SE522692C2 - Förfarande och anordning för avlägsnande av delvis proteinbundna substanser - Google Patents

Description

25 30 5 2 2 6 9 2 gif: 1:2 I; .q van-no n o u u ~ 2 De huvudsakliga determinanterna för clearance (Cl) är flödeshastigheterna för blod (Qb) och dialysfluíd (Qd) och membranets transportkapacitet. Membranet kan karaktäriseras av dess massaöverföringskoeñicient, koA, som är propor- tionell mot membranytan, och kan tolkas som den clearance som skulle erhållas vid mycket stora flödeshastigheter för blod och dialysfluid. En ekvation för dialysatorclearance kan härledas teoretiskt genom beräkning av koncentrations- profilerna längs dialysatom. Studerandet av en massabalans vid varje punkt längs dialysatorn, beaktande den massa som transporteras av flödena och diífusionen över membranet, leder till en uppsättning differentialekvationer för koncentrationerna längs dialysatorn i blodflödets riktning. Den massaavlägsningshastighet som behövs för beräkning av clearance erhålls sedan från blodflödeshastigheten och den beräknade förändringen av blodkoncentrationen. I frånvaro av ultrafiltrering ges clearancevärdet av ekvation 1 _ _ (1"ef)'Qa cfeQb <1* där e betecknar exponentialfunktionen och exponenten f beräknas med ekvation 2 1 l f -ko-Åí-Q-d QIJ (2) För härledning av ekvationerna l och 2 antar man att både blod och dialysfluid är perfekt blandade vid varje punkt längs dialysatom. Koncentrationen antas således variera längs dialysatorn i enlighet med de beräknade koncentrations- profilerna, men koncentrationerna antas vara oberoende av avståndet från membranet. Man antar också att flödena är jämnt fördelade i hela dialysatom.

Också med dessa begränsningar har ekvationema i praktiken visat sig ge goda beskrivningar av clearancevärdets beroende av blodets och dialysfluidens flödeshastigheter. Dessa ekvationer, med en korrektion för ultrafiltrering när så behövs, används därför ofta för att beskriva dialysatorers kapacitet. 10 15 20 25 30 35 522 692 | a n o ua u Ett närmare studium av ekvationerna 1 och 2 avslöjar att clearancevärdet aldrig kan överstiga någondera av Qb, Qd eller koA. Dialysfluidens flödeshastighet Qd och koA-värdet begränsas endast av den tillgängliga utrustningen, men blodets flödeshastighet begränsas av den takt med vilken blod kan erhållas från blod- accessen i patienten. För dialys ligger detta vanligen inom området 200-500 ml / min. Detta begränsar den maximala effektivitet som kan åstadkommas vid dialysbehandlingar, och har lett till tämligen standardiserade värden för Qd och membran-koA som används vid normala dialysbehandlingar, eftersom kostnaden för högre flödeshastigheter och koA inte kan berättigas av en bättre effektivitet.

Om Qd ökasnär Qi, och koA är fasta kommer clearancevärdet att öka till en viss fraktion av blodets flödeshastighet, vilken bestäms av koA. Redan vid ett Qd på dubbla blodflödeshastigheten ligger clearancevärdet nära denna gräns, och föga kan vinnas genom att gå högre. Dialysfluidens flödeshastigheter vid hemodialys av standardtyp ligger därför normalt inom området 500-800 ml/ min.

Om i stället koA ökas när Qd och Qb är fasta kommer clearancevärdet att närma sig Qb oberoende av Qd (så länge som det är högre än Qb). Ökningen är märkbar även vid koA-värden på upp till 3-4 gånger blodets flödeshastighet, men av ekonomiska och praktiska skäl är dialysatorns koA-värden vid hemodialys av standardtyp vanligen begränsade till området 500- 1000 rnl / min.

Ovanstående analys är giltig för substanser som är upplösta i fluider såsom plasma. Men många substanser är i stor utsträckning bundna till bärare såsom albumin. Exempel på substanser som kan binda vid albumin är smör- och valeriansyra, tyroxin, tryptofan, icke konjugerat bilirubin, merkaptaner och aromatiska aminosyror. Ett antal läkemedel är kända för att ha hög bindningsförmåga till albumin i fall av oavsiktlig överdosering eller suicidala förgiftningar av tex. tricykliska antidepressiva medel, digoxin, digitoxin, teofyllin eller en bensodiazepin.

Hemoglobin kan också fungera som bärare, t.ex. för kolmonoxid eller cyanid.

Dessa substanser har hög affinitet för hemoglobin och ersätter syre, vilket i avsevärd utsträckning minskar blodets förmåga att transportera syre. 10 15 20 25 30 35 ø n n u no l många fall kan det vara viktigt att ha hög avlägsningstakt också för sådana substanser i blodet som i stor utsträckning är bundna till proteiner eller andra bärare, såsom svamptoxiner. Men situationen är annorlunda än den med upplösta substanser som avhandlats ovan. Också med en stor total mängd substanser i blodet kan plasmakoncentrationen vara låg, eftersom det mesta av substansen kan vara bunden. Koncentrationsgradienten över membranet är då liten, så att transporthastigheten vid dialys blir låg, liksom behandlingens effektivitet.

Tidigare försök att lösa detta problem har fokuserat på tillsättning av en bärare också till dialysfluiden. För albuminbundna toxiner är det en vanlig lösning att tillsätta albumin till dialysfluiden. Substanser som transporteras över membranet in i dialysfluiden kommer då att binda till albuminet i dialysfluiden.

Detta håller koncentrationen låg i dialysfluiden, så att transporten över membranet kan fortsätta utan att koncentrationsgradienten försvinner.

Dialysfluidens förmåga att föra med sig proteinbundna substanser blir därmed mycket större, se t.ex. US 5744042.

Med det mesta av substanserna bundet till bärare är koncentrationsgradienten fortfarande liten, och ännu bättre resultat kan nås om själva membranet också modifieras för att förbättra transporten. Detta har föreslagits i US 5744042, där membranet primas med albumin så att de inre och yttre membranytorna är täckta med albumin som vidhâftar på ytorna. Därmed skapas ställen inuti membranet som kan fungera som mediatorer för transport över membranet.

En stor nackdel med att tillsätta en bärare såsom albumin till dialysfluiden och/ eller membranet är att det är mycket dyrt. Det är därför önskvärt att denna dialysfluid som innehåller albumin inte kasseras. I US 5744042 föreslås att en reningspatron placeras i dialysslingan, vilken avlägsnar de bundna substanserna från bäraren för att regenerera dialysfluiden. Genom denna åtgärd behövs endast en liten mängd dialysfluid eftersom den kan återanvändas om och om igen.

Problemet är att fluiden kommer att mättas med alla de lösta ämnen som inte avlägsnas av patronen, och det var därför nödvändigt att sätta in en andra dialysslinga i syfte att rena den primära dialysfluiden och också avlägsna eventuell överflödig fluid som normalt ansamlas i en patient mellan behandlingarna. 10 15 20 25 30 35 522 692 '''' " UI Sarnmanfattning av uppfinningen Inom den kända tekniken blir således förfarandet dyrt och långsarnt, samt dessutom besvärligt, och det finns ett behov av ett enklare sätt att avlägsna bärarbundna substanser från blodet. Föreliggande uppfinning är baserad på en mer noggrann undersökning av mekanismerna bakom transporten av bärarbundna substanser över ett dialysmembran.

En teoretisk formel för dialysatorclearance kan härledas också i detta fall, om vi antar att kvoten mellan den totala mängden av substansen och den mängd som är upplöst i plasma är konstant. Om vi betecknar denna kvot med a, och definierar clearance som hastigheten för avlägsnande dividerat med den totala koncentrationen i blod (innefattande den fraktion som är bunden) blir formeln för clearance modifierad såsom visas i ekvation (3) C1=QV (3) Qd /fip-Qlfef Jämfört med ekvation (2) är exponenten f modifierad så som visas i ekvation (4) f=k_flfíkg___l_j (4) I härledningen av ekvationerna 3 och 4 antogs att kvoten a är konstant över tid och i hela dialysatorn. Detta innebär att jämvikten mellan den bärarbundna fraktionen och den upplösta fraktionen antas vara momentan, så att när material avlägsnas genom dialys från plasma friges en motsvarande mängd omedelbart från bäraren. En fördröjning i denna process kan minska det. resulterande clearancevärdet, men minskningen kan minimeras genom olika åtgärder för att maximera den tid blodet fmns kvar i dialysatorn.

Inte heller till effekten av ultrafiltrering tas hänsyn i ekvationema 3 och 4. För upplösta substanser är ultrafiltreñng känd för att öka clearancevärdet med omkring 1/3 till 1/2 av ultrafiltreringstakten, vilket vanligen innebär en ökning lO 15 20 25 30 35 n ø o n nu 522 692 med några procent. För bärarbundna substanser är effekten av ultrafiltrering mer komplicerad. Ultrafiltrexing i sig själv ändrar inte koncentrationen i det återstående blodet, och den bärarbundna fraktionen av substansen är därför inte tillgänglig för avlägsnande genom ren ultrafiltrering. En annan effekt av ultrafiltrering är att flödet av plasma minskar, vilket gör det enklare att minska substansens plasmakoncentration. Samtidigt blir blodet mer koncentrerat, så att koncentrationen av bäraren också ökar. Detta kommer att öka bindningskvoten a ytterligare, vilket tenderar att minska avlägsnandet. Den totala effekten av ultrafiltrering på avlägsnande är antagligen mindre än för icke bundna substanser.

Situationen blir annorlunda om ultrafiltreringen föregås av förtunning av blodet, vilket är fallet vid predilution i hemofiltrering och hemodiafiltrering, varvid det sistnämnda är en kombination av standard-hemodialys och hemofiltrering. När blodet förtunnas blir koncentrationen av löst substans lägre och detta bringar bärarna att frige en del av den bundna substansen. Denna frigivna substans avlägsnas sedan med det efterföljande ultrafiltreringssteget, vilket inte ändrar koncentrationen.

Det är möjligt att beräkna effektiviteten av en sådan hemofiltreringsprocedur med predilution. Bindningskvoten oc kommer emellertid att ändras när blodet förtunnas. För beräkningen antar vi i stället att den mängd substans som är bunden till varje bärarmolekyl är proportionell mot koncentrationen av substansen i den omgivande plasman. Vi antar också att sarnrna flödeshastighet för dialysfluid Qd som tillsätts i förtunningssteget sedan avlägsnas genom ultra- filtrering. En analys av effekten av förtunning på koncentrationerna visar då att clearance i detta fall ges av ekvationen 5 Qd/a [_______:_.

C Qa/a+Q1> Qb (s) För oc=1 (ingen bindning) överensstämmer ekvation 5 med standardfonneln för clearance vid hemofiltrering med predilution. Bindningens effekt är att reducera inverkan av dialysfluidens flödeshastighet med en faktor a. Denna flödes- hastighet kan därför behöva ökas för att en tillräcklig clearance skall erhållas.

Eftersom samma flödeshastighet också mäste avlägsnas genom ultrafiltrering 10 15 20 25 30 35 c a o una 522 692 = ökar detta kravet på att filtret skall vara perrneabelt för fluiden. Den nödvändiga ultrafiltreringshastigheten erhålls vanligen genom att en tryckgradient påläggs över membranet. Ultrañltreringshastigheten är proportionell mot det pålagda trycket med en proportionalitetskoefficient som betecknas Lp, vilken år proportionell mot membranytan. För att uppnå en tillräcklig ultrafiltrerings- hastighet vid ett måttligt tryck är det därför ofta nödvändigt att öka membranytan i motsvarande utsträckning.

Ekvationerna 3 och 4 visar att vid hemodíalys kan effekten på clearance av den partiella bindningen av substansen till en bärare sammanfattas som att både membranöverföringskoefficient koA och dialysfluidens flödeshastighet dividerat med bindningskvoten a. Eftersom värdet på denna kvot a kan vara 10 eller mycket mer kan effekten på clearance vara så stor att effekten av dialys- proceduren blir alldeles för liten för att ha något praktiskt värde.

För substanser som år upplösta i plasma är det, såsom avhandlats ovan, normalt blodflödeshastigheten Qb som är den begränsande faktom för clearance, och det är av begränsat värde att öka koA (eller Lp för hemofiltrering) eller dialysfluidens flödeshastighet Qd. Men för bärarbundna substanser med ett a över 3-4 visar ekvationerna 3, 4 och 5 att det normalt inte längre är blodets flödeshastighet som är den begränsande faktom. I stället är både koA (eller -Lp för hemofiltrering) och Qd begränsande och måste ökas. Men det hjälper inte mycket att öka endast den ena av dessa, eftersom den andra då fortfarande kommer att begränsa clearancevärdet. I stället måste båda ökas samtidigt.

I idealfallet bör både koA (eller Lp för hemofiltrering) och dialysfluidens flödeshastighet ökas med en faktor a i syfte att motverka effekten av bindningen till bäraren. I sådana fall då bindningsfaktorn är stor, t.ex. upp till 100, skulle detta emellertid av praktiska skäl vara svårt att åstadkomma. Men vanligen är det inte nödvändigt med en så stor ökning av clearance, eftersom bäraren normalt återfmns endast i blodet, och inte i resten av kroppsvätskoma. Detta innebär att en stor del av substansen fmns i blodet, även om koncentrationen i andra kroppsvâtskor kan vara samma som i plasma. Den skenbara totala volym som skall renas är därför vanligen mycket mindre än för substanser som bara är lösta i plasma. Vidare är den totala mängden substans som skall avlägsnas mindre. 10 15 20 25 30 35 ø s c - nu 1 522 692 ¿:§w:~ .noe Dialysfluidens flödeshastighet och membrankoefficienten koA (eller Lp för hemoñltrering) bör ökas åtminstone med en faktor på 3-4, men företrädesvis med en faktor på 10. Ännu högre faktorer kan användas, men en tiofaldig ökning kan ofta vara tillräcklig, också för höga bindningsfaktorer över 10 och upp till 100.

Produkten av blodets flödeshastighet och kvoten a kan användas som en riktmall för lämpliga värden på dialysfluidens flödeshastighet och membrankoefficienten kpA (eller Lp för hemofiltrering), men för höga bindningskvoter o: måste kanske 10 % av denna produkt räcka.

Eftersom blodets flödeshastighet i dessa fall ofta inte är den begränsande faktorn kan det till och med vara möjligt att sänka blodets flödeshastíghet. Den viktiga faktom är fortfarande att öka membrankoefñcienten kpA (eller Lp för hemo- filtrering) och dialysfluidens flödeshastighet, och blodets flödeshastighet kan sedan sänkas åtminstone ned till en fraktion på 1 /oc av den största av dessa två.

En sådan åtgärd skulle kunna begränsa eventuella skadliga effekter på blod- kärlen som kan förorsakas av att stora kvantiteter blod avlägsnas. Således kan patienter som är förgiftade av läkemedel eller andra toxiner behandlas med förfarandet enligt uppfinningen genom insättning av nålar eller katetrar i ett stort men ytligt blodkärl såsom huvudvenen, där en blodflödeshastighet i storleks- ornrådet 50 ml / min kan erhållas.

Den lägre blodflödeshastigheten kan också öka förfarandets effektivitet genom att en längre vistelsetíd för blodet i dialysatorn medges i sådana fall där järnvíkten mellan de bundna och upplösta fraktionerna av substanserna har en tidsfördröjning. Dialysfluidens flödeshastighet och kpA bör fortfarande hållas över 2000 ml/ min, och företrädesvis över 5000 ml/ min eller till och med högre. Vid hernofiltrering måste Lp vara stor nog att möjliggöra den höga flödeshastigheten för dialysfluid vid en måttlig tryckgradient.

Membranytan, som är proportionell mot kpA och Lp, kan med lätthet ökas antingen genom användning av flera standarddialysfilter i seriell eller parallell utformning, eller kombinationer därav, eller genom användning av särskilt utforrnade filter med större membranyta. 10 15 20 25 30 35 n n v c ve 5 2 2 6 9 2 åïï; . u ~ a c I nu Att öka dialysfluidens flödeshastighet kräver en del ytterligare överväganden.

Produktion av exempelvis 5 liter dialysfluid per minut ställer höga krav på tillförseln av vatten, som måste vara av hög kvalitet.

Dialysfluiden måste också innehålla elektrolyter såsom natrium, kalium, kalcium, klorid och bikarbonat i koncentrationer som motsvarar dem i blodet.

Detta åstadkoms vid normal dialys genom att vattnet blandas med koncentrerade lösningar av dessa joner. Med de stora mängder fluid som krävs för föreliggande uppfinning blir också den nödvändiga mängden koncentrat stor. Hanteringen av dessa stora kvantiteter skulle kunna förenklas i stor utsträckning om en eller flera av elektrolytema tillförs i torr form såsom föreslagits i US 4784495. Ett annat sätt att hantera detta problem är att använda en stor central blandningsstation för att framställa dialysfluiden som sedan pumpas genom tillförselledningar till användningsstället.

Ett sätt att minska det stora behovet av vatten och koncentrat är att regenerera den förbrukade dialysfluiden genom en ultrafiltreringsprocess. Ett filter med hög permeabilitet för vatten och med en lämplig porstorlek för att låta elektrolyterna passera men inte de substanser som skall avlägsnas placeras i den förbrukade dialysfluiden. Ultrafiltratet äteranvänds och den nu koncentrerade förbrukade dialysfluiden kasseras. Detta förfarande är möjligt att använda i sådana fall där i de substanser som., skall avlägsnas år tillräckligt mycket större än elektrolyterna.

Vidare måste dialysfluiden ha en temperatur som ligger nära normal kropps- temperatur. Dialysatorn fungerar som en värmeväxlare mellan blod och dialysfluiden. Om dialysfluiden är kall så kommer det blod som återförs till patienten att ha en alltför låg temperatur, vilket kommer att förorsaka obehag.

Vid normala dialysbehandlingar värms hela dialysfluiden till omkring 38°C. Den energi som behövs för att värma en dialysflödeshastighet på 500-800 ml / min ligger på gränsen till vad ett vägguttag av standardtyp kan ge. För flödeshastigheter i det övre området kanske den inte ens räcker till, i synnerhet om det inkommande vattnet är särskilt kallt. I sådana fall används ofta en värmeväxlare för att överföra värme från den förbrukade dialysfluiden till det inkommande vattnet. 10 15 20 25 30 35 o o n c ac v (fl FO I\> G*- xD I” 3 lO För föreliggande uppfmning krävs en dialysflödeshastighet som kan vara 10 gånger högre än normalt. Inte ens en värmeväxlare är då tillräcklig för att låta hela mängden dialysfluid värmas tillräckligt mycket av den ström som finns att tillgå i ett vanligt eluttag i väggen. Att utföra större delen av proceduren med användning av icke värmd dialysfluid kan lösa detta problem. Blodet kan då värmas alldeles innan det äterförs. Detta kan utföras t.ex. med användning av en blodvärmare som verkar på utsidan av blodledningen.

En annan möjlighet är att värma en liten fraktion av den totala mängden dialysfluid. Systemet bör då vara så anordnat att den icke värmda delen av dialysfluiden används först och den sista, värmda fraktionen av dialysfluiden används för den slutliga behandlingen av blodet alldeles innan det återförs till patienten.

Användning av icke värmd dialysfluid för den större delen av proceduren, och den därmed sammanhängande sänkningen av blodtemperaturen, kan påverka effektiviteten. Det är välkänt att effekten av diffusion minskar när temperaturen sänks, men temperaturen kan också påverka bindningskvoten a. Olika bårare/toxin-kombinationer kan reagera på olika sätt i detta hänseende.

Procedurens effektivitet kommer att minska om a ökar.

Ett altemativt sätt att hantera värmningsproblemet är att använda en central blandningsstation för både framställningen och värmningen av dialysfluiden.

Hela proceduren kan då utföras vid en förhöjd temperatur i sådana fall där detta kan vara viktigt av effektivitetsskäl. Varm dialysfluid med korrekt sammansättning av vatten och elektrolyter tillförs då från en central blandningsstation till vart och ett av de ställen där dialysmaskinerna är belägna.

För att uppnå effekten av en större clearance för bårarbundna substanser är det nödvändigt att sikta in sig på både membranyta och flöde av dialysfluid. Såsom beskrivs i föreliggande uppfinning kan detta åstadkommas genom att både membranytan och dialysfluidens flödeshastighet hålls stora. I US 5744042 hanteras i stället båda dessa faktorer genom tillsättning av bäraren albumin.

Dessa två tillvägagångssätt skulle också kunna kombineras. En bärare, såsom albumin, skulle kunna tillsättas till dialysfluiden, men inte till membranet, som i stället får vara stort såsom beskrivits ovan. Alternativt primas membranet med v .upp n 10 15 20 25 30 35 522 11 albumin men ingen bärare tillsätts till dialysfluiden, som i stället tillförs i stor mängd.

Kort beskrivning av ritningarria Fig. l är ett blockschema som schematiskt visar ett dialyssystem för utförande av uppfinningen.

Fig. 2 är ett blockschema som visar ett alternativt arrangemang av dialysatorer.

Fig. 3 är ett blockschema som visar ännu ett annat arrangemang av dialysatorer.

Fig. 4 är ett blockschema som schematiskt visar ett alternativt dialyssystem för utförande av uppfinningen.

Fig. 5 år ett blockschema som schematiskt visar ännu ett annat dialyssystem för utförande av uppfmningen.

Fig. 6 är ett blockschema som schematiskt visar ett hemofiltreringssystem med predilution för utförande av uppfinningen.

Detaljerad beskrivning av utföringsfonner av uppfinningen En första utföringsform av uppfmningen visas i fig. 1, som schematiskt visar ett system som nära liknar ett standardsystem för hemodialys. Blod transporteras med hjälp av en pump 10 från patienten via en artärblodledning l l genom blodavdelningen 2 l i en stor dialysator 20, och sedan via blodledningen 15 till blodavdelningen 3 1 i en mindre dialysator 30. Det återförs sedan till patienten via blodledningen 17. Semipermeabla membran 22 och 32 i dialysatorerna 20 resp. 30 separerar blodkamrarna 21 resp. 31 från dialysatkamrarna 23 resp. 33.

De semipermeabla membranens 22 och 32 porstorlek bör väljas tillräckligt stor för att medge passage av de toxiner som skall avlägsnas, vilkas storlek i vissa fall är flera tusen dalton. Membranen bör å andra sidan på ett effektivt sätt förhindra 10 15 20 25 30 35 n n nnn n n n n n n n n n v n n n n n n nn n' nn n nn n n n n n n n n n n n n n n n n n n nnn .nn n n n n n n n n n 0 nnnn n n n n n nn n n n n n o n o n n n n n nn nn nan n n 1 12 passage av bärare såsom albumin, som har en storlek på omkring 66000 dalton.

Dessa krav kan uppfyllas av membran som tillverkas av t.ex. polysulfoner, polyamider, polykarbonater, polyestrar, akrylonitrilpolymerer, vinylalkohol- polymerer, akrylatpolymerer, metakrylatpolymerer eller cellulosaacetatpolymerer.

För framställning av en dialysfluid inträder rent vatten, som erhålls från en renvattenanläggning som konventionellt används vid dialysbehandlingar, i vatteninloppet 50 och blandas sedan till korrekt sammansättning i två steg. I det första steget levererar en koncentratpump 60 en koncentrerad lösning av klorider av natrium, kalium, kalcium och magnesium tillsammans med en syra, såsom ättiksyra, saltsyra eller citronsyra, från en behållare 6 1 via koncentratledningar 62 och 63 till en blandningspunkt 65 i huvudfluidledningen 5 l. Blandníngens konduktivitet mäts i en konduktivitetscell 66. Den uppmätta konduktiviteten registreras i en styrenhet (ej visad) och jämförs med det önskade värdet.

Styrenheten styr koncentratpumpens 60 hastighet så att konduktiviteten hålls vid det önskade värdet.

I det andra blandningssteget levererar en koncentratpump 70 en koncentrerad lösning av natriumbikarbonat från en behållare 71 via koncentratledningarna 72 och 73 till en blandningspunkt 75 i huvudfluidledníngen 51. Blandníngens konduktivitet mäts i en konduktivitetscell 76. Den uppmätta konduktiviteten registreras i Styrenheten (ej visad) och jämförs med det önskade värdet. Styr- enheten styr koncentratpumpens 70 hastighet så att den totala konduktiviteten hålls vid det önskade värdet.

Dialysfluidflödet passerar sedan en stryp 80, varvid flödeshastigheten upprätthålls av en pump 90 i huvudfluidledningen. Strypens 80 funktion är att medge ett tillräckligt lågt dialysfluidtryck i dialysatorerna, så att en tillräcklig mängd fluid kan tas ut från blodet i ultrafiltreringsprocessen genom de semípermeabla membranen 22 och 32, oberoende av trycket på blodsidan.

Flödeshastigheten mäts i en flödescell 100 och det uppmätta värdet registreras i en styrenhet (ej visad) som kommer att styra pumpens 90 hastighet så att den önskade fluidflödeshastigheten åstadkoms.

Huvudfraktionen av flödet styrs sedan genom ledningen 1 10 för fortsatt transport via ventilen 150 och ledningarna 112 och 1 13 direkt till dialysfluid- 10 15 20 25 30 35 5 2 2 6 9 2 -.I?~ - 13 avdelningen 23 i den stora dialysatorn 20. Resten av flödet styrs genom ledningen 1 1 1 till en värmare 120, en instâllbar stryp 130 och en flödesmätare 145. Värmaren 120 kommer att värma fluiden till en temperatur under 40°C, vilket mäts av en ej visad temperatursensor. Denna temperatur väljs så att det blod som lämnar dialysatom 30 får en lämplig temperatur. Den inställbara strypen 130 är utformad för att säkerställa att endast omkring 500 m1/ min av flödet, mätt med flödesmätaren 145, går denna väg och kan vara inställbar för att denna del av flödet skall kunna hållas lika även om huvudflödet kan vara olika vid olika tillfällen. Om flödets temperatur och sarnmansättning är korrekta kan trevägsventilen 140 ställas in för att låta flödet fortsätta genom ledningen 114 till dialysfluidavdelningen 33 i den lilla dialysatorn 30. Efter passage genom dialysatorn 30 kommer detta flöde att fortsätta genom ledningen 1 13 där det möter huvudfraktionen av flödet, och hela flödet kommer att passera dialysatorn 20 och fortsätta genom ledningen 1 15.

Om dialysfluiden inte uppfyller kraven, t.ex. beträffande temperatur eller sammansättning, eller om det av andra anledningar inte är önskvärt med ett dialysfluidflöde i dialysatorerna, kommer styrenheten att ställa in trevägsventilema 140 och 150 så att de styr fluiden genom förbiledningar 141 resp. 151, och direktledningarna 112 resp. 114 kommer att stängas av. All dialysfluid kommer då att gå direkt till ledningen 115 utan att passera dialysatorema, och detta säkerställer att eventuellt blod i dialysatorema inte kan skadas av dialysfluid som inte har rätt sammansättning eller temperatur.

Den förbrukade dialysfluiden leds sedan till en andra flödescell 101, där flödeshastigheten mäts och registreras av styrenheten. Skilhiaden mellan de ackumulerade flödena som registreras i flödescellerna 100 och 10 1 kommer att utgöra ett mätt på den volym som har ultrafiltrerats från blodet. Styrenheten justerar denna volym till ett önskat värde genom styrning av hastigheten för pumpen 170, som styr den förbrukade dialysfluidens flödeshastighet. Strypens 180 funktion är att möjliggöra positiva tryck i dialysatkarnrarna 23 och 33 i syfte att begränsa ultrafiltreringen i sådana fall då trycket på blodsidan är högt.

Vidare visas en blodläckagedetektor 160 som år utförd för att avkänna också små läckage av blod in i dialysfluiden. Om sådana skulle uppträda kommer blodläckagedetektorn att skicka en signal till styrenheten som aktiverar trevägsventilerna 140 och 150 så att dialysfluiden går förbi dialysatorerna och 10 15 20 25 30 35 u u u n .u 522 692 14 blodpumpen 10 stoppas. Andra åtgärder kan också initieras, såsom avgivning av en larmsignal.

Endast sådana delar som är relevanta för föreliggande uppfinning har inbegripits i ovanstående beskrivning. Flera andra funktioner kan vara nödvändiga för att systemet skall fungera på framgångsrikt sätt, men dessa är välkända från dialys- maskiner av standardtyp. Sådana välkända funktioner innefattar, men är inte begränsade till, avgasning av dialysfluiden före dialysatorema, dubbla mätningar av ett antal viktiga parametrar för att åstadkomma dubbel säkerhet, mätning av dialysfluidens pH, klämmor på blodledningarna som gör det möjligt att stänga av dialysatorerna från resten av blodledningarna, och en droppkammare med en luftdetektor i venblodledningen 17.

I stor utsträckning sätts systemet upp och styrs ungefär som ett standardsystem för hemodialys. Den lilla dialysatorn 30 kan vara ett standardfilter för hemo- dialys, men den stora dialysatorn 20 som visas i ñg. l är mycket större. Beroende på de substanser som skall avlägsnas kan den ha en membranyta i storleks- ornråclet 8- 10 m2 eller större, vilket resulterar i ett koA-värde på 4000 ml / rnin eller mer. För substanser som är hårt bundna till sina bärare, dvs. substanser med ett högt värde för a, måste koA-värdet vara stort. Den övre gränsen bestäms huvudsakligen av praktiska och ekonomiska begränsningar.

Vid uppstarten tillförs blodledningarna en priminglösning, såsom fysiologisk saltlösning, och styrenheten utför ett antal säkerhetstester innan de korrekta inställningarna sätts i verket för konduktiviteterna, temperaturen i värmaren och dialysfluidens flödeshastigheter.

Enligt uppfinningen måste dialysfluidens huvudflödeshastighet vara mycket större än för normal hemodialys. Beroende på de substanser som skall avlägsnas bör den vara 2 l/ min eller mer, företrädesvis 5 l / min eller högre, men utan övre gräns annat än vad som avgörs av praktiska och ekonomiska omständigheter.

Den valda huvudflödeshastigheten överförs till styrenheten, som sedan kommer att styra pumpen 90 så att flödescellen 100 mäter detta värde. Strypen 130 kan sedan behöva justeras in så att det värmda flödets hastighet som visas av flödesmätaren 145 ligger nära 500 ml / min. 10 15 20 25 30 35 s22 e92 15 När alla tester har genomförts och alla parametrar har styrts till sina korrekta vården införs blod i blodledningen 11 och trevägsventilema 140 och 150 ställs in så att de låter dialysfluiden passera genom dialysatorema 20 och 30. Dialysen får fortsätta tills den önskade mängden av substansen har avlägsnats. Den tid som krävs beror på dialysens parametrar och på bindningskvoten oc. Om det år möjligt att åstadkomma en hög blodflödeshastighet, så att en hög clearance på några hundra ml / min kan uppnås, kan det vara möjligt att avlägsna upp till 90 % av en substans med <1 i storleksordningen 5-10 på 30-60 minuter på grund av den effektiva avlägsningstakten. Detta kan vara viktigt i fall med akut förgiftning. I andra fall, när bindningskvoten a är mycket högre och en hög blodflödeshastighet inte hjälper, kan behandlingen behöva fortsätta under flera timmar eller upp till en dag.

I en alternativ utföringsforrn är den stora dialysatorn 20 ersatt med ett antal mindre dialysatorer, som alla kan vara ett standardfilter för hemodialys. Fig. 2 visar en utformning med två parallella armar, var och en med två dialysatorer i serie, på både blodsidan och dialysfluidsidan. Den inkommande blodledningen 11 delas upp i två ledningar, vilka var och en går in i en arm med två dialysatorer i serie. De två blodledningar som kommer ut ur de två armarna förenas sedan igen i blodledningen 15, som leder till den lilla dialysatorn 30. På motsvarande sätt delas fluidledningen 113 upp i två ledningar, som var och en går in i en av de två armarna med två dialysatorer i serie. All den förbrukade dialysfluiden samlas sedan i ledningen 115.

Godtyckligt antal dialysatorer, och vilken som helst kombination av serie- och parallell-konfigurationer är möjliga. Konfigurationerna måste inte ens vara samma på blodsidan och dialysfluidsidan. Exempelvis kan blodsidan hos alla dialysatorer vara anordnad i serie, medan dialysfluidsidan kan vara parallellt anordnad, såsom visas i fig. 3 med 3 dialysatorer. Seriekonfigurationen har den nackdelen att den skapar ett större tryckfall, medan flödeshastigheten är lägre i parallellkonfigurationen, vilket kan ge en sämre effekt på grund av otillräcklig fyllning av dialysatorema. En kombination av serie- och parallellarrangemang, såsom visas i fig. 2, föredras därför.

I ännu en annan utföringsform, som visas i fig. 4, kommer dialysfluiden till systemet färdig att använda från ett centralt blandningssystem. Eftersom all 10 15 20 25 30 35 A o ø o u: u 522 692 16A dialysfluid då redan kan ha nästan rätt temperatur finns inget behov av att separera díalysfluiden i en kall del och en uppvärmd del, och det är möjligt att använda enbart en stor dialysator. I likhet med fig. 1 transporteras blod med hjälp av en pump 10 via en artärblodledning 11 genom blodavdelningen 2 1 i en stor dialysator 20 och återförs sedan via blodledningen 17. En valfri blodvärrnare 18 kan vara fästad på blodledningen 17 för att värma blodet innan det återförs.

En sådan värmare kan tex. avge värme till utsidan av en blodledning som är lindad kring värmaren, och kan ha förmåga att utföra all den uppvärmning av blodet som behövs. Detta skulle göra det möjligt att använda dialysfluid som inte har värmts, och värmaren 85 skulle då kunna uteslutas. Det semipermeabla membranet 22 i dialysatorn 20 separerar blodavdelningen 21 från dialysat- avdelningen 23.

Fluiden inträder i systemet vid fluidinloppet 50 och transporteras genom ledningen 51 till en värmare 85. Även om fluiden bör ha nästan den önskade temperaturen när den kommer in i systemet kan det finnas behov av en sista liten justering. Fluidens sammansättning, avspeglad i dess konduktivitet, kontrolleras i konduktivitetscellen 76. Funktionen av Strypen 80, pumpen 90 och flödescellen 100 är samma som i fig. 1, dvs. att medge ett tillräckligt lågt tryck i dialysfluidavdelningen för att tillräcklig ultrafiltrering skall äga rum, och att mäta och upprätthålla flödeshastigheten vid en önskad nivå.

Flödet styrs sedan under normala betingelser genom trevägsventilen 140 och ledningen 114, förbi flödesmätaren 145 till dialysfluidavdelningen 23 i dialysatorn 20, som den lämnar genom ledningen 115. Om några problem skulle uppstå som skulle kunna leda till oönskade effekter på blodet i dialysatorn kommer en styrenhet (ej visad) att ställa in trevägsventilen så att fluiden leds förbi genom ledningen 141 i stället för genom dialysatorn.

Den förbrukade díalysfluiden leds sedan till en andra flödescell 101, där flödeshastigheten mäts och registreras av styrenheten. Skillnaden mellan de ackumulerade flödena som registrerats i flödescellerna 100 och 101 kommer att utgöra ett mått på den volym som har ultrafiltrerats från blodet. Styrenheten ställer in denna volym till ett önskat värde genom styrning av hastigheten för pumpen 170, som styr den förbrukade dialysfluidens flödeshastighet. Strypens 10 15 20 25 30 35 u a v o nn 522 692 :éß 180 funktion är att möjliggöra ett positivt tryck i dialysfluid-avdelningen 23 i syfte att 10 15 20 25 30 35 - ø f s »o 522 692 n aonnoo a Fl- begränsa ultrafiltreringen i de fall då trycket på blodsidan är högt. Vidare visas en blodläckagedetektor 160 som är utformad för att avkånna också små läckage av blod in i dialysfluiden. Om sådana skulle uppträda kommer blodläckage- detektorn att skicka en signal till styrenheten som aktiverar trevägsventilen 140 så att dialysfluiden går förbi dialysatorn och blodpumpen 10 stoppas. Återigen har endast sådana delar som är relevanta för föreliggande uppfinníng inkluderats i ovanstående beskrivning. Flera andra funktioner, tex. de som angivits i samband med fig. 1 , kan vara nödvändiga för att systemet skall fungera framgångsrikt, men dessa är välkända från dialysmaskiner av standardtyp.

Variationer och kombinationer av funktioner som beskrivits ovan är också möjliga. I stället för en stor dialysator såsom visas i fig. 4 är det möjligt att använda olika kombinationer av mindre standarddialysatorer såsom visas i fig. 2.

I en annan utföringsforrn av uppfinningen, som också visas i fig. 4, används samma stora flöde av dialysfluid som avhandlats ovan men filtrets 20 membran 22 har belagts med albumin i en förbehandling såsom beskrivs i US 5744042.

Dialysfluidens flödeshastighet måste vara mer än 2 l / min, företrädesvis mer än 5 1/ min, och minst 10 gånger blodets flödeshastighet, men med en sådan membranbeläggning måste membranytan inte längre vara stor. Beläggningen av membranet kan utföras långt före användningen av filtret som då, under lämpliga betingelser, kan lagras under många månader. Ett annat förfarande är att använda ett syntetmembran av standardtyp, såsom ett polyamid- eller polysulfonmembran som, alldeles innan behandlingen sätts igång, primas med en saltlösning som innehåller albumin i en koncentration över 20 g/ 1, eller företrädesvis över 70 g/ 1. Priming utförs genom att lösningen styrs förbi den ena av eller båda sidorna av membranet med hjälp av pumparna i systemet.

Dialysfluiden i fig. 4 avges från en central blandningsstation. Alternativt kan den också i denna utföringsform framställas lokalt såsom visas i fig. 1.

Fig. 5 visar en utföringsform där en dialysator 20 med samma stora area som beskrivits ovan används, men bäraralbuminet tillsätts till dialysfluiden.

Koncentrationen av albumin bör vara över 20 g/ 1, företrädesvis över 70 g/ 1.

Tillsatsen av albumin till dialysfluiden ökar dess transportförmåga för protein- bundna substanser så att det inte längre är nödvändigt att öka flödeshastigheten 10 15 20 25 30 35 522 692 lß utöver de konventionellt använda flödeshastigheterna på 500- 1000 ml / min. För 1- annons u att fullständigt motverka effekten av proteinbindning bör membranytan i dialysatom 20 företrädesvis ökas med en faktor oc utöver vad som normalt skulle användas. I praktiken kan detta vara opraktiskt eller alltför kostsamt att åstad- komma, och mindre ytor kan få lov att vara nog. I vilket fall som helst måste koA vara minst 5 gånger blodets flödeshastighet, företrädesvis 10 gånger blodets flödeshastighet, eller över 2000 ml / min, företrädesvis över 4000 m1/ rnin, för att membranet skall ha en acceptabel transportkapacitet.

För att minimera förbrukningen av albumin cirkuleras den albumininnehållande dialysfluiden i en sluten slinga i den utföringsform som visas i ñg. 5. Blod- pumpen 10 avger blod från patienten till blodavdelningen 21 i den stora dialysatorn 20, och blodet återförs till patienten via ledningen 17 och en valfri blodvärmare 18.

Den albumininnehållande dialysfluiden cirkuleras genom dialysfluidavdelningen 23 av pumpen 170. En blodläckagedetektor 160 och en bubbelseparator 190 placeras också i ledningen 115. Dialysfluiden passerar sedan blodavdelningen 3 1 i en andra dialysator 30 som är av konventionell typ. Genom att ansluta dialysfluidsidan 33 till en konventionell dialysmaskin 200 kommer denna dialysator att avlägsna vatten och avfallsprodukter såsom urea och kreatinin som är lösta i dialysfluiden. Dialysfluiden passerar sedan två adsorptionskolonner 210 och 220 innan den återförs till dialysatorn 20.

Kolonnerna 210 och 220 innehåller material med hög afñnitet för de protein- bundna substanser som är bundna till albumin i dialysfluiden. Dessa substanser kommer därför att infångas i kolonnerna, och albuminet i dialysfluiden är åter fritt att fungera som bärare för nya molekyler i dialysatorn 20. Kolonnerna 210 och 220 kan t.ex. vara koladsorbentkolonner som Adsorba 300 C från Gambro AB eller N350 från Asahi, och / eller en anjonbytarkolonn som BR350 från Asahi.

Det nödvändiga antalet kolonner och deras typ kan bero av den substans eller de substanser som skall avlägsnas.

I sådana fall då inget avlägsnande av upplösta avfallsprodukter och vatten krävs, dvs. enbart proteinbundna substanser behöver avlägsnas, är dialysatorn 30 och dialysmaskinen 200 inte nödvändiga och kan utelämnas. Också kolonnerna 210 l0 15 20 25 30 35 5 2 2 6 9 2 iii; i MA och 220 kan utelämnas om den mängd albumin som fmns närvarande i dialys- slingan är tillräcklig för att bära den totala mängden proteinbundna substanser non-ou u som skall avlägsnas. Olika utformningar kan således tänkas inom omfånget för denna utföringsform.

Den utföringsform som visas i fig. 6 är avpassad för att utföra uppfinningen med användning av hemofiltrering med predilution, som utförs med blod och dialysfluid i en medströmmande utformning, dvs. blodet och den ultrafiltrerade dialysfluiden strömmar i samma riktning i dialysatorn. I likhet med fig. 4 transporteras blod med hjälp av en pump 10 via en artärblodledning 11 genom blodavdelningen 2 1 i en stor dialysator 20 och äterförs sedan via blodledningen 17. En blodvärmare 18 kan vara fästad på blodledningen 17 för att värma blodet innan det återförs.

Dialysfluiden kommer in i systemet vid 50 och behandlas på exakt samma sätt som i fig. 1 tills det lärnnar flödescellen 100. Därefter styrs flödet under normala betingelser genom trevägsventilen 140 och ledningen 122 till ultrafiltrets 40 avdelning 43. Om några problem skulle uppstå som skulle kunna leda till oönskade effekter pä blodet i dialysatom kommer en styrenhet (ej visad) att ställa in trevägsventilen för att förbileda fluiden genom ledningen 141 i stället för genom ultrafiltret.

En pump 135 ställs in av en styrenhet (ej visad) för att ge exakt det dialysfluid- flöde som behövs från ultrafiltrets avdelning 4 l, genom ledningen 124 till blandningspunkten 12, där dialysfluiden och blodet blandas innan de kommer in i dialysatorn 20. Eventuell oanvänd dialysfluid lämnar avdelningen 43 genom ledningen 123 och denna fluid tillsammans med ultrafiltratet från dialysatoms 20 avdelning 23 styrs av pumpen 170 genom ledningen 115, flödescellen 101, blodläckagedetektorn 160 och strypen 180. Styrningen av denna del av systemet är identisk med den i fig. l.

De utföringsformer som visats ovan är endast exempel på hur uppfinningen skulle kunna utföras, och andra utföringsformer är möjliga för stora eller små delar av systemet. De stora kvantiteter dialysfluid som behövs kommer t.ex. att kräva att stora kvantiteter elektrolytkoncentrat tillförs i behållarna 70 och 71 i 10 15 20 25 30 35 522 692 ' 1% ñg. 1. Hanteringen av dessa stora kvantiteter skulle kunna förenklas avsevärt om en eller flera av elektrolyterna tillförs i torr form såsom föreslagits i US 4784495. 10 522 692 a v .annan c lo För styrning av ultrafiltreringen skulle också användningen av pumpen 170 och flödescellerna 100 och 101 kunna ersättas med ett system med balanskamrar och en separat ultrafiltreringspump såsom beskrivits i US 4267040 eller liknande. I fig. 4 måste dialysfluiden inte värmas i förväg, och värmaren 85 behövs inte, om blodet innan det återförs i stället värms av en blodvärmare som är fästad direkt på ledningen 17. Denna princip kan förstås också tillämpas om dialysfluiden framställs i maskinen såsom visas i fig. 1, och det finns då inget behov av att dela in fluiden i en värmd och en icke värrnd del. I fig. 6 skulle det t.ex. vara möjligt att använda centralt framställd dialysfluid såsom i fig. 4, flera mindre dialysatorer i likhet med fig. 2 och 3, eller en slutdialysator i stället för värmaren 18 för uppvärmning av blodet.

Claims (13)

10 15 20 25 30 35 | | u c oo o 5 2 2 6 9 2 2 l PATENTKRAV

1. Anordning avpassad att avlägsna delvis bärarbundna substanser från blod, innefattande en blodkrets, en fluidkrets och ett filter med ett semi- permeabelt membran som separerar en fluidavdelning från en blodavdelning, vari blod styrs genom blodavdelningen och en reningsfluid styrs genom fluid- avdelningen, kännetecknad av att - en massaöverföringskoefficient koA för filtret är minst 2000 ml / min; - en kvot mellan filtrets massaöverföringskoefficient koA och en blodflödes- hastighet är .minst 5; - en flödeshastighet för reningsfluiden år minst 2000 ml/ min; och - en kvot mellan reningsfluidens flödeshastighet och blodets flödeshastighet år minst 5.

2. Anordning enligt krav 1, vari - en kvot mellan filtrets massaöverföringskoefficient koA och en blodflödes- hastighet är minst 10; och - en kvot mellan reningsfluidens flödeshastighet och en ílödeshastighet för blodet är minst 10.

3. Anordning enligt krav 1 eller 2, vari - en massaöverföringskoefficient koA för filtret är minst 5000 rnl / min; och - en flödeshastighet för reningsfluiden är minst 5000 ml/ min.

4. Anordning enligt krav l, 2 eller 3, vari parametrarna är valda i förhållande till produkten av en blodflödeshastighet Qb och en faktor oz som betecknar den totala mängden substans som skall avlägsnas i förhållande till den fraktion som âr upplöst i plasma och 10 15 20 25 30 35 n Q u c no 22 - en massaöverföringskoefñcient kOA för filtret är minst 10 % av denna produkt; och - en flödeshastighet för reningsfluiden är minst 10 % av denna produkt.

5. Anordning enligt krav 4, vari - en massaöverföringskoefficient koA för filtret är minst 100 % av denna produkt; och/ eller - en flödeshastighet för reningsfluiden är minst 100 % av denna produkt.

6. Anordning avpassad för avlägsnande av delvis bârarbundna substanser från blod, innefattande en blodkrets, en fluidkrets och ett filter med ett semipermeabelt membran som separerar en fluidavdelning från en blodavdelning, vari blod styrs genom blodavdelningen och en reningsfluid styrs genom fluidavdelningen, kännetecknad av att - en rnassaöverföringskoefficient koA för filtret är minst 2000 ml / min; - en kvot mellan filtrets massaöverföringskoefficient koA och en blodflödes- hastighet är minst 5; och - reningsfluiden innehåller en bärare som har förmåga att binda de delvis bârarbundna substanserna i blodet.

7. Anordning avpassad för avlägsnande av delvis bârarbundna substanser från blod, innefattande en blodkrets, en fluidkrets och ett filter med ett semipermeabelt membran som separerar en fluidavdelning från en blodavdelning, vari blod styrs genom blodavdelningen och en reningsfluid styrs genom fluidavdelningen, kännetecknad av att - membranet har förbehandlats med en fluid som innehåller en bärare med förmåga att binda de delvis bârarbundna substanserna i blodet; 10 15 20 25 30 35 522 692 | u o u no I v s c o « po 23 - en flödeshastighet för reníngsfluiden är minst 2000 ml / min; och - en kvot mellan reningsfluidens flödeshastighet och blodets flödeshastighet är minst 10.

8. Anordning enligt krav 6 eller 7, kännetecknad av att bäraren är serumalbumin.

9. Anordning enligt krav 8, kännetecknad av att koncentrationen av serumalbumin är över 20 g/ 1.

10. Anordning avpassad för avlägsnande av delvis bârarbundna substanser från blod innefattande en blodkrets, en fluidkrets och ett filter med ett sernipermeabelt membran som separerar en fluidavdelning från en blodavdelning, försedd med organ för blandning av blod och en reningsfluid och styrning av denna blandning genom blodavdelriingen, och organ för påläggning av en tryckgradient över membranet för att åstadkomma en ultrafiltering in i fluidavdelningen som till sin storlek är lika med summan av reningsfluidens flödeshastighet och en önskad viktminskningshastighet för patienten, kännetecknad av att - en vattenpermeabilitetskoefficient Lp för filtret är minst 10 ml/ min / mm Hg; - en flödeshastighet för reníngsfluiden år minst 1000 ml / min; och - en kvot mellan reningsfluidens flödeshastighet och blodets flödeshastighet är minst 5.

11. 1 1. Anordning enligt något eller några av kraven 1 till 1 1, kännetecknad av att filtret har ersatts av flera filter som är arrangerade i serie eller parallellt, eller en kombination därav.

12. Anordning enligt något av kraven 1- 12, kännetecknad av en värmare för uppvärmning av blodet innan det återförs till patienten. 522 692 -= « Q n > n 24

13. Anordning enligt krav 12, kännetecknad av att värmaren är en slutdialysator längs blodbanan innan blodet àterförs till patienten.