KR20040093102A - 단백질이 부분적으로 결합된 물질을 제거하는 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈액 등의 생리학적 유체로부터 알부민 등의 캐리어가 다소 단단하게 결합되어 있는 물질을 제거하기 위한 투석의 효율을 증가시키는 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 방법은 투석 유체의 유량과 막의 면적을 동시에 큰폭으로 증가시켜 혈액을 투석 유체와 분리시키는 것에 의하여 달성된다.

Description

단백질이 부분적으로 결합된 물질을 제거하는 방법 및 장치{METHOD AND DEVICE FOR THE REMOVAL OF PARTIALLY PROTEIN BOUND SUBSTANCES}

신장 혹은 간 기능의 전부 혹은 대부분을 잃은 사람들은, 혈액을 세척하기 위한 별도의 방법을 찾아야 한다. 일반적인 방법의 하나로는 혈액 내의 노폐물을 소정의 막을 가로질러 세정 유체로 운반하는 투석이 있다. 혈액투석(hemodialysis)에 있어서, 가장 일반적인 형태의 투석은 인체로부터 혈액을 제거하고 그것을 외부의 장치 즉, 투석기(dialyzer)로 이르게 하는 데, 여기서 투석기는 한 쪽에는 혈액이 흐르고 다른 쪽에는 투석액이 흐르는 막을 포함한다. 상기 혈액은 그 다음 인체로 복귀한다. 상기 막을 가로질러 혈액과 투석액 사이의 농도 차이로 인해, 혈액 내의 노폐물은 투석액으로의 확산에 의해 운반될 것이다. 이와 동시에, 임의의 초과 유체는, 막을 가로질러 압력차를 발생시킴으로써 달성되는 초여과(ultrafiltration)에 의해 제거될 수 있다.

이러한 투석 처리는 혈장을 포함한 체액 내에 용해되어 있는 물질에 대해 매우 효과적일 수 있다. 상기 막을 가로질러 운반시키기 위한 구동력은 농도차이며, 이러한 농도차가 유지되는 한 운반 속도는 높아질 수 있다. 투석액 내에 0의 농도를 갖는 물질의 경우, 상기 운반 속도는 혈액 농도에 투석기 클리어런스(dialyzer clearance)로 알려진 인자를 곱함으로써 계산될 수 있다. 상기 클리어런스 값은 문제의 물질로부터 전적으로 세정되고 단위 ml/min 으로 측정되는 혈액 흐름의 분율로서 관찰될 수 있다.

클리어런스(Cl)를 위한 주요 결정 요소는 혈액의 유량(Q_b) 및 투석액의 유량(Q_d)과, 그리고 막의 운반 능력에 있다. 상기 막은 막의 면적에 비례하는 동시에 매우 높은 유량의 혈액 및 투석액에서 얻어지곤 하는 클리어런스로서 해석될 수 있는 막의 질량 전달 계수(k₀A)에 의해 특징 지워질 수 있다. 투석기 클리어런스에 관한 공식은 투석기를 따른 농도 프로파일을 계산함으로써 이론적으로 유도해낼 수 있다. 상기 흐름에 의해 운반된 질량과 막을 가로지르는 확산을 고려하여 투석기를 따른 각각의 지점에서의 질량 균형을 고찰하면 혈액 흐름의 방향으로 투석기에 걸친 농도에 대한 한 세트의 미분 방정식이 유도된다. 그 다음, 클리어런스의 계산을 위해 필요한 질량 제거 속도는 혈액 유량과 혈액 농도에서의 계산된 변화로부터 얻어진다. 어떠한 초여과가 없을 경우, 클리어런스는 다음의 수학식 1로 주어진다.

여기서 e는 지수 함수를 나타내고 지수 f는 수학식 2로부터 계산된다.

수학식 1 및 수학식 2의 유도에 있어서, 혈액과 투석액 양자는 투석기를 따라 각 지점에서 완전하게 혼합되는 것으로 가정한다. 따라서, 농도는 계산된 농도 프로파일에 의해 투석기를 따라 변하는 것으로 가정하지만, 이 농도는 막으로부터의 거리와 무관한 것으로 간주된다. 또한, 상기 흐름은 전체의 투석기에서 균등하게 분포되는 것으로 가정한다. 이러한 제한에도 불구하고, 상기 수학식들은 실질적으로 혈액 및 투석액의 유량에 대해 클리어런스의 종속 상태를 잘 설명해 주었다. 따라서, 이러한 초여과에 대해 정확한 수학식들은 필요시 투석기의 용량을 설명하기 위해 종종 사용된다.

수학식 1 과 수학식 2를 면밀히 조사함으로써 상기 클리어런스는 결코 Q_b, Q_d혹은 K₀A 중 어느 하나를 초과할 수 없다는 것으로 드러났다. 투석액의 유량 Q_d및 K₀A 는 이용 가능한 장비에 의해서만 한정되지만, 혈액의 유량은 환자로부터 얻을 수 있는 혈액의 속도에 의해 한정된다. 혈액의 유량은 정상적인 투석의 경우200 내지 500 ml/min 이다. 이것은 투석 처리에서 얻어질 수 있는 최대 효율을 한정하고, 정상적인 투석 처리에 사용된 Q_d및 막 K₀A 에 대한 아주 표준화된 값에 이르게 되는데, 그 이유는 더 높은 유량과 K₀A 의 비용은 더 양호한 효율에 의해 정당화될 수 없기 때문이다.

Q_b및 K₀A가 불변일 때 만약 Q_d가 증가하면, 클리어런스는 K₀A에 의해 결정되는 혈액 유량의 소정의 비율로 증가할 것이다. 혈액 유량의 2배인 Q_d에서, 클리어런스는 전술한 극한치에 근접하고, 이를 더 높임으로써 아무 것도 얻지 못한다. 따라서, 표준 혈액투석에서의 투석액의 유량은 보통 500-800 ml/min 범위에 있게 된다.

그 대신, Q_d및 Q_b가 불변일 때 만약 K₀A 가 증가하면, 클리어런스는 Q_d와는 무관하게 Q_b에 근접하게 된다(단, Q_d가 Q_b보다 클 경우). 이러한 증가는 심지어 혈액 유량의 3-4배 이내의 K₀A 값에서조차도 두드러질 수 있지만, 경제적이고 실용적인 이유에 인해 표준 혈액투석에서의 투석기 K₀A 값은 항시 500 내지 1,000 ml/min 으로 한정된다.

전술한 분석은 혈장 등의 유체에 용해되어 있는 물질의 경우에 유효하다. 그러나, 많은 물질은 알부민 등의 캐리어에 다량으로 결합되어 있다. 알부민에 결합될 수 있는 물질의 예로는 낙산 및 발레르산, 티록신, 트립토판, 비공액 빌리루빈, 머캅탄, 방향족 아미노산이 있다. 삼환식 항우울증제, 디작신, 디지톡신, 디오필린 혹은 벤조다이아핀을 우발적으로 과복용하거나 혹은 자살을 위해 섭취할 경우, 알부민에 높은 결합률(binding rate)을 갖는 다수의 약물이 공지되어 있다.

헤모글로빈은 또한 예컨대, 일산화탄소 혹은 시안화물을 위한 캐리어로서 작용할 수 있다. 이러한 물질은 헤모글로빈에 대한 높은 친화력을 지니고, 산소를 대체할 것이며, 이는 산소를 운반하기 위한 혈액의 능력을 현저하게 감소시킨다.

많은 경우에 있어서, 단백질 혹은 진균류 독소와 같은 다른 캐리어에 대부분이 결합되어 있는 혈액 내의 물질을 제거하기 위해 높은 제거 속도를 가지는 것이 또한 주요할 수 있다. 그러나, 그 상황은 전술한 용해된 물질의 것과는 다르다. 혈액 내에 단백질이 부분적으로 결합되고 또 부분적으로 용해된 물질의 총량이 높음에도 불구하고 혈장 농도를 낮게 할 수 있는데, 그 이유는 대부분의 상기 물질이 결합될 수 있기 때문이다. 그 다음, 막을 가로지르는 농도의 구배는 작아져 투석에서의 운반 속도는 느려지고 이에 따라 처리 효율도 낮아질 것이다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 종래에는 캐리어를 투석액에 첨가하는 것에 중점을 두었다. 알부민 결합 독소에 있어서, 일반적인 해결책은 알부민을 투석액에 첨가하는 것이다. 그 다음, 막을 가로질러 투석액으로 운반된 물질은 투석액 내의 알부민과 결합할 것이다. 이것은 투석액의 농도를 낮게 유지할 것이기 때문에, 막을 가로지르는 운반은 농도 구배의 소멸 없이 지속될 수 있다. 따라서, 단백질이 결합된 물질을 이송하기 위한 투석액의 용량은 더 커진다(미국 특허 제5,744,042호 참조)

캐리어에 결합된 대부분의 물질에 있어서, 농도 구배는 여전히 작고, 막 자체가 운반을 향상시키기 위해 또한 개량될 경우 심지어 더 양호한 결과를 얻을 수 있다. 이는 미국 특허 제5,744,042호에 개시되어 있고, 막은 알부민으로 충전되기 때문에 막의 내면 및 외면은 이들 표면에 접합되는 알부민으로 피복된다. 따라서, 막 내부에 사이트가 생성되어 막을 가로지르는 운반을 위한 조정자(mediator)로서 작용할 수 있다.

알부민 등의 캐리어를 투석액 및/또는 막에 첨가하는 것과 관련된 큰 단점은 매우 비싸다는 것이다. 따라서, 알부민을 포함하여 이러한 투석액을 낭비하지 않는 것이 바람직하다. 미국 특허 제5,744,042호에는, 투석액을 재생시키기 위해 캐리어로부터 결합된 물질을 제거하는 투석 루프에 세정 카트리지를 설치하는 것이 개시되어 있다. 그렇게 함으로써 투석액을 되풀이해서 재사용할 수 있기 때문에 단지 소량의 투석액만을 필요로 하게 된다. 문제는 이러한 유체가 카트리지에 의해 제거되지 않은 모든 용매로 포화될 것이라는 점이며, 따라서 주요 투석액을 세정하기 위해 제2의 투석 루프를 도입하고, 또한 치료와 치료 사이에 환자에게 정상적으로 축적되어 있는 임의의 초과 유체를 제거하는 것이 필요하게 된다.

본 발명은 혈액 등의 생리학적 유체로부터 알부민 등의 캐리어가 다소 단단하게 결합되어 있는 물질을 제거하기 위한 투석의 효율을 증가시키는 방법 및 장치에 관한 것이다.

도 1은 본 발명을 실시하기 위한 투석 장치를 개략적으로 보여주는 블록 선도이며,

도 2는 투석기의 변형례를 나타내는 블록 선도이고,

도 3은 투석기의 다른 변형례를 나타내는 블록 선도이며,

도 4는 본 발명을 실시하기 위한 투석 장치의 변형례를 개략적으로 보여주는 블록 선도이고,

도 5는 본 발명을 실시하기 위한 투석 장치의 또 다른 변형례를 개략적으로 보여주는 블록 선도이고,

도 6은 본 발명을 실시하기 위한 예비희석 혈액여과 장치를 개략적으로 보여주는 블록 선도이다.

따라서, 종래 기술에 있어서는 상기 처리는 고가로 되고 또 성가실 뿐만 아니라 느리며, 혈액으로부터 캐리어 결합 물질을 제거하기 위한 더 간단한 방법의 필요성이 존재한다. 본 발명은 투석 막을 가로질러 캐리어 결합 물질의 운반과 관련한 배후의 메커니즘을 더욱 주의 깊게 탐구하는 것에 기초를 두고 있다.

상기의 경우에 있어서, 만약 물질의 총량과 혈장에 용해되어 있는 물질의 양사이의 비율이 일정하다고 가정하면, 투석기 클리어런스에 대한 이론적인 공식을 또한 유도해낼 수 있다. 이 비율을 α로 표시하고 혈액 내의 총 농도(결합된 분율을 포함)로 나눈 제거 속도로서 클리어런스를 정의할 경우, 클리어런스에 대한 공식은 아래의 수학식 3에 나타낸 바와 같이 전개된다.

수학식 2와 비교하면, 지수 f는 수학식 4에 나타낸 바와 같이 전개된다.

수학식 3과 수학식 4의 유도에 있어서, 상기 비율(α)은 전체의 투석기 내에서 시간의 경과에 대해 일정한 것으로 가정하였다. 이것은 캐리어 결합 분율과 용해된 분율 사이의 평형이 동시적인 것으로 가정하기 때문에, 혈장에서 투석에 의해 물질이 제거될 때 이에 해당하는 양이 즉시 캐리어로부터 해제하게 되는 것을 의미한다. 이러한 공정에 있어서의 지연은 결과로 생기는 클리어런스를 감소시킬 수 있지만, 그 감소는 투석기 내에 혈액의 잔류 시간을 최대화시키기 위해 여러 작용에 의해 최소화될 수 있다.

또한, 초여과의 효과는 수학식 3과 수학식 4에서 무시된다. 용해된 물질에대해서, 초여과는 초여과 속도의 약 1/3 내지 1/2 만큼 클리어런스를 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 이는 항시 적은 퍼센트의 증가를 의미한다. 캐리어 결합 물질의 경우, 초여과의 효과는 더욱 복잡하다. 초여과는 그 자체로서 잔류하는 혈액 내의 농도를 변화시키지 않으며, 따라서 캐리어 결합 물질의 분율은 순수한 초여과에 의한 제거를 위해 이용할 수 없게 된다. 초여과의 또 다른 효과는 혈장의 흐름을 증가시키는 것이며, 이는 물질의 혈장 농도를 쉽게 감소시킬 수 있게 해준다. 이와 동시에, 혈액은 더욱 응집되기 때문에 캐리어의 농도는 또한 증가한다. 이것은 결합률(α)을 더욱 증가시킬 것이며, 이는 물질의 제거를 약화시키는 경향이 있다. 캐리어 결합 물질의 제거에 있어서 초여과의 전체 효과는 비결합 물질에 대한 것보다 아마 작게 된다.

상기 상황은 예비희석(predilution) 혈액여과와 혈액투석여과 (hemodiafiltration)의 경우와 마찬가지로 초여과가 혈액의 희석에 앞서 일어날 경우 상이하게 되며, 혈액투석여과는 표준 혈액 투과와 혈액여과의 조합이 된다. 혈액이 희석될 때, 용해된 물질의 농도는 더 낮아지게 되고, 그리고 이것은 캐리어가 상기 결합 물질의 일부를 해제하도록 만든다. 이렇게 해제된 물질은 그 다음 농도를 변화시키지 않는 후속 초여과 단계에 의해 제거된다.

이러한 예비희석 혈액여과 처리의 효율을 계산하는 것이 가능하다. 그러나, 결합률(α)은 혈액이 희석될 때 변한다. 이러한 계산에 있어서, 각각의 캐리어 분자에 결합된 물질의 양은 주위의 혈장 내에 있는 물질의 농도에 비례하는 것으로가정한다. 또한, 희석 단계에서 첨가되는 투석액(Q_d)의 동일한 유량은 그 다음 초여과에 의해 제거되는 것으로 가정한다. 그 다음, 농도에 대한 희석 효과의 분석에 의하면, 상기 경우에 클리어런스는 수학식 5로 주어진다.

α=1 (결합이 없음) 에 있어서, 수학식 5는 예비희석 혈액여과 클리어런스에 대한 표준 공기와 일치한다. 결합 효과는 투석액 유량의 영향을 인자 α만큼 감소시키는 것이다. 따라서, 이러한 유량은 충분한 클리어런스를 얻기 위해 증가되어야 한다. 이와 동일한 유량은 또한 초여과에서 필요로 하기 때문에, 이것은 상기 유체로 투과 가능한 필터의 수요를 증가시킨다. 필요한 초여과율은 보통 막을 가로지는 압력 구배를 적용함으로써 얻어진다. 상기 초여과율은 L_pA 으로 표시된 비례 계수를 갖는 적용 압력에 비례하며, 상기 계수는 막의 면적에 비례한다. 적절한 압력에서 충분한 초여과율을 얻기 위해, 종종 막의 면적을 이와 상응하게 증가시키는 것이 필요해진다.

수학식 3과 수학식 4를 참조하면, 혈액여과에 있어서 캐리어에 물질의 부분적인 결합의 클리어런스 효과는 막 질량 전달 계수 K₀A 와 투과액 유량 양자를 결합률 α로 나누는 것으로 요약될 수 있다. 이러한 비율 α의 값이 10 혹은 그 이상일 수 있기 때문에, 클리어런스 효과는 너무 크게 되어 투석 공정의 효과는 임의의실제적인 값을 가지기에는 너무 작게 된다.

혈장에 용해된 물질에 있어서, 그것은 전술한 바와 같이 클리어런스에 대한 제한적인 인자인 혈액 유량(Q_b)이 되고, 또 K₀A(혹은 혈액여과의 경우 L_pA) 혹은 투석액 유량(Q_d)을 증가시키기 위한 한정된 값이 된다. 그러나 3-4 이상의 α를 갖는 캐리어 결합 물질에 경우, 수학식 3, 수학식 4 및 수학식 5는 혈액 유량이 더 이상 제한적인 인자가 아니라는 것을 보여준다. 그 대신, K₀A(혹은 혈액여과에 대해 L_pA)와 Q_d양자는 제한적이고 증가될 필요가 있다. 그러나, 이들 중 하나만을 증가시키는 것은 크게 도움이 되지 않는데, 그 이유는 나머지 다른 하나는 여전히 클리어런스를 제한하기 때문이다. 그 대신 이들 양자는 동시에 증가될 필요가 있다.

이상적으로, K₀A(혹은 혈액여과의 경우 L_pA)와 투석액 유량 양자는 캐리어로의 결합 효과를 전적으로 상쇄시키기 위해 인자 α만큼 증가되어야 한다. 결합 인자가 클 경우, 예컨대 100 이내일 경우, 그러나 이것은 실질적인 이유로 얻기 어렵게 된다. 그러나, 보통 클리어런스에 있어서 이렇게 큰 증가를 필요로 하지 않는데, 그 이유는 캐리어가 정상적으로 혈액 내에 주로 존재하고 다른 체액에서 단지 더 작은 정도로 존재하기 때문이다. 이것은 다른 체액의 농도가 혈장의 것과 동일할 수 있을 경우라도 많은 부분의 물질이 체액에서 발견되는 것을 의미한다. 따라서, 세정될 체액 즉, 부분적으로 단백질이 결합된 물질을 갖는 주요 혈장의 외견상의 총 체적은 그 내부에 비단백질 결합 물질이 용해되어 있는 인체 내의 물의 총체적보다 훨씬 더 작다. 더욱이, 제거될 물질(단백질이 결합되고 용해된)의 총량은 보통의 투석, 즉 요소(urea) 등의 투석에서 제거될 물질보다 더 작아진다.

투석액 유량과 막의 질량 전달 계수 K₀A(혹은 혈액여과의 경우 L_pA)는 적어도 3-4 인자만큼, 양호하게는 10의 인자만큼 증가되어야 한다. 더 높은 인자가 유용할 수 있지만, 10 이상 100 이내의 높은 결합 인자의 경우라도 10 곱의 증가면 종종 충분할 것이다. 혈액 유량과 상기 비율 α의 곱은 투석액 유량과 막 질량 전달 계수 K₀A(혹은 혈액여과의 경우 L_pA)의 적절한 값을 위한 지침으로 사용할 수 있지만, 높은 결합률 α에 대해서는 이러한 곱의 10% 면 충분할 수 있다.

이러한 경우 혈액 유량은 종종 제한적인 인자가 아니기 때문에, 혈액 유량을 더 낮출 수 있다. 중요한 인자는 막 질량 전달 계수 K₀A(혹은 혈액여과의 경우 L_pA)와 투과액 유량을 여전히 증가시키는 것이며, 그 다음 혈액 유량은 적어도 이들 두 변수의 최대치의 1/α의 분율 아래로 낮아질 수 있다. 이러한 작용은 다량의 혈액을 제거함으로써 야기될 수 있는 혈관에서의 임의의 해로운 효과를 한정할 수 있다. 따라서, 약물이나 다른 독소에 의해 중독된 환자들은 50 ml/min 의 범위의 혈액 유량을 얻을 수 있는 정맥 요측 피정맥(Vena Cephalica) 등의 크지만 하찮은 혈관으로 주사바늘 혹은 도뇨관을 삽입하는 본 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있다.

물질의 결합 분율과 용해 분율 사이의 평형이 시간 지연을 가질 경우, 투석기 내에 긴 체류 시간을 허용함으로써 더 낮은 혈액 유량은 또한 공정의 효율을 증대시킬 수 있다. 투석액의 유량과 K₀A는 여전히 2,000 ml/min 이상, 양호하게는 5,000 ml/min 혹은 더 높게 유지되어야 할 것이다. 혈액여과에 있어서, L_pA 는 적절한 압력 구배에서 높은 투석액 유량을 갖는 필요한 초여과 속도를 만들기에 충분하도록 클 필요가 있다.

K₀A 와 L_pA 에 비례하는 막 영역은 직렬 또는 병렬 형태로 있거나 또는 이들의 조합으로 있는 여러 개의 표준 투석 필터를 사용하거나, 또는 막 면적을 증가시켜 특수하게 설계한 필터를 사용함으로써 용이하게 증가될 수 있다.

투석액 유량을 증가시키기 위해 추가적으로 고려해야 할 사항이 있다. 분당 5리터의 투석액 생성을 위해 고품질의 물 공급을 필요로 한다.

투석액은 또한 혈액의 농도와 일치하는 농도의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 염화물 및 중탄산염 등의 전해질을 포함해야 한다. 이것은 이들 이온의 농축액과 물을 혼합시켜 얻어지는 보통의 투석액이다. 본 발명에서는 다량의 유체가 요구되기 때문에, 필요로 하는 농축액의 양도 또한 많게 될 것이다. 이렇게 다량으로 행하는 취급은 하나 혹은 그 이상의 전해질이 미국 특허 제4,784,495호에 개시된 것과 동일한 건조 형태로 공급될 경우 현저하게 간단해질 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위한 또 다른 방법은 운송 라인을 통해 사용 장소에 펌핑될 투석액을 준비하기 위한 대형의 중앙 혼합 스테이션을 사용하는 것이다.

많은 물과 농축액의 필요성을 줄이기 위한 하나의 방법은 초여과 처리에 의해 소모된 투석액을 재생하는 것이다. 물에 대한 높은 투과율을 지니는 동시에,전해질의 통과는 허용하지만 제거될 물질의 통과는 허용하지 않는 적절한 크기의 구멍을 지닌 필터가 소모된 투석액 내에 설치된다. 초여과물은 재사용되고, 이제 농축 소모된 투석액은 폐기된다. 이러한 처리는 제거될 물질이 전해질보다 충분히 많을 경우에 사용할 수 있다.

더욱이, 투석액은 정상의 체온에 근접한 온도를 가져야 한다. 투석기는 혈액과 투석액 사이의 열교환기로서 작용할 것이다. 만약 투석액이 저온일 경우 환자로 복귀하는 혈액은 너무 낮은 온도를 갖게될 것이고, 이는 불쾌감을 야기할 것이다. 정상적인 투석 처리에서, 모든 투석액은 약 38℃로 가열된다. 500 내지 800 ml/min 의 유량을 갖는 투석액을 가열하는데 요구되는 전력은 표준형 콘센트에서 공급받을 수 있는 것으로 제한된다. 유입하는 물이 특히 저온일 경우, 유량의 한계를 더 높게 하는 것만으로 충분하지 않을 수 있다. 이러한 경우, 소모된 투석액으로부터 유입하는 물로 열을 전달하기 위해 열교환기가 종종 사용된다.

본 발명에 있어서, 정상보다 10배 높은 투석 유량을 필요로 한다. 따라서, 열교환기를 사용하더라도 표준형 콘센트로부터 얻을 수 있는 전력에 의해 투석액의 총량을 충분하게 가열할 수 없다. 가열되지 않은 투석액을 이용하여 상기 처리의 주요한 일부를 이루는 부분을 행함으로써 이러한 문제점을 해결할 수 있다. 그 다음, 혈액이 복귀하기 직전에 그것을 가열할 수 있다. 이것은 예컨대, 혈액 라인의 외부에서 작용하는 혈액 히터를 사용하여 실행될 수 있다.

투석액 총량의 얼마 되지 않는 일부를 가열하는 것이 또한 가능하다. 이에 따라, 상기 시스템은 투석액의 가열되지 않은 부분이 먼저 사용되고, 투석액의 최종적으로 가열된 부분은 그것이 환자로 복귀하기 직전에 혈액의 최종 처리를 위해 사용되도록 구성되어야 한다.

상기 처리의 주요한 일부를 이루는 부분에서 가열되지 않은 투석액의 사용과 그 결과로 생기는 혈액 온도의 저하는 효율에 영역을 미친다. 온도가 감소할 때 확산 효과는 줄어들지만 온도는 또한 결합력(α)에 영향을 미칠 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이러한 관점에서 다양한 캐리어/독소의 조합이 상이하게 반응할 수 있다. 상기 공정의 효율은 α가 증가할 경우 줄어들 것이다.

가열 문제를 다루기 위한 또 다른 방법은 투석액의 준비와 가열 양자를 위해 중앙 혼합 스테이션을 사용하는 데 있다. 이것이 효율의 관점에 있어서 중요할 경우에, 전체 처리는 상승된 온도에서 실행될 수 있다. 이에 따라, 정확한 물과 전해질의 조성을 갖는 따뜻한 투석액은 중앙의 혼합 스테이션으로부터 투석 머신이 자리하게 되는 각각의 위치로 분배된다.

캐리어 결합 물질의 큰 클리어런스 효과를 얻기 위해 막 면적과 투석액 흐름 양자의 문제를 다룰 필요가 있다. 이것은 본 발명에 개시된 바와 같이, 막 면적과 투석액 유량을 크게 만듦으로서 행해질 수 있다. 미국 특허 제5,744,042호에서는 캐리어 알부민을 첨가함으로써 두 가지 요인들을 대신에 다룬다. 이러한 양자 방법을 또한 조합할 수 있다. 알부민 등의 캐리어는 투석액에 첨가될 수 있지만 막에는 첨가되지 않으며, 이는 대신에 전술한 바와 같이 다량으로 첨가된다. 그 대안으로, 상기 막에는 알부민이 충전되지만 캐리어는 투과액에 첨가되지 않으며, 그 대신 다량으로 공급된다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 알부민 등의 캐리어는 큰 투석액 흐름에 첨가되고, 큰 막은 동일하거나 다른 캐리어로 충전된다. 캐리어는 예컨대, 혈청 알부민이다. 혈청 알부민의 농도는 10g/l 이상이 바람직하다. 본 발명의 상기 실시예는 매우 강하게 결합된 물질이 제거되거나 혹은 결합 및 용해된 물질 사이의 비율이 예외적으로 높을 경우에 유리하다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 약 4,000 ml/min 의 큰 투석액 유량은 K₀A 이 약 4,000 ml/min 인 동시에 혈청 알부민 등의 캐리어의 농도가 약 5g/l인 큰 막과 조합될 수 있다. 이러한 실시예는 투석 처리 효과를 만족스러운 레벨로 유지되는 동안 비싼 알부민의 농도가 제한될 때 유리하다.

혈액투석을 위한 표준형 시스템과 매우 유사한 시스템을 개략적으로 나타내는 도 1에는 본 발명의 제1의 실시예가 도시되어 있다. 혈액은 펌프(10)의 도움으로 환자로부터 동맥 혈액 라인(11)을 매개로 대형 투석기(21)의 혈액 격실(21)을 통한 다음 혈액 라인(15)을 경유하여 소형 투석기(30)의 혈액 격실(31)로 이송된다. 그 다음 혈액은 혈액 라인(17)을 경유하여 환자로 복귀한다. 투석기(20, 30) 내의 각각의 반투막(22, 32)은 혈액 격실(21, 31)을 각각 투석 격실(23, 33)로부터 분리시킨다.

반투막(22, 32)의 구멍 크기는 제거될 독소의 통과를 허용할 정도로 크게 선택되어야 하며, 몇몇 경우에 그 크기는 수천 달톤이다. 한편, 상기 막은 약 66,000 달톤의 크기를 지닌 알부민 등의 캐리어의 통과를 효과적으로 방지해야 한다. 이러한 요구 조건은 예컨대, 폴리술폰, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 아크릴로니트릴 폴리머, 비닐 알콜 폴리머, 아크릴레이트 폴리머, 메타아크릴레이트 폴리머 혹은 셀룰로스 아세테이트 폴리머로 구성된 막에 의해 충족될 수 있다.

투석액의 준비에 있어서, 투석 처리에 통상적으로 사용된 정수 플랜트로부터 얻은 정수는 정수 입구(50)로 유입된 다음 두 단계에 걸쳐 정확한 조성으로 혼합된다. 제1의 단계에서, 농축 펌프(60)는 염화나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 농축액을 초산, 염화수소산 혹은 구염산 등의 산과 함께 용기(61)로부터 농축라인(62, 63)을 경유하여 주요 유체 라인(51)내의 혼합 포인트(65)로 운반한다. 상기 혼합물의 전도율은 전도율 셀(66)에서 측정된다. 측정된 전도율은 제어 유닛(도시 생략)에서 기록되어 소망의 값과 비교된다. 제어 유닛은 전도율을 소망의 값을 유지시키도록 농축 펌프(60)의 속도를 제어한다.

제2의 혼합 단계에 있어서, 농축 펌프(70)는 용기(71)로부터 농축 라인(72, 73)을 경유하여 주요 유체 라인(51) 내의 혼합 포인트(75)로 중탄산나트륨의 농축액을 운반하다. 상기 혼합물의 전도율은 전도율 셀(76)에서 측정된다. 측정된 전도율은 제어 유닛(도시 생략)에서 기록되어 소망의 값과 비교된다. 제어 유닛은 전도율을 소망의 값을 유지시키도록 농축 펌프(70)의 속도를 제어한다.

투석액 흐름은 그 다음 주요 유체 라인 내의 펌프(90)에 의해 유지되는 유량으로 억제기(80)를 통과한다. 억제기(80)의 효과는 투석기 내의 압력을 충분히 낮은 투석압이 되도록 하는 것이기 때문에, 충분한 양의 유체가 혈액 측의 압력에 상관없이 반투막(22, 32)을 통해 초여과 처리에 의해 혈액으로부터 수축될 수 있다. 유량은 플로우 셀(100) 내에서 측정되며, 이 측정치는 소망의 유체 유량이 얻어지도록 펌프(90)의 속도를 제어하는 제어 유닛(도시 생략)에 기록된다.

그 다음, 상기 흐름의 주요 부분은 밸브(150)와 라인(112, 113)을 경유하여 대형 투석기(20)의 투석 격실(23)로 직접 추가로 이송되도록 라인(110)을 통해 안내된다. 상기 흐름의 나머지는 라인(111), 조절 가능한 억제기(130) 및 유량계(145)를 통해 히터(120)로 향한다. 상기 히터(120)는 온도 센서(도시 생략)로 측정할 때 40℃ 이하의 온도로 유체를 가열할 것이다. 이러한 온도는투석기(30)를 빠져나가는 혈액에 적절한 온도를 부여하기 위해 선택된다. 상기 조절 가능한 억제기(130)는 유량계(145)로 측정하였을 때 상기 흐름의 단지 약 500 ml/min 가 이러한 방식으로 통과하고, 심지어 상기 주요 흐름이 상이한 경우에 따라 달라질 수 있더라도 상기 흐름의 상기 부분이 동일하게 체류하도록 허용하는 것을 보장할 수 있도록 설계되어 있다. 만약 온도와 흐름의 조성이 정확하다면, 3방향 밸브(140)는 소형 투석기(30)의 투석 격실(33)로 라인(114)을 통해 상기 흐름이 계속되는 것을 허용하도록 설정될 수 있다. 투석기(30)를 통과한 후, 상기 흐름은 흐름의 주요 부분과 만나게 되는 라인(113)을 통해 계속될 것이고, 상기 모든 흐름은 투석기(20)를 지나 라인(115)을 통해 계속될 것이다.

만약 투석 액체가 예컨대, 온도 혹은 조성 등의 요구 조건을 충족시키지 못할 경우, 혹은 몇몇 다른 이유로 투석액 흐름이 투석기내에서 필요로 하지 않을 경우, 상기 제어 유닛은 바이패스 라인(141, 151)을 각각 통해 투석액을 안내하기 위해 3방향 밸브(140, 150)를 설정하며, 그리고 직선 라인(112, 114) 각각은 폐쇄될 것이다. 투석액의 모두는 그 다음 투석기를 통과하지 않고 라인(115)으로 직접 향하게 될 것이고, 이것은 투석기 내의 임의의 혈액이 정확한 조성 혹은 온도를 지니지 못한 투석액에 의해 손상될 수 없도록 보장해준다.

그 다음, 소모된 투석액은 유량이 측정되고 제어 유닛에 의해 기록되는 제2의 유동 셀(101)로 향한다. 상기 플로우 셀(100, 101)에서 기록된 축적 흐름의 차이는 혈액으로부터 초여과된 체적 치수로 될 것이다. 상기 제어 유닛은 소모된 투과액의 유량을 제어하는 펌프(170)의 속도를 제어함으로써 상기 체적을 소망하는값으로 조절할 것이다. 상기 억제기(180)의 효과는 혈액 측의 압력이 높아지게 될 경우 초여과를 한정하기 위해 투석 격실(23, 33)이 양의 압력으로 되도록 하는 것이다. 또한, 소량의 혈액이 투석액으로 누출하는 것을 검출하도록 설계된 혈액 누출 감지기(160)가 도시되어 있다. 이러한 누출이 발생할 때, 혈액 누출 감지기는 제어 유닛으로 신호를 전송하게 되고, 이 제어 유닛은 투석액이 투석기를 우회하고 혈액 펌프(10)가 정지하도록 3방향 밸브(140, 150)를 작동시킬 것이다. 알람 신호를 방출하는 것과 같은 다른 작동도 또한 개시될 수 있다.

본 발명과 관련되는 부분만을 상기 설명에 포함시켰다. 다른 여러 특징들은 상기 시스템의 성공적인 조작을 위해 필요할 수 있지만, 이들은 표준형 투석 장치로부터 알 수 있는 공지의 특징들이다. 이러한 공지의 특징들로는 한정할 의도는 아니지만 투석기에 도달하기 전에서 투석액에서 가스의 제거, 이중 안전을 취하기 위해 다수의 기본적인 파라미터의 이중 측정, 투석액의 pH 측정, 투석기를 혈액 라인의 잔여 부분으로부터 밀봉하는 것을 가능하게 만드는 혈액 라인 상의 클램프, 그리고 정맥 혈액 라인(17) 내에 공기 감지기가 설치된 적하 챔버(drip chamber)를 포함한다.

상당 부분에 걸쳐, 상기 시스템은 혈액투석을 위한 표준형 시스템과 매우 유사하게 설정 및 제어된다. 소형 투석기(30)는 혈액투석을 위한 표준 필터일 수 있지만, 도 1에 도시된 대형 투석기(20)는 더욱 크다. 제거되어야 할 물질, 즉 8내지 10m²범위내의 막 면적을 지닐 수 있으며, 이것은 4,000 ml/min 혹은 그 이상의k₀A를 초래한다. 큰 α값을 지닌 물질 예컨대, 캐리어에 밀착되어 있는 물질의 경우, k₀A 값은 커야 한다. 그 상한치는 실용적이고 경제적인 한계에 의해 대개 설정된다.

시동시, 혈액 라인들에는 생리 식염수 등의 충전액(priming solution)이 공급되며, 제어 유닛은 정확한 세팅이 히터 내의 전도율, 온도 및 투석 유체의 유량에 영향을 미치기 전에 다수의 안전 테스트를 실시한다.

본 발명에 따르면, 투석액의 주요 유량은 보통의 혈액투석보다 훨씬 더 많아야 한다. 제거되어야 할 물질에 따라, 그 유량은 2 ml/min 이상, 양호하게는 5 ml/min 이상으로 되어야 하지만, 실질적이고 경제적인 상황에 따라 요구되는 것 이외의 상한치는 존재하지 않는다. 선택된 주요 유량은 제어 유닛으로 전달되고, 이 제어 유닛은 그 다음 플로우 셀(100)이 상기 값을 측정하도록 펌프(90)를 제어하게 될 것이다. 그 다음, 억제기(130)는 유량계(145)에 의해 도시된 바와 같은 가열된 유량이 500 ml/min 에 근접하도록 조절될 수 있다.

모든 테스트들이 행해졌고, 또 모든 파라미터들이 이들의 정확한 값으로 제어될 때, 혈액은 혈액 라인(11)으로 도입되고, 3방향 밸브(140, 150)는 투석액이 투석기(20, 30)를 통과하도록 설정된다. 투석은 요구된 양의 물질이 제거되었을 때까지 계속된다. 요구되는 시간은 투석 및 결합률(α)의 파라미터에 따라 결정될 것이다. 수백 ml/min 의 높은 클리어런스에 도달할 수 있도록 높은 혈액의 유량을 얻는 것이 가능할 경우, 효율적인 제거 속도로 인해 30 내지 60 분에 5 내지 10 범위의 α를 갖는 물질을 90% 까지 제거하는 것이 가능할 수 있다. 이것은 급성 중독의 경우에 있어서 중요할 수 있다. 결합률(α)이 매우 높고, 높은 혈액 유량이 조력하지 않는 다른 경우에 있어서, 상기 처리는 몇 시간 혹은 24시간 이내로 계속되어야 할 수 있다.

본 발명의 변형례에 따르면, 대형 투석기(20)는 혈액투석용의 표준 필터로 각각 구성될 수 있는 다수의 소형 투석기로 대체된다. 도 2는 평행한 상태로 있는 2개의 아암의 구성이 도시되어 있으며, 각각의 아암은 혈액 측과 투석액 측 양자에서 직렬로 배치된 2개의 투석기를 구비한다. 유입하는 혈액 라인(11)은 2개의 라인으로 분할되며, 각각의 라인은 직렬로 배치된 2개의 투석기를 지닌 하나의 아암으로 향한다. 그 다음, 2개의 아암으로부터 밖으로 나오는 상기 2개의 혈액 라인은 소형 투석기(30)로 이어지는 혈액 라인(15)으로 다시 연결된다. 이에 부합하는 방식으로, 유체 라인(113)은 2개의 라인으로 분할되며, 각각의 라인은 직렬로 배치된 2개의 투석기를 갖는 2개의 아암들 중 하나로 향한다. 그 다음, 소모된 투석액 모두는 라인(15)에서 수집된다.

투석기의 개수를 임의로 하고, 직렬 및 병렬식 구성을 임의로 조합하는 것이 가능할 수 있다. 심지어 상기 구성은 혈액 측과 투석액 측에서 동일할 필요가 없다. 예컨대, 3개의 투석기가 마련되어 있는 도 3에 도시된 바와 같이 투석액 측을 병렬로 배열할 수 있는 반면, 모든 투석기의 혈액 측을 직렬로 배열할 수 있다. 병렬 구성에서는 유량이 낮아져 투석기의 불충분한 충전으로 인한 성능의 감소를 초래할 수 있는 반면에, 상기 직렬 구성은 높은 압력 강하를 발생하게 되는 단점이있다. 따라서, 도 2에 도시된 바와 같이 직렬 및 병렬 구성을 조합하는 것이 바람직하다.

도 4에 도시된 또 다른 실시예에 따르면, 투석액은 중앙의 혼합 시스템에서 사용 준비가 된 시스템으로 이르게 된다. 모든 투석액이 그 다음 거의 정확한 온도로 있기 때문에, 찬 부분과 가열된 부분으로 투석을 분리할 필요가 없으며 단지 하나의 큰 투석기를 사용하는 것이 가능하다. 도 1과 유사하게, 혈액은 펌프(10)의 도움으로 동맥 혈액 라인(11)을 경유하여 대형 투석기(20)의 혈액 격실(21)을 통해 이송된 다음, 혈액 라인(17)을 지나 복귀한다. 선택적인 혈액 히터(18)는 혈액이 복귀하기 전에 그것을 가열하기 위해 혈액 라인(17)에 부착될 수 있다. 이러한 히터는 예컨대, 히터 둘레에 감겨 있는 혈액 라인 밖으로 열을 전달할 수 있으며, 그리고 필요로 하는 혈액의 모든 가열을 수행하는 능력을 가질 수 있다. 이것은 가열되지 않은 투석액의 사용을 허용하고 히터(85)를 생략할 수 있다. 투석기(20) 내의 반투막(22)은 혈액 격실(21)을 투석 격실(23)로부터 분리시킨다.

상기 유체는 유체 입구(50)에서 시스템으로 유입하고 라인(51)을 통해 히터(85)로 운반된다. 유체는 그것이 시스템으로 유입될 때 거의 소망하는 온도를 지녀야 하며, 최종적인 작은 조절을 필요로 할 수 있다. 유체의 전도율을 고려할 때 그 유체의 조성은 전도율 셀(76)에서 검사된다. 억제기(80), 펌프(90) 및 플로우 셀(100)의 기능은 도 1에 도시된 기능, 즉 적절한 초여과가 일어나도록 투석액 격실의 압력을 충분히 낮게 만들고, 유량을 소망의 레벨로 측정 및 유지하는 기능과 동일하다.

그 다음, 상기 흐름은 정상적인 조건하에서 유량계(145)를 지나 3방향 밸브(140)와 라인(114)을 통해 투석기(20)의 투석액 격실(23)로 향하며, 그 격실에서 라인(115)을 통해 빠져나간다. 투석기의 혈액에 바람직하지 못한 영향을 초래할 수 있는 몇몇 문제점이 발생할 경우, 제어 유닛(도시 생약)은 투석기를 통과하는 대신 라인(141)을 우회하도록 3방향 밸브를 설정할 것이다.

그 다음, 소모된 투석액은 유량이 측정되고 제어 유닛에 의해 기록되는 제2의 유동 셀(101)로 향한다. 상기 플로우 셀(100, 101)에서 기록된 축적 흐름의 차이는 혈액으로부터 초여과된 체적의 치수로 될 것이다. 상기 제어 유닛은 소모된 투과액의 유량을 제어하는 펌프(170)의 속도를 제어함으로써 상기 체적을 소망하는 값으로 조절할 것이다. 상기 억제기(180)의 효과는 혈액 측의 압력이 높아지게 될 경우 초여과를 한정하기 위해 투석 격실(23)이 양의 압력으로 되도록 하는 것이다. 또한, 소량의 혈액이 투석액으로 누출하는 것을 검출하도록 설계된 혈액 누출 감지기(160)가 도시되어 있다. 이러한 누출이 발생할 때, 혈액 누출 감지기는 제어 유닛으로 신호를 전송하게 되고, 이 제어 유닛은 투석액이 투석기를 우회하고 혈액 펌프(10)가 정지하도록 3방향 밸브(140)를 작동시킬 것이다.

본 발명과 관련되는 부분만을 상기 설명에 포함시켰다. 다른 여러 특징들, 예컨대 도 1을 참조하여 기재한 특징들은 상기 시스템의 성공적인 조작을 위해 필요할 수 있지만, 표준형 투석 장치에 있어서 공지의 특징들이다. 전술한 특징들의 변형 및 조합이 또한 가능할 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같이 하나의 대형 투석기 대신에, 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같은 소형이면서 표준형인 투석기를 다양하게 조합하여 사용하는 것이 가능할 수 있다.

또한 도 4에 도시된 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 동일하게 많은 투석액의 흐름이 전술한 바와 같이 사용되지만, 미국 특허 제5,744,042호에 개시된 바와 같이 필터(20)의 막(22)을 예비처리에서 알부민으로 피복시켰다. 투석액의 유량은 2 l/min 이상, 양호하게는 약 5 l/min 이상 그리고 혈액 유량의 적어도 10배가 될 필요가 있지만, 이러한 막 코팅을 이용하면 더 이상 막의 면적을 크게 할 필요가 없게 된다. 막의 코팅은 필터를 사용하기 이전에 장기간에 걸쳐 행해질 수 있으며, 그 다음 적절한 조건하에서 수개월 동안 저장될 수 있다. 또 다른 방법은 처리의 개시 바로 직전에 농도가 10g/l 이상, 혹은 양호하게는 40g/l 이상, 더욱 양호하게는 70g/l 이상인 알부민을 포함하는 식염수로 충전되는 폴리아미드 혹은 폴리술폰 막 등의 표준형 합성 막을 사용하는 방법이다. 상기 충전은 장치에 설치된 펌프의 보조에 의해 상기 용액을 막의 일측면 혹은 양측면을 지나도록 안내함으로써 실행된다.

도 4의 투석액은 중간의 혼합 스테이션으로부터 운반된다. 그 대안으로, 상기 실시예에서는 또한 도 1에 도시된 것과 같이 국부적으로 준비될 수 있다.

도 5에는 전술한 바와 같이 동일하게 큰 표면적을 지닌 투석기(20)를 사용하지만 캐리어 알부민이 투석액에 첨가되는 일실시예가 도시되어 있다. 알부민의 농도는 10g/l 이상, 혹은 양호하게는 40g/l 이상, 더욱 양호하게는 70g/l 이상이 되어야 한다. 투석액에 알부민을 첨가하는 것은 500 내지 1,000 ml/min 의 통상적으로 사용된 유량 이상으로 더 이상 증가시킬 필요가 없도록 단백질에 결합된 물질에결합된 물질의 운반 능력을 증가시킨다. 단백질 결합의 효과를 완전히 상쇄시키기 위해, 투석기(20)의 막 면적은 정상적으로 사용되는 것 이상인 인자 α만큼 증가되는 것이 바람직하다. 실제로, 이것은 달성하기에는 비실용적이거나 비용이 너무 많이 들 수 있고, 더 작은 면적이면 족할 수 있다. 임의의 경우에 따르면, k₀A는 허용 가능한 운반 능력을 가지도록 상기 막에 대해 적어도 혈액 유량의 적어도 5배, 양호하게는 혈액 유량의 10배, 혹은 2,000 ml/min 이상, 양호하게는 4,000 ml/min 이상일 필요가 있다.

알부민의 소비를 최소화하기 위해, 투석액을 포함하는 알부민은 도 5에 도시된 실시예에서 따라 폐쇄 루프에서 순환된다. 혈액 펌프(10)는 환자로부터 대형 투석기(20)의 혈액 격실로 혈액을 운반하며, 이 혈액은 라인(17)과 선택적인 혈액 가온기(18)를 경유하여 환자로 복귀한다.

투석액을 포함하는 알부민은 펌프(170)에 의해 투석 격실(23)을 통해 순환된다. 혈액 누출 감지기(160)와 기포 분리기(190)가 또한 라인(115)에 설치되어 있다. 그 다음, 투석액은 통상적인 형태의 제2의 투석기(30)의 혈액 격실(31)을 통과한다. 투석 측(33)을 종래의 투석 머신(200)으로 연결함으로써, 전술한 투석기는 물과, 투석액에 용해된 요소 및 크레아티닌 등의 폐기물을 제거할 것이다. 그 다음, 투석액은 투석기(20)로 복귀하기 전에 2개의 흡착 칼럼(210, 220)을 통과한다.

상기 칼럼(210, 220)은 투석액 내의 알부민에 결합되어 있는 단백질이 결합된 물질과 매우 친화력이 있는 재료를 포함한다. 따라서, 이러한 물질은 칼럼 내에서 포획되며, 투석액 내의 알부민은 투석기(20) 내에서 새로운 분자에 대한 캐리어로서 활동하도록 다시 자유롭게 된다. 상기 칼럼(210, 220)은 예컨대, 감브로 아베(Gambro AB)에서 시판하는 Adsorba 300 이나 아사이(Asahi)로부터 입수 가능한 N350 과 같은 목탄 흡착 칼럼 및/또는 아사이에서 시판하는 BR350 과 같은 음이온 교환 칼럼일 수 있다. 필요로 하는 칼럼의 수와 그들의 형태는 제거될 물질(들)에 따라 결정될 수 있다.

예컨대, 완전히 분해된 폐기물과 물의 제거를 필요로 하지 않는 중독의 경우 즉, 단지 단백질 결합 물질만의 제거를 필요로 할 경우, 투석기(30)와 투석 머신(200)은 불필요하게 되고, 그것을 방치할 수 있다. 또한, 투석 루프 내에 존재하는 알부민의 양이 제거될 단백질 결합 물질의 총량을 실어 나르기에 충분할 경우, 상기 칼럼(210, 220)을 방치할 수 있다. 따라서, 다양한 구성을 상기 실시예의 영역 내에서 변형할 수 있다.

도 5에 도시된 변형례는 예컨대, 알부민으로 피복되어 있는 도 4를 참조한 것과 동일한 형태의 큰 표면적의 투석기(20)를 포함한다.

도 6에 도시된 실시예는 병류(cocurrent) 구성 즉, 즉, 혈액과 초여과된 투석이 투석기에서 동일한 방향으로 흐르는 혈액 및 투석과 함께 실행되는 예비희석 혈액여과를 이용하여 본 발명을 실행하도록 채택되어 있다. 도 4와 유사하게, 혈액은 펌프(10)의 도움으로 대형 투석기(20)의 혈액 격실(21)을 통해 동맥 혈액 라인(11)을 경유하여 운반된 다음 혈액 라인(17)을 경유하여 복귀한다. 혈액히터(18)는 그것이 복귀하기 전에 혈액을 가열하기 위해 혈액 라인(17)에 부착될 수 있다.

투석액은 도면 부호 50에서 시스템으로 유입되며, 그것이 플로우 셀(100)을 떠날 때까지 도 1과 같이 정확하게 처리된다. 그 다음, 상기 흐름은 정상적인 조건하에 있게 되는 3방향 밸브(140)와 라인(122)을 통해 초여과기(40)의 격실(43)로 향하게 된다. 투석기 내의 혈액에 바람직하지 못한 영향을 미치는 몇몇 문제점이 발생할 경우, 제어 유닛(도시 생략)은 초여과기를 통하는 대신 라인(141)을 통해 상기 유체를 우회시키도록 3방향 밸브를 설정할 것이다.

펌프(135)는 초여과기의 격실(41)로부터 요구된 투석액의 정확한 흐름을 라인(124)을 통해 투석액과 혈액이 투석기(20)를 유입하기 전에 혼합되는 혼합 포인트(12)로 운반하기 위해 조절될 것이다. 임의의 사용하지 않은 투석액은 라인(123)을 통해 격실(43)을 빠져나갈 것이고, 투석기(20)의 격실(23)로부터의 초여과와 함께 상기 유체는 펌프(170)에 의해 라인(115), 플로우 셀(101), 혈액 누출 감지기(160) 및 억제기(180)로 안내될 것이다. 상기 시스템의 이러한 부품의 제어는 도1에 도시된 것과 동일하다.

상기 도시한 실시예들은 어떻게 본 발명을 실행할 것인가에 대한 단지 예들에 불과하며, 상기 시스템의 대형 혹은 소형 부품에 대해 다른 실시예들을 채택해도 좋다. 필요로 하는 다량의 투석액은 예컨대, 도 1의 용기(70, 71) 내에 공급된 다량의 전해질 농축물을 필요로 할 것이다. 이렇게 다량을 취급하는 것은, 미국 특허 제4,784,495호에 개시된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 전해질을 건조 형태로 공급할 경우, 현저하게 간단하게 될 수 있다. 또한, 초여과의 제어를 위해, 펌프(170)와 플로우 셀(100, 101)의 사용은 미국 특허 제4,267,040호에 개시된 것과 같은 혹은 이와 유사한 균형 챔버와 별도의 극대 여과 펌프를 구비한 시스템으로 대체될 수 있다. 도 4에 있어서, 투석액은 예열할 필요가 없으며, 그 대신 복귀하기 이전의 혈액이 라인(17)에 직접 부착된 혈액 가온기에 의해 가열될 경우 히터(85)는 불필요하게 된다. 또한, 이러한 원리는 투석액이 도 1에 도시된 바와 같은 장치 내에 준비될 경우에도 물론 적용될 수 있으며, 그러면 유체를 가열된 부분과 가열되지 않은 부분으로 분할할 필요가 없게 된다. 도 6에 따르면, 예컨대 도 4에 도시된 것과 같은 중심에 제공되는 투석액, 도 2 및 도 3과 유사한 여러 개의 소형 투석기, 혹은 혈액을 가열을 위한 히터(18) 대신 최종의 투석기를 사용하는 것이 가능할 수 있다.

Claims (30)

1. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액을 상기 혈액 격실을 통해 안내하고 세정 유체를 상기 유체 격실을 통해 안내하는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 방법에 있어서,

   상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)를 적어도 2,000 ml/min 으로 하고;

   상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)와 혈액 유량 사이의 비를 적어도 5로 하며;

   세정 유체의 유량을 적어도 2,000 ml/min 으로 하고;

   상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비를 적어도 5로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)와 혈액 유량 사이의 비를 적어도 10으로 하며, 상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비를 적어도 10으로 하는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)를 적어도 5,000 ml/min 으로 하고, 상기 세정 유체의 유량을 적어도 5,000 ml/min 으로 하는것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 유량(Qb)과, 혈장에 용해된 분율에 대해 제거될 물질의 총량을 표시하는 인자(α)의 곱에 대해 파라미터들을 선택하며, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)를 상기 곱의 적어도 10% 로 하고, 상기 세정 유체의 유량을 상기 곱의 적어도 10% 로 하는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)를 상기 곱의 적어도 100% 로 하고 및/또는 상기 세정 유체의 유량을 상기 곱의 적어도 100% 로 하는 것인 방법.
6. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액을 상기 혈액 격실을 통해 안내하고 세정 유체를 상기 유체 격실을 통해 안내하는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 방법에 있어서,

   상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)를 적어도 2,000 ml/min 으로 하고;

   상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)와 혈액 유량 사이의 비를 적어도 5로 하며;

   상기 세정 유체는 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할수 있는 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액을 상기 혈액 격실을 통해 안내하고 세정 유체를 상기 유체 격실을 통해 안내하는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 방법에 있어서,

   캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 유체로 상기 막을 예열하며;

   세정 유체의 유량을 적어도 2,000 ml/min 으로 하고;

   상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비를 적어도 10으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제6항에 있어서, 상기 막은 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 유체로 예열되는 것인 방법.
9. 제7항에 있어서, 상기 세정 유체는 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 것인 방법.
10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어는 혈청 알부민인 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 혈청 알부민의 농도는 10g/l 이상인 것인 방법.
12. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액과 세정 유체의 혼합물을 상기 혈액 격실을 통해 안내하고, 세정 유체의 유량과 환자의 소망하는 중량 감소율의 합과 동일한 크기의 유체 격실로의 극대 여과를 일으키기 위해 압력 구배를 상기 막을 가로질러 적용하는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 방법에 있어서,

    상기 필터의 물 투과 계수(L₀A)를 적어도 10 ml/min/mmHg 으로 하고;

    세정 유체의 유량을 적어도 1,000 ml/min 으로 하고;

    상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비를 적어도 5로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터는 직렬 혹은 병렬, 혹은 이들의 조합으로 배열된 복수 개의 필터로 대체되는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액은 환자로 복귀하기 전에 가열되는 것인 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 가열은 혈액이 환자로 복귀하기 전에 혈액 경로를 따라 최종 투석기 내에서 실행되는 것인 방법.
16. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액이 상기 혈액 격실을 통해 안내되고 세정 유체가 상기 유체 격실을 통해 안내되는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 장치에 있어서,

    상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)는 적어도 2,000 ml/min 이며;

    상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)와 혈액 유량 사이의 비는 적어도 5 이고;

    세정 유체의 유량은 적어도 2,000 ml/min 이며;

    상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비는 적어도 5인 것을 특징으로 하는 장치.
17. 제16항에 있어서, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)와 혈액 유량 사이의 비는 적어도 10으로 하며, 상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비는 적어도 10으로 하는 것인 장치.
18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)는 적어도 5,000 ml/min 이며, 상기 세정 유체의 유량은 적어도 5,000 ml/min 인 것인 장치.
19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 유량(Q_b)과, 혈장에 용해된 분율에 대해 제거될 물질의 총량을 표시하는 인자(α)의 곱에 대해 파라미터들이 선택되며, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)는 상기 곱의 적어도 10% 이며, 상기 세정 유체의 유량은 상기 곱의 적어도 10% 인 것인 장치.
20. 제19항에 있어서, 상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)는 상기 곱의 적어도 100% 이며, 및/또는 상기 세정 유체의 유량은 상기 곱의 적어도 100% 인 것인 장치.
21. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액이 상기 혈액 격실을 통해 안내하고 세정 유체가 상기 유체 격실을 통해 안내되는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 장치에 있어서,

    상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)는 적어도 2,000 ml/min 이며;

    상기 필터의 질량 전달 계수(k₀A)와 혈액 유량 사이의 비는 적어도 5 이고;

    상기 세정 유체는 혈액 내에서 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
22. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액이 상기 혈액 격실을 통해 안내되고 세정 유체가 상기 유체 격실을 통해 안내되는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 장치에 있어서,

    상기 막은 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 유체로 예열되며;

    세정 유체의 유량은 적어도 2,000 ml/min 이고;

    상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비가 적어도 10 인 것을 특징으로 장치.
23. 제21항에 있어서, 상기 막은 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 유체로 예열되는 것인 장치.
24. 제22항에 있어서, 상기 세정 유체는 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액 내에서 결합할 수 있는 캐리어를 포함하는 것인 장치.
25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어는 혈청 알부민인 것인 장치.
26. 제25항에 있어서, 상기 혈청 알부민의 농도는 10g/l 이상인 것인 장치.
27. 혈액 회로와, 유체 회로와, 유체 격실을 혈액 격실로부터 분리시키는 반투막을 지닌 필터를 포함하며, 혈액과 세정 유체를 혼합하고 그 혼합물을 상기 혈액 격실을 통해 안내하는 수단과, 세정 유체의 유량과 환자의 소망하는 중량 감소율의 합과 동일한 크기의 유체 격실로의 극대 여과를 일으키기 위해 압력 구배를 상기 막을 가로질러 적용하는 수단이 마련되어 있는, 캐리어가 부분적으로 결합된 물질을 혈액으로부터 제거하는 장치에 있어서,

    상기 필터의 물 투과 계수(L₀A)는 적어도 10 ml/min/mmHg 이고;

    세정 유체의 유량은 적어도 1,000 ml/min 이며;

    상기 세정 유체의 유량과 혈액 유량 사이의 비는 적어도 5인 것을 특징으로 하는 장치.
28. 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터는 직렬 혹은 병렬, 혹은 이들의 조합으로 배열된 복수 개의 필터로 대체되는 것인 장치.
29. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 가열기는 혈액이 환자로 복귀하기 전에 혈액을 가열하도록 배열되는 것인 장치.
30. 제29항에 있어서, 상기 히터는 혈액이 환자로 복귀하기 전에 혈액 경로를 따라 배치된 최종 투석기인 것인 장치.