JP4446279B2 - 血液治療装置 - Google Patents

Description

本発明は、特許請求の範囲の請求項１の前提部分に記載されている血液浄化部材を設けた血液治療装置の分野に関するものである。

腎臓置換治療では、多様な方法が採用されている。このような方法のうちの幾つかでは、治療中は患者の体内から血液が絶えず排除され、体外ループに給送される。このループでは血液が血液浄化部材を通って流動し、患者に戻される。血液浄化部材は、通例は、半透過性膜によって２区画のチャンバーに分割された濾過部材であるが、このうちの一方のチャンバーを通って血液が流動する。現在のところ、数千本の中空ファイバーを含み、中を血液が流動する濾過部材は、とりわけこの目的で使用されるのが通例である。

血液透析では、浄化液（透析液）は、拡散により血中から除去されるべき尿素などの物質を吸収するとともに、血中に残存させることになる電解質のような他の物質については健康な血中計数値に類似する組成を有しているのであるが、もう一方のチャンバーを通って流動する。除去されるべき液体の体積も、限外濾過を制御する構成要素を利用して、血液チャンバーから濾過部材の透析液チャンバーに除去される。

血液濾過では、フィルター部材の残りのチャンバーは、後段で第１チャンバーと呼ばれるが、第２の流体流が完全にその中を通るわけではない。むしろ、限外濾過は膜を通してこのチャンバー内に供給されるにすぎず、このチャンバーに流れ込んだ濾過液は限外濾過排液路により排除される。この場合、患者が自己の乾燥重量を達成するのに体内から除去されるべき量を十分に超えるだけの排液量が維持される。このように、排出されるべき尿素のような物質は対流により限外濾過液と一緒に運び出されて、容認できる量になる。同時に、液の全部が代用液と置換されるが、この代用液は体外ループを介して好適な地点で患者に戻される。

対流と拡散は膜を通して互いに異なる寸法の分子をそれぞれ異なる効率で除去することができるため、この両方の方法を組合わせが血液透析濾過治療の形態でも採用される。このため、現在の透析装置は、複雑な修正を必要とせずに、上述の２種の治療様式の間で切り替えることができるようにしている。この場合、或る周知の装置は透析を行う性能があり、治療中は、コンピュータによって代用液が水からオンライン方式で適切な濃度で準備される。このような装置については、バッグのような様式で上述の液体を大量に（約200リットル程度まで）準備ができた状態に保つ必要は、もはや無くなる。かかる装置は、例えば、欧州特許出願第0,930,080 A1号（特許文献１）の目的である。

腎臓置換治療がうまくいっていることを監視することができるようにするために、かかる血液浄化装置についての治療パラメータのうちでも、特に血液浄化部材の血液浄化能力のパラメータの測定が最大の関心事となっている。通例は、血液浄化部材の透析クリアランスすなわちダイアリザンスが血液浄化能力の条件と指定される。

クリアランスＫは、血液浄化部材によって或る物質（例えば、尿素など）が完全に無くなった血流と定義される。この場合、血液透析治療については、透析液は透析装置への流入時には除去されるべき物質が含まれていないことが前提とされる。クリアランスは透析装置の面積および素材と特定の動作条件（血流、透析液流、および、限外濾過液流）との関数である。クリアランスは濾過部材すなわち透析装置の膜を介して拡散と対流の両方によって発生する。

クリアランスの概念は、既に透析液中に存在する、例えば、ナトリウムイオンのような物質にまで拡大されてもよい。この場合、ここで使用される語はダイアリザンスＤである。これは、透析液中の濃度レベルまで完全に達するようにされた血流と定義される。

無次元変数Kt/V がクリアランスＫから算定されるが、ここでは、t は治療の期間であり、V は人体中の物質の分布量である。尿素についてのKt/V は、透析治療の効率の算定基準として広く利用されている。

しかし、尿素濃度の算定基準は比較的複雑である。患者にとっては喜ばしくないうえに、迅速かつ自動的な解析ができないにも関わらず、血液サンプルを採取する必要があるし、或いは、使用済み透析液中の測定としても依然として全く複雑である。

目下の代替例はイオンダイアリザンスの測定である。このような測定の基本原理は、尿素およびNa⁺ 等のような小型イオンがほぼ同じ拡散行動を取るという事実に基づくものである。このようなイオンの濃度は、導電率の測定の助けを借りて、透析液について容易に測定することができるが、この導電率は比較的簡単な構成の測定セルを利用して測定することができる。よって、尿素クリアランスの代わりに、イオンダイアリザンスが主として測定される。これは、予想される拡散行為が同じであるおかげで、尿素クリアランスに等しくなるように定めることができる。

血液透析については、クリアランスは、関連物質が透析液中には存在していない場合についてのダイアリザンスの特殊な事例を表しているにすぎないため、後段では、ダイアリザンスという語の同意語に含まれるべきである。

関連技術では、ダイアリザンスの算出について広範な文献が存在する（具体例として、「透析による腎機能の置換（Replacement of Renal Functions by Dialysis）」（第４版、ツェー・ヤコブス（C. Jacobs）ほか編、ドルドレッヒト市クルヴェール社1996年刊行、39頁以降のヨット・サルゲント（J. Sargent）およびエフ・ゴッチ（F. Gotch）の論文（非特許文献１）を参照のこと）。限外濾過を行わない場合は、ろ膜を出た透析物側の形態については、下記のような様式で表現することができる。

ここで、Ｑｄは透析液流であり、Ｃｄｏは除去された透析液中に観察された物質の濃度であり、Ｃｄｉは供給された透析液中に観察された物質の濃度であり、Ｃｂｉは体外ループ内を流動する血液中で観察される物質の濃度（この物質が観察されるのに有効な程度に溶解した体積成分のみ）であり、αはギブス・ドナン係数である。

ギブス・ドナン係数は、血液側では Na⁺ のような荷電イオンが特に反対極性荷電の蛋白質に束縛されるという事実を考慮に入れているが、この荷電蛋白質は透析装置には接近できない。この効果は、血液プラズマにおける拡散平衡（消失してゆく流れを伴う）では、透析液中よりもイオン濃度が幾分か高くなる結果となるが、これは、電界が拡散を打ち消すからである。血液プラズマにおけるナトリウムイオンの事例については、実際にはとりわけ関連があるのであるが、αは約0.95である。精度が必要でない場合は、この係数は無視されてもよい。

等式（１）では、Ｃｂｉ以外の全ての範囲が容易に測定される。このために、２個の測定セルを透析液ループ内に設置するだけで十分であり、これらの測定セルは各々が透析装置の入口と出口とで導電率を測定する。後者はＣｄｉとＣｄｏの濃度に容易に変換することができる。濃度Ｃｄｉが予備設定されており、そのため、予め分かっている場合は、厳密に規定された液が使用されるといったような理由のため、Ｃｄｉの測定が不必要となりさえする。透析液流Ｑｄは、通例は、血液透析装置によって予備設定されており、よって、予め分かっている。そうでない場合は、勿論、追加の適切なセンサーが取付けられてもよい。

しかしながら、血液側での導電率測定は実際的な理由から問題がある。それにも関わらず、濃度Ｃｄｉを変えることにより項Ｃｂｉを排除することができる。これは、例えば、濃化段階または丸塊の形態で実施することができる。最初の例はドイツ特許出願第39 38 662 A1号（特許文献２）に記載されており、後者の例はドイツ特許出願第 197 47 360 A1号すなわち国際公開第 WO 00/02604 A1号（特許文献３）に記載されている（これらの文献について、ここで参照して明確に言及しておく）。血液治療に必要である新鮮な液中の濃度を変化させるための代替例として、両方の可能性が以下に思量してゆく。ダイアリザンスは次のように定めることができる。

ここで、Ｃｄｉ１とＣｄｉ２は濃化段階の前後のＣｄｉ、または、丸塊が変化していない時および変化中のＣｄｉであり、Ｃｄｏ１とＣｄｏ２は濃化段階の前後のＣｄｏ、または、丸塊が変化していない時および変化中のＣｄｏである。

段階の変化の場合は、ΔＣｄｉおよび／またはΔＣｄｏは単純な差を表しており、丸塊法の場合は、ΔＣｄｉおよび／またはΔＣｄｏは丸塊上に集積された基底高さに対する変化と理解される。

Ｄを用いれば、Ｃｂｉはここでも等式（１）を利用して測定することができる。この場合、等式（２）に対応する等式から判定されるべきパラメータであるとＣｂｉをまず定めるのと同じことであると思われるが、等式（２）に対応する等式は、Ｄが消去される場合に、等式（１）に基づいて生じる。

また別な方法が国際公開第 WO 98/32476 A1 号すなわち欧州特許出願第 0 658 352 A1号（特許文献４）のような関連技術で公知であるが、この方法は等式（２）を利用してＤを決めるということを明確にしてはおらず、その代わり、つまるところ、物理化学的特性Ｃｄｉの変化を生じてから、これに対応する変化Ｃｄｏを維持することで血液側の物理化学的特性Ｃｂｉまたは血液浄化能力Ｄについての情報を得るように図っている原理を、常時、基本としている。

時には、ダイアリザンスＤに対して一定の関係を有している質量交換すなわちフィルター係数ｋ０Ａを利用して、透析装置のような血液浄化部材の血液浄化能力を説明することがある。係数ｋ０Ａは、観察された物質と使用された透析装置の膜のみによって決まるのであって、血流、透析液流、または、限外濾過液のような治療パラメータによって決まるのではない。この係数は、膜の関数であるパラメータｋ０と膜の総面積Ａの積である。この場合、ｋ０は、膜の単位面積あたりの観察された物質の拡散流を膜の濃度勾配で除算したものと一致する。ｋ０Ａは、無限大の透析液流と血流を伴って純粋拡散輸送が理想的である場合の起こり得る最大限のダイアリザンスであると解釈することができる。

或る物質についての係数ｋ０Ａは、次の等式（３）によるダイアリザンスＤの測定に基づいて決まる。

関連する技術では、血液透析期間中に測定を可能にする方法はこの場合は排他的に特定される。これら関連技術には、血液透析治療中に血液から抽出される限外濾過流Ｑｆが等式（１）と等式（２）ではどのように考えられているについての説明がなされているが、ところどころ、それぞれの説明に食い違いがある。この一例が欧州特許出願第 1,062,960 A2号（特許文献５）であるが、この特許出願によると、Ｑｄは流れＱｄとＱｆの和と置き換えられる。しかし、血液透析治療については、限外濾過流Ｑｆは、透析液流Ｑｄと比較しても、血流Ｑｂと比較しても非常に小さく、すなわち、干渉効果が比較的小さい。従って、例えば、典型的な値はＱｆ＝15ミリリットル／分、Ｑｄ＝500ミリリットル／分、および、Ｑｂ＝300ミリリットル／分である。

同様の制約が、等式（１）における濃度Ｃｂｉについてと同じように、等式（３）における血流Ｑｂについてもあてはまる。時には、観察される物質が有効に溶解させられた血液の体積成分のみが等式（３）では考慮されなければならない。この物質次第では、これは、例えば、血球を含む、または、血球を含まない血液の水成分であるかもしれない。完全な血流に関連して、血液組成（ヘマトクリット、蛋白質など）による平均的な想定データまたは測定データに基づいて成分の流れを得る方法は、この場合、当業者には十分に周知である（例えば、ジェイ・サージェントおよびエフ・ゴッチ著の「透析による腎機能の置換」（第４版、シー・ジェイコブズほか編、ドルドレッヒト市クルヴェール社1996年刊行（非特許文献１）、41頁以降を参照のこと）ため、これ以上の説明はここまでで免除されるものとする。

しかしながら、腎置換治療については、血液浄化部材の性能について知ることは、血液濾過治療である場合と丁度同程度に興味の対象であり、たとえそれが、腎置換治療単独であれ、血液透析治療と組合わせた血液透析濾過治療の様式であれ変わることがない。

先行する出願のドイツ特許出願第10212247.4号（特許文献６）に記載されているように、血液透析を目的として開発された方法は、透析液流Ｑｄが代用液流を含んでいるいるとともに、新鮮な透析液の濃度が代用液の濃度に等しくされるならば、血液濾過と血液透析濾過に転用することができるが、上記特許出願の開示の内容については本件で言及されている。この場合、等式（１）および等式（２）の透析液流Ｑｄは、血液透析装置の第１チャンバー内を流れる透析液の流れと、代用液の流れＱｓと、血液から抽出されるべき総限外濾過流Ｑｆとの和になるはずである。

従来公知の方法を利用して、上述のように、血液浄化ユニットに流入する血液中の第１の物質の濃度Ｃｂｉを測定することは可能であり、かつ／または、透析液の濃度測定に基づいて血液浄化ユニットの血液浄化能力を判定することも可能であるが、透析液中の第１の物質の濃度はこの方法の最中に変動させなければならない。これには、対応して濃度調節する、または、濃度変化させるために、或る最低限の測定時間を要する。このような方法を利用すると、新鮮な透析液（例えば、クレアチニンやリン酸塩など）で発生することが一般的である物質、或いは、変異することが患者との生体適合性にとって重要となり得るような物質（例えば、カリウム）が入手できなくなるという点が、とりわけ不利である。

米国特許第6,126,831号（特許文献７）に記載されている方法のような上記以外の方法も公知であり、かかる方法では、血液成分の透析物測定については、透析液流の流動速度が低下され、或いはそれどころか、停止されてしまい、血液と透析液の両液の濃度が等しくなるような方法を採用した結果、透析液の濃度が血中の濃度Ｃｂｉに直接対応するようになる。この種の方法も手間取るうえに、血液治療の際に直接的な介在処置を必要とする。

欧州特許出願第0,930,080 A1号 ドイツ特許出願第39 38 662 A1号 ドイツ特許出願第 197 47 360 A1 （WO 00/02604 A1） WO 98/32476 A1 （欧州特許出願第 0,658,352 A1号） 欧州特許出願第 1,062,960 A2号 ドイツ特許出願第10212247.4号 米国特許第6,126,831号 「透析による腎機能の置換」（第４版、ツェー・ヤコブズほか編、ドルドレッヒト市クルヴェール社から1996年刊行）中のヨット・サルゲンントおよびエフ・ゴッチの論文

したがって、本発明の目的は、血液浄化部材を利用して実施される血液治療に際して、付加的な介在処置を必要とせずに、血液浄化部材のまた別な異なる血液浄化能力を別な物質と関連づけて判定することができるようにし、したがって、この別な物質の血中濃度を測定する可能性を開く装置を提供することである。
上記の目的は、特許請求の範囲の請求項１に記載されている発明の特徴によって達成される。請求項１を引用している他の請求項に係る発明の目的は、発明の有利な実施形態を提示することである。

本発明は、現在の血液透析装置が、血液浄化部材の血液浄化能力を判定する立証済みの能力、とりわけここでは、透析装置のダイアリザンスを第１の物質と関連づけて測定する確固たる能力を有しているという観察に基づいている。この場合、上述のように、ナトリウムイオンのダイアリザンスは新鮮な透析液中の濃度変化の助けを借りて測定することができる。この場合、付加的な測定法を必要とせずに、第１の血液浄化能力とは異なる、第２の物質についての第２の血液浄化能力を判定することができる。むしろ、解析装置に記憶されているとともに、ナトリウムイオンと尿素の場合についてと同様に、同じ血液浄化能力に対する単なる識別任務を越えた、２つの血液浄化能力間の関係に基づいて、第２の血液浄化能力が直接判定することができる。この関係は、実験室における試験で事前に判定することができるが、使用された血液浄化部材の種類の単なる関数として表すことができる。

同時に、本発明は、第１の物質についての血液浄化能力の先に実施された測定により、第２の物質についての血液浄化能力の実際の値が個別に調節できるようにしており、これは血液治療中の特定血液浄化部材の血液浄化能力の変化を十分に考慮している。この点で、本発明は、膜特性データにより互いに異なる複数の分子寸法について血液浄化能力の単なる算定より優れている。

本発明の重要な改良点は、使用済み透析液中の第２の物質の濃度を測定するセンサーの支援により、また、新鮮な透析液中のこの物質の濃度が分かっていない場合は、新鮮な透析液について対応するセンサーを利用して、先に判定された血液浄化能力の助けを借りて、個々の流体の透析液濃度または搬送速度について介入せずとも、血液浄化部材に流入する血液中のこの物質の濃度を測定することができる。これは、測定技術を利用して透析液中の濃度について測定することのできる全ての物質について何らの制約も無しで実施することができ、しかも、新鮮な透析液中にそのような物質が存在しているか、それが存在していないかとは無関係であり、または、変化する可能性を制約するか、それを制約しないかとも無関係である。

本発明および本発明による血液透析濾過装置の具体的な実施形態が、添付の図面に基づいて以下に詳細に記載されている。この場合、図面はこの実施形態の概略図を表している。

血液透析濾過装置の核心部は血液透析器１である。血液透析器１は半透過性膜２によって２個のチャンバー３，４に分割されており、これら２個のチャンバーのうちの一方であるチャンバー３は透析液ループの一部であり、第２のチャンバー４は体外血液ループの一部である。

体外血液ループとしては、上記以外の典型的な構成要素に加えて（詳細には図示しない）、血液搬送ポンプ９と動脈気泡捕獲装置３２とを有して、血液を患者からチャンバー４に供給する血液供給ライン５、および、静脈気泡捕獲装置３１を有して、血液を患者に戻す血液除去ライン６が挙げられる。

透析液ループは、透析液除去ラインを備えているが、これは区分８ａ、８ｂに分割されており、区分８ｂから分岐して限外濾過除去ライン８ｂ’が延びている。区分８ａは第１のチャンバー３から外へ通じており、弁２４が設けられて、血液透析器の出口ラインを遮断するようにしている。区分８ａの端部には、導電率を検出するための導電率測定セル２８として実装されていた、第１の下流側センサーが設けられており、これを利用して、イオン濃度、および／または、主としてナトリウム濃度Ｃ１ｄｏを従来公知の方法で測定することができる。このために、測定セル２８はデータライン２８ａを介して中央解析制御装置３０に接続される。

透析液ポンプ２０は、精度については特別な要件を設けていないが、区分８ｂに組み入れられている。ポンプはひたすら十分な搬送能力を提供して、区分８ｂに接続されている平衡チャンバー１８の第１の平衡チャンバー１／２区分１９を所定の時間内に充満させることができるようにしなければならない。平衡チャンバー１８を利用して、区分８ｂのみがそこを流れる透析液流の一部が除去されることを確実にしているが、これは、血液透析濾過装置に供給される液流（液流がＱｓである代用液と液流がＱｄである透析液）に一致する。この場合、平衡チャンバー１８は２個の平衡チャンバーが互いに平行に接続されて、実際には一定の流れを確保することができるようにするのが好都合である。簡略化のために、第２の平衡チャンバーと多様な給水弁と排水弁は図面に例示されていない。

搬送ポンプ４５は、容量ポンプとして実装されているが、膜ポンプであるのが好ましく、区分８ｂ’に設けられている。このポンプを利用して、患者の全身至る処から汲出すことができる、除去されるべき限外濾過流Ｑｆが搬送される。平衡チャンバー１８と、ポンプ２０、４５は、対応する制御ライン１８ａ、２０ａ、４５ａを利用して、解析制御装置３０に接続される。

区分８ｂと区分８ｂ’は最終的に排水管１６に排水し、これら両区分が図示のように装置内で一緒に接続されて組込まれているか否かは重要ではない。

新鮮な代用液および／または新鮮な透析液が流体源１１によって供給されるが、これは透析液準備システムの一部である。当業者なら、流体源を実現する多様な代替例を利用できる。バッグ入りの完成品の溶液を供給する以外にも、水と濃縮液から血液透析装置自体の内部で液を特に準備することができる。このために、装置は多様な測定部材と制御部材を備えているが、これら部材についてはここでは説明しないし、周知のものである。

透析液ループはまた、以下のような構成要素も備えている。すなわち、新鮮な透析液は液源１１から透析液供給ラインの第１区分７ａを通って流動し、区分７ａには区分７ｂと区分７ｃが隣接している。平衡チャンバー１８の第２の平衡チャンバーの１／２区分（半部分）１７は区分７ａに接続されている。透析液は最終的には第１の無菌フィルター１５の第１チャンバー１２に排出されるが、フィルター１５は半透過性膜１３により２個のチャンバー１２、１４に分割されている。膜１３を通過した後で、半透過性膜３８によって２個のチャンバー３６、３９に分割された第２の無菌フィルター３７の第１のチャンバー３６に導通している透析液供給ラインの区分７ｂを介して、液は第１の無菌フィルターの第２チャンバー１４を出る。第１の上流側センサー２７はそこを通って流れる液の導電率を検出するために区分７ｂに設けられ、第１の下流側センサー２８と対応しているが、この上流側センサーは、データライン２７ａを用いて、解析制御装置３０に接続されている。

膜３８を通る代用液は、代用液ライン７ｃ’を介して無菌フィルター３７の第２のチャンバー３９を出る。搬送ポンプ４１が代用液流Ｑｓを搬送するために、この区分に設けられている。代用ライン７ｃ’を出て静脈気泡捕獲装置３１に排出される前に（後希釈）、遮断弁４３が設けられている。これに代わるものとして、或いは、これに加えて、（破線を用いて図示されているが）代用液ライン７ｃ’から排出されて動脈気泡装置に給送するようにしてもよい（前希釈）。その場合は、また別な遮断弁４６がこの区分に設けられることになる。

透析液ラインの区分７ｃは第２の無菌フィルター３７の第１チャンバー３６から血液透析器１の第１チャンバー３に導通している。区分７ｃは遮断弁２３によって閉鎖することができるが、この弁は、制御ライン２３ａを介して解析制御装置３０に接続される。従って、血液治療が血液透析治療として単独で実施されるか（弁は閉鎖される）、或いは、血液透析濾過治療の一部として実施されるか（弁は開放される）は、この弁を利用して制御することができる。治療中に治療モードを変えることもできる。更に、ポンプ４１を停止させて弁４３と弁４６を閉鎖することにより、純粋な血液透析治療はいつでも実施することができる。

弁４３および弁４６の支援により（ライン４３ａおよびライン４６ａを介した制御のおかげで）、前希釈と後希釈の間で切り替えを行うことが可能となり、或いは、両方を同時に実施することさえできるようになる。このためには、弁４３と弁４６を利用して流れ制御するようにしてもよいし、または、別個の搬送手段によって流れを供給および置換することができるようにして、代用液流Ｑｓの配給量を検出するよう図っている。

本件には詳細に記載されていない安全機能と浄化機能については、第１のバイパスライン２１が設けられており、このラインは、第１の無菌フィルター１５の第１チャンバー１２を透析液除去ラインの区分８ａに接続しているとともに、正常動作中に弁２２によって閉鎖することができる。これはまた、第２のバイパスライン２５にもあてはまるが、このラインは、透析液供給ラインの区分７ｂから枝分かれしているとともに、上流側で液を透析液除去ラインの区分８ａに排出する。第２のバイパスラインは弁２６によって閉鎖することができる。

血液透析濾過装置はまた、解析制御装置３０を備えており、これは解析器３３と制御器３４を有しているが、これらはデータライン３５により互いに接続されている。制御器は制御ライン９ａ、１１ａ、１８ａ、２０ａ、２３ａ、４１ａ、４３ａ、４５ａ、４６ａを介して血液透析濾過装置の多様な制御部材に接続されて、それぞれの動作を制御することができるように図っている。ここでは、本発明を理解するために必要な制御部材と制御ラインのみについて言及した。

解析器（解析ユニット）はデータラインを介して幾つかのセンサーに接続されている。この場合は、特に、２個の導電率センサー２７、２８である。更に、第２の上流側センサー４７と第２の下流側センサー４８とが設けられて、透析液中のカリウム、カルシウム、リン酸塩、クレアチニン、または、グルコースのような第２の物質の濃度を検出するよう図っている。この種の第２センサー４７、４８を実装するための、互いに大きく異なっている実施形態は当業者には周知であるが、目的に合わせて特にあつらえられる。センサー４７、４８はデータライン４７ａ、４８ｂを介して解析器（解析ユニット）３３に接続される。第２の上流側センサーの使用は、新鮮な透析液中の第２物質の濃度が分かっている場合には、不必要となることもある。これは、特に、高精度で利用されるが、その条件として、クレアチニンのような体外排出物のようなものについては、第２物質が新鮮な透析液中には含まれてさえいない場合がある。

平衡チャンバー充填量は非常に厳密に分かっている。流れＱｓ＋Ｑｄは、平衡チャンバーパルスの周波数により非常に高精度で測定することができる。ポンプ４５は容量計測でき、よって、ポンプのストロークの周波数とストロークの既知量とを利用する膜ポンプのような事例では、ポンプを使って流れＱｆを測定することができる。これにより、ローラーポンプとして設計されている代用液ポンプ４１により発生することがある精度不良を排除するが、この代用液ポンプの搬送量は、ポンプのホース部分の公差変動と加圧力の変動とにより、或る一定範囲内で変化させることができる。

本発明による装置は、以下のような方法の段階を実施することができる。よって、簡略化のために最初に想定されるのは、測定値の検出中は限外濾過を行わなくても、すなわち、Ｑｓ＝Ｑｆ＝０であっても、血液透析治療のみが実施される、ということである。

液源１１は、ナトリウム濃度がＣｌｄｉ１である透析液を準備するように作動される。この濃度は第１の上流側センサー２７を介して記憶されてから、解析器３３に送信される。液流Ｑｂ、Ｑｄは調節され、弁２３、４３、４６が搬送装置・搬送ポンプ９、１８、２０、４１、４５で開閉され、血液透析タイプの動作に備える。ＱｂおよびＱｄについてのそれぞれの値も制御器３４から解析器３３に送信される。ナトリウム濃度値Ｃｌｄｏ１は第１の下流側センサー２８によって記憶されてから、解析器３３に送信される。

制御シーケンスによって自動的に時機をみて、或いは、それ以外の理由で（例えば、手動で）生じた時機に、液源１１は、制御器３４の指令を受けて、例えば丸塊中の透析液のナトリウム濃度を変動させる。すなわち、ナトリウム濃度は簡単に変化させられ、初期値を再度示すようになる。これに対応する濃度Ｃｌｄｉ２とＣｌｄｏ２は記録され、解析器３３に送信される。丸塊が消失した後、解析器３３が、等式（２）を利用した周知の方法で第１物質について血液浄化部材１の血液浄化能力Ｌ１として、血液透析濾過装置のイオンダイアリザンスおよび／またはナトリウムイオンダイアリザンスＤ１を測定する。この値は、通例はどんな態様であれ、この種の血液治療装置の一部である表示器（図示せず）を介して表示することができる。測定値であるダイアリザンスＤ１は有効ダイアリザンスＤ１ｅｆｆとして後段に示されるが、その値を膜素材について分かっている事に基づいて予測される理論上のダイアリザンスＤ１ｔｈと区別することができるようにしている。

第２の物質について血液浄化部材１の血液浄化能力Ｌ２を判定するために、解析器３３は本発明により、後段に記載されている２つの方法のうちの一方を適用することができる。これらの方法は両方ともが、互いに一定の関係にある観察するべき２つの物質について解析器によって先に判定された質量交換係数ｋ０Ａ１とｋ０Ａ２とに基づくものである。

例えば、Ｆ６０という商品名で本件出願人が配給している透析フィルターについては、第１の物質としての尿素（および／または、ナトリウム）と第２の物質としてのカリウムに対しては、ｋ０Ａ１＝734.7ミリリットル／分と、ｆ＝1.08という値が得られる。これらの値かｋ０Ａ１とｋ０Ａ２のそれぞれの値のいずれかが解析器３３に記憶される。

分かっている値のおかげで、解析器３３は、等式（３）を解くことにより、対応する理論上のダイアリザンス値Ｄ１ｔｈとＤ２ｔｈを測定することができるが、これは、血流Ｑｂと透析液流Ｑｄとについての値が解析器３３に記憶されているからである。ナトリウムについての測定有効ダイアリザンス値Ｄ１ｅｆｆのおかげで、等式（５）を利用して、ここでカリウムについての有効ダイアリザンス値Ｄ２ｅｆｆを定めることができる。

他方で、解析器３３は、等式（３）を利用して、まず、ナトリウムについての測定されたダイアリザンスＤ１ｅｆｆに基づいて対応する有効質量交換係数ｋ０Ａ１ｅｆｆを決めることもできる。次いで、ｆについての記憶された値を利用して、等式（４）を利用してカリウムについての有効質量交換係数ｋ０Ａ２ｅｆｆを決める。そこで今度はこれを用いて、等式（３）を利用することで、カリウムについて判定されるべき有効ダイアリザンスＤ２ｅｆｆを測定する。第１の方法と比較して、この場合は、ｋ０Ａ１ｔｈについての値ではなくて係数ｆのみが記憶されなければならない。

ｋ０Ａについての記憶値は一連の透析装置について記憶することができるが、このような透析装置は活性膜領域Ａが互いに異なっているだけで、同種の膜を備えており、膜固有の値（ｋ０など）しか記憶するわけにいかず、それ以外の値はＡとの比例値にしたがって算定することができる。このことは第２の方法には必要ではなく、というのも、係数ｆは活性膜領域Ａとは無関係だからである。

等式（４）によって得られる対応するデータが存在する第２の物質について算定を実施できるのは明瞭である。従って、具体的には、Ｆ６０膜についての値は、グルコースはｆ＝0.52、クレアチニンはｆ＝0.71、そして、リン酸塩はｆ＝0.66である。

解析器３３が血液浄化部材１の血液浄化能力として第２の物質に関連づけてダイアリザンスＤ２ｅｆｆを測定した後で、この測定は表示器でユーザーが見ることもできる。

本発明の特に有利な実施形態では、Ｄ２ｅｆｆの既定値を使って血液供給ライン５における第２物質の濃度Ｃ２ｂｉを測定する。このために、新鮮な透析液中と使用済み透析液中の第２物質の濃度Ｃ２ｄｉおよびＣ３ｄｏを測定する第２の上流側センサー４７と下流側センサー４８のそれぞれの測定値は、解析器３３によって記録される。このために必要な治療シーケンスの際の介入処置は皆無である。ここで、解析器はＣｂｉについて等式（１）を解くことで、Ｃ２ｂｉを判定する。

等式（４）の適用について既に説明した方法の両方が、「理想的な」システムで採用されれば、同じ数値結果を導く。しかし、実際の適用例では、僅少な偏差が生じ、この原因については後段でより詳細に説明する。

このような偏差の主たる原因の１つは、理論的には達成可能なダイアリザンスＤｔｈが低減する要因である、浄化後の血液の再循環が実際の透析システムでは発生するという事実である。対応する低減有効ダイアリザンスＤｅｆｆは測定により定めることができる。再循環はこの場合は患者の血管内で発生し、通例は、動静脈痩で生じ、ここから血液が除去されては、ここに戻る。この場合、浄化された血液は透析器１に直接戻すようにしてもよい。しかし、血流Ｑｂが痩管に流れ込む血流よりも細い限りにおいて、この痩管再循環は血流Ｑｂを好適に選択することにより大方、回避することができる。しかし、浄化された血液の一部は心肺再循環として患者の循環器系を介して痩管に直接戻るが、代謝によって消失することも無い。再循環のこのような部分は内在的に発生するものであって、回避することはできないが、顕著な作用ではない。

ダイアリザンスすなわちクリアランスへの再循環の影響を記載したものとして代表的なのは、「透析による腎機能の置換」（第４版、ツェー・ヤコブスほか編、ドルドレッヒト市クルヴェール社1996年刊行（非特許文献１）、371頁以降）中のハー・デー・ポーラシェック（H.D. Polaschegg）およびエヌ・ヴェー・レヴィン（N.W. Levin）の論文がある。従って、後述の関係は、再循環Ｒによって低減された有効ダイアリザンスＤｅｆｆと、同じ透析器で同じ流量について再循環を生じない場合の対応するダイアリザンスＤｔｈとの間に存在する。

ここで、Ｒは、血流Ｑｂにおいて０と１の間の範囲にある再循環血液の割合を示している。再循環Ｒが（他の測定法によって）分かっている場合、精度Ｄ２ｅｆｆを向上させるために等式（６）を考慮するようにしてもよい。

２つの計算方法の間の上記以上の違いが生じる原因は、液流のような、使用されるパラメータ、または、ｋ０Ａおよび／またはｆの値でさえも、或る誤差制限の範囲で分かっているにすぎないことである。このため、第１の物質のダイアリザンスについての実際の値Ｄ１ｅｆｆを入力したせいで、Ｄ２ｅｆｆにまた別な誤差を生じる結果になるが、この誤差の影響は限定的であるとともに、実験室内の較正測定により事前に誤差を検査することができる。

本発明は、純粋な血液透析についてのみならず、限外濾過（Ｑｆ＞０）および／または血液透析濾過（Ｑｓ＞０）が停止されていない場合にも利用することができる。ドイツ特許出願第10212247.4号に記載されているように、ＱｄおよびＱｂの値のみならずＱｆおよびＱｓの値も、このために、ライン３５により解析器３３に送信される。次いで、解析器３３は等式（７）に基づいてダイアリザンスの拡散部分を判定することができる。

ここで、前希釈についてはｋ＝１を満たし、後希釈についてはｋ＝０を満足する。これに続いて、膜交換係数ｋ０Ａを定めることができるが、これに対して、ダイアリザンスの拡散部分のみが関連がある。

等式（８）は等式（３）の一般化に対応している。

添付の図面に例示された実施形態は、新鮮な透析液中の第１の物質の濃度Ｃ１ｄｉと第２の物質の濃度Ｃ２ｄｉとを測定するための第１の上流側センサー２７と第２の上流側センサー４７を有している。前述のような上流側センサーの代替例として下流側センサー２８、４８を使ってもよいが、透析器を迂回しながら新鮮な透析液が直接、下流側センサーに伝導される場合は、新鮮な透析液中の濃度を測定することができる。これは、バイパス弁２２またはバイパス弁２６を開放することにより、実施することができる。

この代替の実施形態は、特に第２の物質の測定するにあたって、特殊な不利益を被ることがない。新鮮な透析液中の第２の物質の濃度は大抵は一定のままであるので、治療の初期には１回の測定しか必要ではない。しかし、この濃度が血液治療中の制御による変動のせいで変化した場合は、単に迂回路に切り替えることにより、いつでも、測定を更新することができる。血液治療装置が他の方法段階のせいで（例えば、第１の無菌フィルター１５を洗浄したせいで）周期的に前述のような迂回路への切り替えを実施する場合は、第２の物質の測定は、それ以上の方法段階を追加せずとも、同時に実施することができる。

したがって、本発明は、第２の物質について血液浄化部材の血液浄化能力を簡単かつ容易に判定することができるが、それを実施するにあたり、その判定との間に偏差を生じる、第１の物質についての血液浄化能力を先に判定しておくことができる。更に、透析液における測定により各種物質の血中濃度を判定することができるが、これは、そのような各種物質に関して血液浄化部材の現行の血液浄化能力では上手く達成できないせいで、先行技術では不可能だったことである。これにより、血液治療を患者にとってより耐えやすいものにすることができる。

カリウム濃度を測定することにより、透析中の不整脈をより良好に防止することができる。グルコース濃度を監視することで、とりわけ糖尿病患者にとって、合併症を防止するための重要な状況を提供する。血中のカルシウム濃度を知っていることは、クエン酸塩が凝固防止剤として使用される場合には、特に重要となる。この場合、カルシウムをラインから血中に溶融させて、血液が患者に戻される前に、クエン酸塩が結合されるようにしなければならない。カルシウム濃度が結果的に高くなりすぎないように、配慮しなければならない。リン酸塩の濃度を知っていることも重要な情報を持っていることになるが、これは、透析患者においては特に、リン酸塩のレベルが高すぎると体組織内にリン酸カルシウムが堆積する結果となるという危険が存在する。

本発明による装置を用いて、実験室内で血液サンプルを複雑に解析することを必要とせずに、血液治療中に関係する測定値が、直接、入手できる。

本発明による血液透析濾過装置の具体的な実施形態の概略図である。

符号の説明

１ 透析器
２ 透析器の半透過性膜
３ 透析器の第１チャンバー
４ 透析器の第２チャンバー
５ 血液供給ライン
６ 血液除去ライン
７ａ 透析液ラインの第１区分
７ｂ 透析液ラインの第２区分
７ｃ 透析液ラインの第３区分
７ｃ’代用液ライン
８ａ 透析液除去ラインの第１区分
８ｂ 透析液除去ラインの第２区分
８ｂ’液除去のための限外濾過除去ライン
９ 血液ポンプ
１１ 代用透析液源
１２ 第１の無菌フィルターの第１チャンバー
１３ 第１の無菌フィルターの半透過性膜
１４ 第１の無菌フィルターの第２チャンバー
１５ 第１の無菌フィルター
１６ 排出管
１７ 第２の平衡チャンバー１／２区分
１８ 平衡チャンバー
１９ 第１の平衡チャンバー１／２区分
２０ 透析液循環ポンプ
２１ 第１の迂回路ライン
２２ 第１の迂回路弁
２３ 透析液供給弁
２４ 透析液除去弁
２５ 第２の迂回路ライン
２６ 第２の迂回路弁
２７ ナトリウムイオン濃度を測定するための、新鮮な透析液の導電率検出用の第１の上流側センサー
２８ ナトリウムイオン濃度を測定するための、使用済み透析液の導電率検出用の第１の下流側センサー
３０ 解析制御装置
３１ 静脈気泡捕獲装置
３２ 動脈気泡捕獲装置
３３ 解析器
３４ 制御器
３５ 解析器と制御器の間のデータライン
３６ 第１の無菌フィルターの第１チャンバー
３７ 第２の無菌フィルター
３８ 第２の無菌フィルターの半透過性膜
３９ 第２の無菌フィルターの第２チャンバー
４１ 代用液ポンプ
４３ 後希釈弁
４５ 液除去用のポンプ
４６ 前希釈弁
４７ 新鮮な透析液中の第２の物質の濃度検出用の第２の上流側センサー
４８ 使用済み透析液中の第２の物質の濃度検出用の第２の下流側センサー

Claims (9)

1. 半透過性膜（２）によって２個のチャンバーに分割された血液浄化部材（１）を有する血液治療装置であって、これら２個のチャンバーの一方の第１チャンバー（３）は透析液ループの一部であるとともに、他方の第２チャンバー（４）は体外血液ループの一部であり、
   前記第１チャンバー（３）、および、血液ループ内のうちの少なくとも一方に新鮮な透析液を供給する透析液供給ラインと、
   前記第１チャンバー（３）から使用済み透析液を除去する透析除去ラインと、
   前記血液治療装置を制御する制御器（３４）と、
   解析器（３３）と、
   前記解析器（３３）に接続されて、血液ループ、および、透析液ループのうちの少なくとも一方について、半透過性膜（２）に浸透することができる第１の物質の濃度を検出する、少なくとも１個のセンサー（２７、２８）とを備えており、
   前記解析器（３３）は、前記少なくとも１個のセンサー（２７、２８）の測定値に基づいて、第１の物質について血液浄化部材の血液浄化能力Ｌ１を判定することができる血液治療装置において、
   前記制御器（３４）に接続されている透析液準備装置（１１）を更に備え、
   前記血液浄化能力Ｌは有効ダイアリザンスＤｅｆｆであり、
   前記解析器（３３）は、前記第１の物質についての測定ダイアリザンスＤ１ｅｆｆから有効質量交換係数ｋ０Ａ１ｅｆｆを得ることができ、前記第２の物質の理論上の質量交換係数ｋ０Ａ２ｔｈと第１の物質の理論上の質量交換係数ｋ０Ａ１ｔｈとの間の記憶された割合ｆとｋ０Ａ１ｅｆｆとを乗算することにより、第２の物質についての有効質量交換係数ｋ０Ａ２ｅｆｆを判定することができ、第２の物質について、ｋ０Ａ２ｅｆｆに基づいて有効ダイアリザンスＤ２ｅｆｆを得ることができるようになっているか、或いは、
   前記解析器（３３）は、前記第１の物質についての前記記憶された理論上の質量交換係数ｋ０Ａ１ｔｈと前記第２の物質についての前記記憶された理論上の質量交換係数ｋ０Ａ２ｔｈとに基づいて、理論上のダイアリザンスＤ１ｔｈおよびＤ２ｔｈについてそれぞれの記憶された係数に対応する値を得ることができ、また、第２の物質について、第１の物質についての前記測定ダイアリザンスＤ１ｅｆｆとＤ２ｔｈのＤ１ｔｈに対する割合とを乗算することで有効ダイアリザンスＤ２ｅｆｆを得ることができるようになっており、
   それによって、前記解析器（３３）は、第１の物質についての血液浄化能力Ｌ１に基づいて、第２の物質について、第１の物質についての血液浄化能力Ｌ１とは異なる、血液浄化部材の血液浄化能力Ｌ２を判定することができるようになっている、
   ことを特徴とする血液治療装置。
2. 前記少なくとも１個のセンサーは、前記透析液除去ライン（８ａ）側にあって、前記使用済み透析液中の前記第１の物質の濃度を測定する第１の下流側センサー（２８）であることを特徴とする、請求項１に記載の血液治療装置。
3. 前記解析器（３３）に前記新鮮な透析液中の前記第１の物質の濃度Ｃ１ｄｉｌを記憶する段階と、
   前記第１の下流側センサー（２８）を利用して、前記使用済み透析液中の第１の物質の濃度Ｃ１ｄｏｌを測定して、Ｃ１ｄｏｌを解析器（３３）に記憶する段階と、
   前記制御器（３４）の指令で、前記透析液準備装置（１１）によって前記新鮮な透析液中の第１の物質の濃度Ｃｌｄｉを変動させる段階と、
   解析器（３３）に新鮮な透析液中の第１の物質の変動後の濃度Ｃ１ｄｉ２を記憶する段階と、
   第１の下流側センサー（２８）を利用して、使用済み透析液中の第１の物質の変更後の濃度Ｃｌｄｏ２を測定して、解析器（３３）にＣｌｄｏ２を記憶する段階と、
   新鮮な透析液中の第１の物質の濃度Ｃｌｄｉ１および使用済み透析液中の第１の物質の濃度Ｃｌｄｏ１と、それぞれの変動後の濃度Ｃｌｄｉ２およびＣｌｄｏ２とに基づいて、血液浄化能力Ｌ１を解析器（３３）によって判定する段階とを含んでいる方法によって、解析器（３３）と制御器（３４）とが前記第１の物質についての前記血液浄化能力Ｌ１を判定することができることを特徴とする、請求項１に記載の血液治療装置。
4. 前記透析液準備装置（１１）は、段階的に濃度Ｃｌｄｉを変動させ、または、丸塊中の濃度Ｃｌｄｉを変動させることを特徴とする、請求項３に記載の血液治療装置。
5. 前記解析器（３３）に接続され、かつ、前記透析液供給ライン（７ｂ）に設置されて、前記新鮮な透析液中の前記第１の物質の濃度Ｃｌｄｉ１と濃度Ｃｌｄｉ２とを測定する第１の上流側センサー（２７）を更に備えていることを特徴とする、請求項３に記載の血液治療装置。
6. 前記解析器（３３）に接続され、かつ、前記透析液除去ライン（８ａ）に設置されて、前記使用済み透析液中の前記第２の物質の濃度Ｃ２ｄｏを測定する第２の下流側センサー（４８）を更に備えていることを特徴とする、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の血液治療装置。
7. 前記解析器（３３）は、前記使用済み透析液中の前記第２の物質の前記測定濃度Ｃ２ｄｏと、前記新鮮な透析液中の第２の物質の前記記憶された濃度Ｃ２ｄｉと、第２の物質の確定した血液浄化能力Ｌ２とに基づいて、前記第２チャンバー（４）に流動している血液中の第２の物質の濃度Ｃ２ｂｉを判定することができることを特徴とする、請求項６に記載の血液治療装置。
8. 前記第１の物質はナトリウムであることを特徴とする、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の血液治療装置。
9. 前記第２の物質は、カリウム、グルコース、または、カルシウムであることを特徴とする、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の血液治療装置。

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