子の９０％以上が約７５ミクロン以 下の直径を有する。直径７５ミクロンを越える粒子は必要であればふるい分けら れる。１例として、適切な微粉末化活性木炭は米国フロリダ州ジャクソンビルの Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｏｒｉｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手でき、これ はふるい分けして記述したものより大きな粒子を除去できる。 高分子流れ誘導剤は収着剤サスペンション配合物の安定性を維持する（すなわ ち、サスペンションから固体が沈降分離するのを妨げることを助ける）ため、及 びサスペンションの流れ特性を維持するために作用する。１つの望ましい流れ誘 導剤は、非イオン性のヒドロキシル含有ポリマー（グリセロール誘導体など）で ある。このタイプの適切な薬剤は米国ニュージャージー州パーシパニーのＢＡＳ Ｆ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅから「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」の商標で入手できる。これら のＰｌｕｒｏｎｉｃポリオールはプロピレングリコールのポリオキシアルキレン 誘導体のである。現在まで、出願人は、流れ誘導剤及び脱泡剤の両方として機能 するＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を使用している。好ましいサスペンションに含ま れる他の流れ剤はマクロ網状ポリビニルピロリドンである。 サスペンション配合物中に含まれる電解質のタイプと量は患者の特定の必要性 に依存し、そして医者または本領域に熟達したものによって容易に決定される。 典型的には、電解質はナトリウム及び塩化物（例えば所望によっては塩化ナトリ ウムとして与えられる）を含み、そして重炭酸塩、カリウム、カルシウム、また は患者内で調節されるべき電解質も含むことができる。しかし、示したように、 電解質のタイプ及び量は患者の必要に依存して広く変化し得る。 収着剤サスペンション配合物は、患者の血液内で発生し得るイオン性化学物質 （アンモニア等）を結合するイオン交換物質をも含むことができる。樹脂及びゼ オライトのような他の物質を含む多くの適切なイオン交換物質が本技術分野にお いて既知である。もし含めるときは、イオン交換物質は好ましくはカチオン交換 樹脂であり、これはナトリウムまたはカルシウムが含まれている。例えば、現在 まで、ナトリウムポリスチレンスルホネートが好ましい物質である。 表面吸着剤、電解質、流れ誘導剤及び他の何らかの添加剤は全体として収着剤 サスペンション配合物の約５〜３０重量％を占め、残りが水である。典型的には 、固体収着剤はサスペンション配合物の約２〜２５重量％を占め、電解質はサス ペンション配合物の約１〜５重量％を占める。これらのパラメーター中で、さら に 好ましいサスペンション配合物は約２〜２０％の粉末化表面吸着剤、約１０％ま でのイオン交換物質、及び約１％までの流れ剤（ポリオール及び／またはポリビ ニルピロリドン等）を含む。 収着剤サスペンションは、生存できる肝臓細胞（例えば異種または同種細胞） を単独で、あるいは１種以上の吸着剤及び上述の他の物質と組み合わせて使用し て、毒素の効果的な除去を補助することかできる。例えば、ＤｉｘｉｔらのＨｅ ｐａｔｏｌｏｇｙ １９９０：１２：１３４２に記述されるように、肝細胞は適 切なドナー組織から単離され、精製され、そしてポリマー中に微小封入される。 これらの微小封入された細胞は次に収着剤サスペンション中で直接使用できるが 、使用前にＤｉｘｉｔら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９３；５５； ６１６〜２２によって記述されるように使用まで低温保存することができる。肝 細胞がそのように使用されるとき、血漿は血漿フィルター膜を通過することによ って血液から効率的に分離され、蛋白及び毒素は対流して膜の外側を循環する細 胞と接触する。細胞が毒素に働いた後、血漿は膜を通じて患者内へと戻る。 血漿濾過または血液濾過装置及び方法と関連して、血液の血漿濾過または血液 濾過において使用されることが既知の多くの中空繊維膜があり、そして本領域の 当業者は本発明において適切な膜を容易に選択及び使用できる。このような膜は 、例えばセルロース膜（酢酸セルロース等）であることができ、これは血漿蛋白 （例えば血漿濾過において）及び／または中分子量の血液毒素（例えば血液濾過 において）で適切には約５０，０００以上、例えば５０，０００〜６，０００， ０００の分子量カットオフを有するものの通過を許容するのに充分に大きい孔サ イズを有する。適切な血漿濾過及び血液濾過膜は、例えばＦ−８０（５００００ 分子量カットオフ：カリフォルニア州ウオルナットクリークのＦｒｅｓｅｎｉｕ ｓ ＵＳＡ）、Ａｌｔｒｅｘ１４０（７００００分子量カットオフ：フロリダ州 マイアミレイクスのＡｌｔｈｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）、ＣＴ１９０Ｇ （６００００分子量カットオフ：イリノイ州デアフィールドのＢａｘｔｅｒ）及 びＰｌａｓｍａｆｌｏ ＡＰ−０５Ｈ（Ｌ）（約１００００００分子量カット オフ：日本、東京のアサヒメディカルコーポレーション）の名称下で既知のもの を含む。さらに好ましい血漿濾過及び血液濾過膜はアルブミンまたは中程度の分 子量の分子を通し、かつさらに大きな分子に対する選択性を有する孔サイズを有 し、従って毒素を除去する一方他の血液機能への潜在的な干渉を最小にする。例 えば、Ｐｌａｓｍａｆｌｏｗ ＡＰ−０５Ｈ（Ｌ）血漿分離器（０．５平方メー トル）は、一方向濾過の間アルブミンを約５％拒絶するが、マクログロブリンを 約８０％拒絶する。 本発明において使用するときの透析と組み合わせて、血液のような体液の透析 における用途のために既知の多くの透析器膜があり、そして本領域における当業 者は本発明において適切な膜を容易に選択及び使用できる。１つの適切な膜はセ ルロース膜、特に再生された銅アンモニウムセルロースから成るもの（Ｃｕｐｒ ｏｐｈａｎ）である。 血液または他の流体の単なる血漿濾過及び血液濾過（そして透析ではない）が 望まれる環境では、透析装置内の膜は透析膜である必要はなく、従って血液及び その成分に対して不透過性であるもの、例えば適切な柔順なプラスチックフィル ムから形成された膜であってもよい。さらに、単なる血漿濾過及び血液濾過が望 まれる場合には、透析装置は全く必要ではなく、そして収着剤サスペンションを 中空繊維膜の外側に対して循環させる一方、膜の内部を通って血液または他の流 体を通すどのような手段でも適切である。例えば、中空繊維膜カートリッジは、 収着剤サスペンションで満たされた容器への、収着剤側連結を有することができ る。収着剤サスペンションが例えばローラーポンプによってカートリッジを通っ て循環する間、血液側の圧力変化（ローラーポンプによって自動的につくり出さ れる）が膜を横切る血漿または他の流体の望まれる２方向フローをつくり出す。 このようなシステムは大きな単純性及び低いコストでもって蛋白結合毒素または 中分子量毒素の高いクリアランスを与える。 本発明の進歩的な血漿濾過及び血液濾過法は、下記の実施例１及び２にさらに 詳細に記述されるように、平行プレート透析器を含み、かつ収着剤サスペンショ ン配合物を透析物側での交互の負圧及び正圧の直接の負荷によって向流モードで 移動させる、好ましい透析装置と結合して有利に行われる。好ましいシステムは また、収着剤サスペンション配合物のわずかな戻り及び前進運動をつくり出し、 これは攪拌し、部分的に混合し、そしてサスペンションの沈降を防ぐことを助け る。 本発明の体外血液処理は、昏睡及び肝不全の疾患を安全にそして効率的に処置 するため、並びに改善された生理学的及び神経学的な患者の状態によって証明さ れる患者の臨床状態を改善するために使用できる。本発明の方法は薬剤の過投薬 を（高度に蛋白−結合薬剤（すなわち７５％以上の蛋白結合）のものでさえ）処 理するのにうまく使用できる。本発明の方法及び装置は腎不全、尿毒症、または 血液からの毒素の除去によって利益を受ける他の状態を処置するのに有効である ことが予想される。さらに、本発明の血漿濾過及び／または透析法は血液濾過の 限外濾液から毒素を処理及び除去し、そして処理された限外濾液を血液に戻すた めに血液濾過において使用できる。この方法において、大量の無菌置換物液体の 使用が改良されるかまたは削除される。 本発明は、本発明の例示であり、そして限定ではない次の特定の実施例を参照 して記述される。 実施例１ 好ましい、真空／圧力で操作されるフロースルー透析システムの操作及び成分 図１は標準的な病院のカート上に置かれた好ましい透析システム１１の透視図 であり、これは本発明の方法において使用できる。一般に、好ましい透析システ ム１１は１９８７年４月２８日出願の私の先の米国特許第４６６１２４６号に開 示される透析装置にいくつかの面において類似しおり、この特許は参照によって 全体を本明細書中に組み入れる。しかし、血液の透析器を満たしそして空にする ために、本システムは、透析物の正及び負の圧力変化を与えるために、圧力及び 真空の直接の適用を使用する。このことは血液の流れを増し、そして収着剤サス ペンション配合物の混合を高め、そして透析膜を横切る最適の化学勾配を維持す る。 図１を続けて参照すると、透析システム１１は機械の基部１２、カバー１４を 備えた貯蔵タンク１３、収着剤サスペンション物質の入った収着剤バッグ１５、 ディスポーザブルのパック１６（プレート透析器が入っている）、及びパワー供 給源１７（機械基部に真空、圧力、及びＤＣ電力を与える）を含む。ここで図２ 及び３をも参照すると、図２は透析システムの水系配置であり、図３は、インフ ロー及びアウトフローの間の各々のシステムの操作の部分Ａ及びＢにおけるメカ ニック及び水系の概要を与える。一般に、以下の議論において、数字２０〜４７ はディスポーザブルのパック１６上の成分を示すのに使用されるが、数字５０以 上は機械基部１２の成分を示すのに使用される。図１において、機械基部１２及 びディスポーザブルのパック１６は分けて示される。もちろん、共に使用する際 に、パック１６は機械ベース１２に取付けられ、そしてその各々の成分は概して 以下のように組み立てられる。 貯蔵器２２の頂部ポート２１からの真空／圧力ライン２０は機械基部１２上の 真空圧力ポートに連結され、これはパワー供給源１７内の各々の源から真空及び 圧力を供給する。プライム（prime）チューブ２３はプライム／洗浄−クランプ ５１の上側内に、そしてプライム流体センサー５２を通じて収容される。血液イ ンフローチューブ２４はプライム洗浄クランプ５１、血液インフロークランプ５ ３及び血液インフローセンサー５４の下側内に収容される。血液アウトフローチ ューブ２５は血液アウトフロークランプ５５及び血液アウトフローセンサー５６ 内に収容され、そして流体レベルセンサー５７は貯蔵器２２の上に置かれる。レ インフセート（reinfusate）チューブ２６はレインフセートポンプ５８及びレイ ンフセート流体センサー５９内に積載される。透析物チューブ２７（Ｙ分岐の前 ）は透析物ポンプ６０及び水ポート６１に連結されたその端の中に積載される。 透析チューブ２８のブランチ（Ｙ分岐の後）は透析器３０の透析物入口２９に連 結され、これは透析物−イン クランプ６２内に収容される。濾液ライン３１は 濾液ポンプ６３内及び濾液流体センサー６４内に積載される。濾液ライン３１は ガス抜きされた濾液廃棄バッグ３２にも連結される。３リットルの無菌水を貯蔵 器タンク１３に加える。収着剤バッグ１５を貯蔵器カバー１４から吊るす。チュ ーブ３３（透析物入口２９に到る）及び３４（貯蔵器２３の出口ポートにつなが り、そしてライン３６を介して透析物出口３５にも連結されている）は、収着剤 バッグ３７内に備えられそしてつながっているライン３７及び３８に連結される 。 次の工程が無菌状態で実施される。血液インローライン２４及び血液アウトフ ローライン２５は透析器の血液入口３９及び血液出口４０にそれぞれ連結される 。レインフセート溶液（例えばＣａＣｌ₂溶液及び適切な量のＫＣｌ及び／また はＮａＣｌ溶液）はレインフセートバッグ４１内に注入される。レインフセート ライン２６はレインフセートバッグ４１に連結され、そして該ライン中のドリッ プチャンバーが部分的に満たされる。プライムチューブ２３がプライミング流体 、例えば５％デキストロースを含むプライム瓶４２に連結される。望まれる場合 には、交換流体を流体交換ライン４３を介して供給できる。 従って、上記の組立の後、血液インフローチューブ２４及び血液アウトフロー チューブ２５は単一のアクセスライン４４からクランプ５３及び５５並びに光学 モニター５４及び５６を通じて通過し、透析器３０の血液側の頂部開口部３９及 び底開口部４０に連結する。円筒貯蔵器２２を透析器３０の透析物側の頂部開口 部３５の透析物スペースに取りつけ、そして貯蔵器２２内の交互の強い真空（す なわち負圧）及び穏和な正圧（流体レベル上のポート２１を通じてライン２０に よって提供される）が交互に透析物を貯蔵器２２の内部に引込み、そして貯蔵器 ２２から透析物を出し、これらが透析器３０の膜を膨張及び収縮させる（矢印に よって示される、図５）一方自動的に制御された血液のインフロークランプ及び アウトフロークランプ５３及び５５が透析器３０を通して血液を２５０ｍＬ／分 （５サイクルにおいて）までの平均速度で１方向に通すことを保証する。インフ ロー／アウトフローサイクル時間の比は、約１．４５の比で最小約２００ｍＬ／ 時から約２，４５の比で約６００ｍＬ／時までの限外濾過速度を決定する。 特定の実施例において使用される好ましい透析システム１１において、透析器 は、再生された銅アンモニウムセルロース（Ｃｕｐｒｏｐｈａｎ）から成る透析 膜を有し、かつ約３０００ダルトンのファンクショナル分子量カットオフ（すな わち約３０００ダルトン以下の分子のみが膜を通過する）を有する１．６ｍ²Ｃ ＯＢＥ平行スクリーンプレート透析器であった。 従来既知の透析システムに反して、本発明に使用するシステムは単なる透析溶 液の代わりに透析物中に収着剤サスペンションを含む。サスペンションの流れは 概して向流であり、そしてアキュミュレータ２２及び透析器３０の間で両２方向 であり、そして透析器３０及び収着剤貯蔵器１５の間を循環する。 要約すると、血液の最初の部分（特に図３Ａを参照）がインフローする間、透 析物インフローライン３３上のクランプ６２が開き、収着剤サスペンションが収 着剤貯蔵器１５から透析器３０全体を通って流れ、センサー５７のレベルまでア キュミュレータ２２を満たす。次に、クランプ６２は閉じ、そしてインフローの 残り及びアウトフローの全ての間閉じたままであり（特に図３Ｂを参照）、その ときアキュミュレータ２２内の圧力がいくらかのサスペンションを透析器３０に 戻しそしていくらかを１方向バルブ４５を通過させて透析物返却ライン３４を介 して貯蔵器１５へ戻す。典型的な操作において、１分あたり約９００ｍＬの収着 剤サスペンションがアキュミュレータ３０に流れ込む（５サイクルにおいて）。 ６００ｍＬの収着剤サスペンションが透析器３０に流れて戻り、そして３００ｍ ｌはアキュミュレータ２２から収着剤貯蔵器１５に流れ込む。このことは透析器 膜の膨張及び収縮と共に、収着剤サスペンションを透析器膜表面において十分に 混合された状態に保つ。典型的な血液側圧力及び透析物側圧力、並びにこのよう な操作時間中の透析器の血液容積を図４中に示す。分かるように、血液側及び透 析物側圧力は正圧及び負圧の間で交互するが、プレート透析器のスプリング動作 は血液側から透析物側への正圧勾配が絶えずあることを保証する。 １つの適切なシステムにおいて、収着剤バッグ１５は最初に、乾燥した収着剤 物質を含み、これに対してシステムが自動的に１．５リットルの無菌水を貯蔵タ ンク１３からプライミングの間にポート６１を介して加える。この操作は透析物 ポンプ６０によって行われる。以下に与える実施例について、バッグ１５内の収 着剤物質は次の通りである： ・１４０ｇの粉末化木炭（３０００００平方メートルの表面積、５〜５３ミク ロンの平均粒子直径、７０ミクロンの最大粒子直径） ・８０ｇの陽イオン交換材料（ナトリウムポリスチレンスルホネート、ＰＳＳ 、８０ｍＥｑの官能結合） ・１．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ・３．０ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） ・プライミングの後に透析物収着剤サスペンション中で生理学的出発濃度を生 じる、重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウム（ナトリウム＝１４０ｍＥｑ／Ｌ、 重炭酸塩＝３５ｍＥｑ／Ｌ、塩化物＝１０５ｍＥｑ／Ｌ）。 この透析システムの血液側についてのプライミング流体はチューブ２３を介し て血液インフローチューブ２４に取り付けられた容器４２からの１リットルの５ ％デキストロースであった。プライミングの間、プライミング／洗浄クランプは 自動的にプライムチューブ２３を開く一方、血液インフローチューブ２４を閉じ る。従って、プライミング流体は血液よりもシステム内に引き込まれる。グルコ ースは透析器３０の膜を横切って通過し、そして２０ｇが木炭と結合し、一方塩 化ナトリウム及び重炭酸塩はサスペンションからプライミング流体へと通過する 。透析の間、グルコースは木炭から分離して患者へと戻る（患者のグルコースが 非常に高くない限り）。無菌塩化カルシウム及び塩化カリウムのレインフセート は、処置の間を通して漸減速度でレインフセート容器４１からレインフセートポ ンプによってチューブ２６を通ってアウトフローライン２５内に送られて、陽イ オン交換材料による除去を相殺する。 本システムは、操作を安全、単純及び高度に自動化するための種々の次のセン サーをを含む： ・機械の全体の頂部を測り、限外濾過された容積及び患者に戻る容積を測定す るためのスケール； ・インフローライン及びアウトフローライン２４及び２５内の泡沫、泡、血液 の粒子を測定するための血液センサー、並びにインフローライン２４上のフロー 速度を測定するための血液センサー（５４及び５６）； ・膜の血液漏れがある場合に、収着剤サスペンション内のヘモグロビンを化学 的に検出するためのヘモグロビンセンサー４６。この機能のために、濾液コレク ター４７が透析物流体の固体を含まない試料を、ヘモグロビンが存在すると色が 変化する血液グロビンセンサーテープに供給する。このテープは透析物の試料で 自動的に濡らされ、発色され、レフレクトメーターによって色変化がモニターさ れる。テープの濡れは濾液ポンプ６３によって制御され、このポンプは過剰の濾 液をチューブ３１を介して収集容器３２へ送る； ・すべての流体で満たされたライン上の空ラインセンサー； ・収着剤バッグ１５を囲む貯蔵タンク１３内の流体の温度センサー（加熱素子 によって最適には約３７℃〜４０℃に加熱され、また本機械内に与えられる）。 次のものを含むシステムのコンピュータが処置の多くの工程を自動化する： ・機械のプライミング、全ての空気が除去されたことを決定するためのライン の観察； ・望まれる最終重量が得られたときまたは制御中の、患者への流体の返却（後 者の場合には、望まれる最終重量に到達するように自動的に限外濾過を調節する ）： ・透析器及び血液ラインの処置の最後における洗浄；並びに ・各処置の進行に関するデータの記録、蓄積及び移動。 実施例２ 結合された透析／血漿濾過または血液濾過装置 図４は、本発明に従う結合された透析／血漿濾過または血液濾過装置の水系を 示す略図である。示されるように、本装置は中空繊維膜装置（ＨＦＤ）に連続し て連結されている平行プレート透析器（ＰＰＤ）を組み込んでいる。この点に関 して、本発明がそのように結合された装置に限定されないこと、及びＨＦＤが血 液処置のための単一の装置として使用できることが容易に理解されるであろう。 さらに、ＰＰＤと組み合わせて使用されるとき、ＨＦＤはＰＰＤの収着剤循環側 内のどこの適切な位置にでも組み込むことができる。好ましくは、約０の正味流 れを有する、ＨＦＤの膜を横切る高い２方向血漿流れが達成されて、収着剤容積 の増加（これはアルブミンの分布の体積を増加し、そして患者からのアルブミン の損失を増す）を防止するように組み込まれる。またＨＦＤは望ましくは１５０ ｍＬ／分を越える血液処理速度を与えるように組み込まれ、膜を横切る高い濾過 速度を許容し、そして蛋白結合物質または中分子量の物質の高いクリアランスを 許容する。 図示した配置において、ＨＦＤはＰＰＤと連続して連結されており、収着剤 貯蔵器を出る収着剤サスペンションは最初にＰＰＤを通って次にＨＦＤへと通過 する。さらに詳細には、収着剤は最初に収着剤バッグ１０１からＰＰＤの収着剤 入口１０２内へと引かれる。収着剤は収着剤出口１０３を出て、そしてアキュム レータ貯蔵器１０４内に引かれ、その後アキュムレータ貯蔵器１０４から排出さ れチェックバルブ１０５を通過する。収着剤サスペンションは次にＨＦＤ入口１ ０６内に入り、ＨＦＤの外部チャンバーを通ってＨＦＤパッケージ内の中空繊維 １０７の外表面と接触する。収着剤サスペンションはＨＦＤを出口１０８から出 て、そして血液漏れ検出器１０９を通って収着剤バッグ１０１に戻る。ＰＰＤは 上の実施例１に記述したように適切に操作される。この様式において、収着剤サ スペンションはまた、ＨＦＤ内の膜の表面において効率的に撹拌され混合される 。 さらに、交互の正圧及び負圧がアキュムレータ貯蔵器１０４を介して収着剤回路 にかけられるとき、チェックバルブ１０５は正圧がＨＦＤ収着剤側に負荷される のを妨げ、そして断続的な正圧のみを生み出す（図５（ｂ）参照）。このシステ ムにおいて、血液側の圧力（図５（ａ）参照）及び透析物側の圧力が各々のサイ クルについて変化するが、平均してバランスがとれており、従って各々のサイク ルにおいて２方向であるが正味０の濾過である流れを生む（ＰＰＤの限外濾過、 数百ｍｌ／時を相殺する、血液濾過に対する正味の収着剤がＨＦＤ内に存在する 。）。 血液側では、血液は、中間で貯蔵器１１からの塩水の添加を受けて、患者アク セスからＰＰＤの血液入口１１０内に通過する。透析膜（不透過膜と対立するも のとして）はＰＰＤ内に取り付けられ、血液が上述のようにＰＰＤ内で透析され る。次に血液は出口１１２を通ってＰＰＤを出て、そしてＨＦＤの中空繊維の内 部流路に入る（商業的なＨＦＤ装置は多数の中空繊維膜を含むパッケージを有す る。この点において、収着剤側にかけられた交互の正圧及び負圧が中空繊維膜を 横切る血漿の２方向流れを起こす。すなわち血液血漿は中空繊維膜を出て、そし て次に再度中空繊維膜に入る。血液フィルターまたは血漿フィルター膜の外側、 中程度の分子量の毒素及び／または血漿蛋白（毒性物質が結合した蛋白を含む） が収着剤サスペンションと接触する。毒性物質は吸着剤に吸着され、そして血漿 濾過の場合には、蛋白（今や毒素を含まない）は中空繊維膜内に戻される。従っ て、血液の効率的な血漿濾過または血液濾過が、血液がＨＦＤを通って流れると きに達成される。血液はＨＦＤを出口１０３を通って出て、そして患者アクセス を通って患者に戻る。 血液側及び収着剤側の圧力は使用する特別のＨＦＤ装置によって変化する。従 って、特別のＨＦＤ装置によっては濾過速度を測定するためにインビトロの試験 が行われることができ、そしてシステムを操作する真空及び圧力はゼロの正味濾 過を達成するために調節される。さらに、血液の流れを最適化するために、イン フロー／アウトフロー時間の比に対する調節が行われ得る。結合されたＰＰＤ／ ＨＦＤシステムは実施例１に記述されたシステムのように、収着剤バッグを含む 装置の全体の頂部を量ることによって限外濾過の速度を測定する。しかし、目的 は約ゼロの正味限外濾過であるから、実施例１のシステムの長いインフロー時間 は必要ではない。より良好な血液流れはほぼ等しいインフロー及びアウトフロー 時間を使用して得られる。インビトロの試験中、例えば豚の血液を使用して、運 転圧力は上のように調節され、そして正味血液流れが（各サイクルの間の３リッ トル容器の重量変化によって）決定できる。次にインフローアウトフロー時間を 調節して最大血液流れを与えることができる。好ましくは実施例１のシステムの ２００〜２２５ｍＬ／分の平均血液流れが維持される。 実施例３ 透析／血漿濾過または血液濾過による血液の処理 木炭は、非常に効率的に中分子量の分子及び蛋白結合毒素を吸着し（図６（ａ ）及び６（ｂ）を参照）、血漿及び塩水からのＢＳＰの吸着及び血漿からのビリ ルビンの吸着のラングミュア等温式を与える。以下の検討において、実施例２に 記述されるＰＰＤ／ＨＦＤ装置がいくつかの蛋白結合物質及び中分子量の物質の 血液からのクリアランス速度を決定するために使用された。３リットルの新鮮な 豚血液に種々の物質（下の表１に示す）を加え、血液をＰＰＤ／ＨＦＤ装置を使 用して処理した。処理の数時間の間、一定の濃度を維持するために設計された速 度で物質を血液に連続的に注入した（システムの予想されるクリアランスによっ て計算した）。このクリアランスを次に定常状態濃度の物質による注入の速度で 割って決定した。血液容積が変化すると、そのときは変化はクリアランスの計算 に含まれた。結果を表１に示す。表１中、「Ｃｒｅａｔ」はクレアチニン、「Ｂ ｉｌｉ」はビリルビン、ＢＳＰ、及び「Ｖａｎｃｏ」はバンコマイシンである。 これらの内で、クレアチニンは小さな非蛋白結合物質であり、ビリルビン、Ｅｌ ａｖｉｌ及びＢＳＰは小さな高度に蛋白に結合した分子であり、そしてバンコマ イシンは中分子量の非蛋白結合物質である。 分かるように、ＨＦＤの使用は中分子量物質及び蛋白結合物質のクリアランス を有意に増加でき、そしてＰＰＤと結合して使用して、小さなそしてそれより大 きな物質（蛋白結合及び非蛋白結合の両方）の効率的な全体のクリアランスを与 えることができる。 本発明を図及び以上の説明によって詳細に例示及び記述してきたが、これらは 例示であって特徴の限定ではないと見なされ、単なる好ましい態様が示されそし て記述されてきたこと及び本発明の範囲内の変更及び修正が保護されることが望 まれることが理解される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年８月９日 【補正内容】差し替え用紙第８頁の翻訳文：原翻訳文の第５頁１８行〜第６頁１１行（図面の 簡単な説明・・・木炭に結合した。）と差し替える 図面の簡単な説明 図１は、本発明において使用できる、好ましい圧力／真空で操作される透析シ ステムの透視図である。 図２は図１の透析システムの水（hydraulic）系の概略図である。 図３は、図１の好ましいダイレクト圧力／真空で操作される透析システムの操 作のメカニックの概略図であって、それぞれ血液インフローの最初の部分の間（ 図３Ａ）及び血液のインフローの残りと血液のアウトフローの間（図３Ｂ）のも のである。 図４は、中空繊維血漿フィルターと連続して図１のシステムを組み込んだ結合 装置の水系回路の概略図である。 図５（ａ）は、図１のシステムと図４の結合装置内の血漿フィルターとの間の 、数回のインフロー・アウトフローサイクル中の血液側の圧力曲線を示す。 図５（ｂ）は、図４の結合装置の血漿フィルター膜パッケージ内の収着剤側の 圧力曲線を示す。平均の血液一収着剤圧力差はほぼゼロである。 図６（ａ）は、塩水から（上線）及び豚血漿から（下線）のブロモスルフタレ イン（ＢＳＰ）の結合についてのラングミュア等温式を示し、これは最初に木炭 に結合した。 図６（ｂ）は、非抱合ビリルビンの豚血漿からの結合についてのラングミュア 等温式を示し、これは最初に木炭に結合した。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年１月２９日 【補正内容】差し替え用紙第２８〜２９頁の翻訳文：原翻訳文の請求の範囲と差し替える 請求の範囲 １．血液毒素を除去するための濾過方法であって、 蛋白結合及び／または中分子量血液毒素を含む流体を、中空繊維膜の内部を通 過させること； 前記の通過の間に、中空繊維膜の外表面に対して収着剤サスペンションを循環 させること； 前記の通過及び循環の間に、流体またはその画分が交互に中空繊維膜の内部か ら出てそして中空繊維膜の内部に再度入るように、断続的なパルスの正圧を前記 収着剤サスペンションにかけること、ここで中空繊維膜の内部に存在する前記流 体または画分は蛋白結合及び／または中分子量血液毒素を含み、前記収着剤サス ペンションと接触して、前記流体からの前記毒素の除去および前記毒素の前記収 着剤サスペンションへの送出を達成する を含んで成る前記の方法。 ２．前記中空繊維膜が血液濾過膜であり、これによって中分子量の毒素が前記 流体から除去される、請求項１に記載の方法。 ３．前記中空繊維膜が血漿濾過膜であり、これによって中分子量の毒素及び蛋 白結合毒素が前記流体から除去される、請求項１に記載の方法。 ４．前記流体が血液である、請求項１に記載の方法。 ５．前記血漿濾過膜がアルブミンを、それより大きな蛋白質に対する選択性を 伴って通す、請求項３に記載の方法。 ６．中空繊維膜； 前記中空繊維膜の内部と流動的に連結され、かつ前記中空繊維膜の内部を通し て、中分子量及び／または蛋白結合血液毒素を含む流体を通過させるのに適合し たポンプ； 前記中空繊維膜を囲むチャンバー、前記チャンバーは収着剤サスペンションの 供給源に流動的に連結されている； 収着剤サスペンションを、該チャンバーを通し、かつ前記中空繊維膜の外表面 に対して循環させるために適合したポンプ；並びに 中空繊維膜の内部を通して、前記流体またはその画分を交互に前記内部から出 しそして前記内部へ再度入れるための手段 を含んで成る血液透析装置。 ７．前記中空繊維膜が血液濾過膜である、請求項６に記載の装置。 ８．前記中空繊維膜が血漿濾過膜である、請求項６に記載の装置。 ９．前記血漿濾過膜がアルブミンを、それより大きな蛋白質に対する選択性を 伴って通す、請求項８に記載の装置。 １０．前記中空繊維膜の内部と連続して流動的に連結された、前記流体を透析 するために適合した透析機器をさらに含む、請求項６に記載の装置。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｂ０１Ｄ 63/02 9538−4Ｄ Ｂ０１Ｄ 63/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血液毒素を除去するための濾過方法であって、 蛋白結合及び／または中分子量血液毒素を含む流体を、中空繊維膜の内部を通 過させること； 前記の流体の通過の間、中空繊維膜の外表面に対して収着剤サスペンションを 循環させること； 前記の流体の通過及び収着剤サスペンションの循環の間、流体またはその画分 を交互に、膜の内部から出しそして膜の内部に再度入れること、前記出る流体ま たは画分は蛋白結合及び／または中分子量血液毒素を含み、そして前記流体から の前記毒素の除去を達成するために前記収着剤サスペンションと接触する を含んで成る前記の方法。 ２．前記中空繊維膜が血液濾過膜であり、これによって中分子量の毒素が前記 流体から除去される、請求項１に記載の方法。 ３．前記中空繊維膜が血漿濾過膜であり、これによって中分子量の毒素及び蛋 白結合毒素が前記流体から除去される、請求項１に記載の方法。 ４．前記流体が血液である、請求項１に記載の方法。 ５．前記血漿濾過膜がアルブミンを、それより大きな蛋白に対する選択性を伴 って通す、請求項３に記載の方法。 ６．中空繊維膜； 前記中空繊維膜の内部と流動的に連結され、かつ前記中空繊維膜の内部を通し て、中分子量及び／または蛋白結合血液毒素を含む流体を通過させるのに適合し たポンプ； 前記中空繊維膜を囲むチャンバー、前記チャンバーは収着剤サスペンションの 供給源に流動的に連結されている； 収着剤サスペンションを、該チャンバーを通し、かつ前記中空繊維膜の外表面 に対して循環させるために適合したポンプ；並びに 中空繊維膜の内部を通して前記流体またはその画分を交互に前記内部から出し そして前記内部へ再度入れるための手段 を含んで成る血液透析装置。 ７．前記中空繊維膜が血液濾過膜である、請求項６に記載の装置。 ８．前記中空繊維膜が血漿濾過膜である、請求項６に記載の装置。 ９．前記血漿濾過膜がアルブミンを、それより大きな蛋白に対する選択性を伴 って通す、請求項８に記載の装置。 １０．前記装置と流動的に連続して連結された、前記流体を透析するために適 合した透析機器をさらに含む、請求項６に記載の装置。 １１．血液または血液画分の体外処理のための装置内で吸着剤サスペンション を循環させるための方法であって、前記方法は次の工程： 膜によって分離された収着剤循環回路及び血液循環回路を有する前記装置を与 えること、前記膜は、前記収着剤サスペンション循環回路にかけられる交互の正 圧及び負圧に応答して膨張及び収縮するために柔順に形成されており、そしてそ れによって前記収着剤サスペンション循環回路を通して収着剤サスペンションを 進める； 前記収着剤サスペンション循環回路に流動的に連結されているアキュミュレー タ貯蔵器であって、前記アキュムレータ貯蔵器にかけられる交互の負圧及び正圧 に応答して収着剤サスペンションを蓄積しそして追い出すために操作できる前記 アキュミュレータ貯蔵器を与えること、前記アキュムレータ貯蔵器はこれによっ て前記収着剤循環回路へ交互の負圧及び正圧を伝達する； 交互の正圧及び負圧を前記アキュムレータ貯蔵器にかけて、これらを前記収着 剤循環回路へ伝達し、そして前記柔順な膜を膨張及び収縮させることによって前 記収着剤サスペンション回路を通して前記収着剤サスペンションを進めること を含んで成る、前記の方法。 １２．前記膜が透析膜である、請求項１１に記載の方法。 １３．前記膜が不透過性膜である、請求項１２に記載の方法。 １４．血液または血液画分の体外処理のための装置であって、 膜によって分離された収着剤循環回路及び血液循環回路、前記膜は前記収着剤 循環回路にかけられる交互の正圧及び負圧に応答して膨張及び収縮するために柔 順に形成されており、そしてそれによって前記収着剤サスペンション循環回路を 通して収着剤サスペンションを進める； 前記収着剤サスペンション循環回路に流動的に連結されているアキュムレータ 貯蔵器であって、前記アキュムレータ貯蔵器にかけられる交互の負圧及び正圧に 応答して収着剤サスペンションを蓄積しそして追い出すために操作でき、これら によって前記アキュミュレータ貯蔵器は前記収着剤サスペンション循環回路へ交 互の負圧及び正圧を伝達する、前記アキュムレータ貯蔵器； アキュムレータ貯蔵器に流動的に連結された正圧及び負圧源、交互の正圧及び 負圧が前記アキュムレータ貯蔵器に交互にかけられたとき、これらは前記収着剤 循環回路へ伝達されて、前記柔順な膜を膨張及び収縮し、それによって前記収着 剤サスペンションは前記収着剤サスペンション循環回路を通って進められる を含んで成る、前記の装置。 １５．前記膜が透析膜である、請求項１４に記載の装置。 １６．前記膜が不透過性膜である、請求項１４に記載の装置。