JPH0194901A - 血液透析に適当な透過選択性不均斉膜および該膜の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、疎水性第１ポリマー、親水性第２ポリマーお
よび適当な添加物からなる、たとえば血液透析に適当な
透過選択性不均整膜、およびそのような膜の製造法に関
する。

上記の種類の膜は、それらを種々の医療処置、たとえば
血液透析、血液濾過、血漿分離、および免疫治療に関係
して使用されるとき、特別な利点を提供する。しかしな
がら、それらはまた、−殻内に透析およびｗ１過に関係
して、たとえば水の清浄化または脱パイロジエン化に関
係して使用しうる。

技術的観点 上記の種類の膜は、たとえばＥＰ−Ａ−０１６８７８３
、ＥＰ−８−００８２４３３およびＷＯ８６１０００２
８中に詳細に記載されている。該刊行物の内容は、従っ
て、参考に本出願中に包含され葛。

発′明の記述 過性を有しそして該第１層の支持体として役立つスポン
ジ構造の形における第２層、および膜に機械的安定性を
付与する開いた指構造の形における第３層からなる特定
の積層３ＩＩ構造を創成することにより、上記種類の改
善された膜を提供することにある。そのような構造によ
って得られる利点は、以下により詳細に説明する。

膜の可能な組成、性質および他の特徴に関しては、特許
請求の範囲中に言及しである。

本発明はまた、疎水性第１ポリマーを溶媒に前溶解し、
親水性第２ポリマーを好ましくは同じ種類の溶媒に前溶
解し、２つの溶液を混合し、その後混合物を沈澱化液体
中に導入して凝固した膜を得、それを引続いて洗浄し、
そして好ましくは乾燥することを特徴とする、上記の種
類の膜の製造法に関する。

該方法がどのように遂行し′うるかに関しては、特許請
求の範囲中により詳細に言及しである。

本発明が第１に、基本的に上記ＥＰ−８−００８２４３
３中に記載されそして特許請求された種類の膜を改善す
るために使用されることケ意図していることに基き、以
下にそのような膜に関係し、そしていかにそれが製造さ
れうるかについてより詳細に記載する。

発明を遂行する最良の態様 本発明に従う膜の製造は、ポリマーまたはポリマーの混
合物を溶媒に溶解する層逆転方法（ａｐｈａｓｅ　１ｎ
ｖｅｒｓｉｏｎ　ＤｒＯＣｅＳＳ　＞に従う。溶液をつ
いで、スピニング・ノズル（中空繊維のために）または
スリット・ノズル（平面フィルムのために）を経て、ポ
リマーのための非溶媒を含有する液体浴中に押し出す。

非溶媒は溶媒を置換し、かくしてポリマーは逆転固体層
に沈澱する。

本発明の膜のために、疎水性ポリマー、親水性ポリマー
および添加物は、次の方法で混合される：ａ）疎水性ポ
リマー、好ましくはポリアミドを、溶媒、好ましくはＤ
ＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に前溶解する。

ｂ）親水性ポリマー、好ましくはｐｖｐ　＜ポリビニ−
ルビＯリドン）を別途に溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中に
前混合する。

その後、ａ）およびｂ）を、高められた温度、好ましく
は６０℃、および高剪断力または超音波装置で、−緒に
混合する。ついで溶液は、好ましくは２１℃以下に冷却
しなければならない。

もしもこの方法に従わないならば、ＰＶＰは凝集物を形
成する。膜形成過程の間に、このＰＶＰ−凝集物は沈澱
し、そして膜中に微小穴を残して洗い去られる。

押出しの前に、任意の可能な添加物がａ）とｂ）の混合
物中に混合される。添加剤は、適当な孔構造を形成し、
そしてそれで膜透過性、水力および拡散性の透過性、な
らびにｔａ”ａ性質を至適化するために使用される。添
加剤は、孔制御剤として働くものといいうる。使用しう
る物質は、疎水性ポリマーのための非溶媒または弱溶媒
、好ましくはアルコール類、グリセロール類および水で
ある。

本発明に従う中空繊維を提供するために、上記混合物を
、２つの同心開口を有するノズルを経て押し出す。外部
環状スリットを経て、ポリマー溶液が押し出され、内部
核開口を経て、中心液体、疎水性ポリマーの非溶媒が押
し出される。繊維をついで、置換しうる非溶媒または液
体の浴中に浸し、そして溶媒を洗い去る。溶媒として、
好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＡＣのような楊
性溶媒が使用される。

本発明に従う膜（３積層の層）における最適構造の達成
のために、重心液体（中空繊維のために）、第１の沈澱
体温（平面フィルムのために）は、親水性ポリマー、添
加物および溶媒、即ち非溶媒と混合されたものの混合物
でなければならない。この集合体（中心液体および記載
された中心溶液）で、典型的な積層３層構造が形成され
ることが見出された。成分の比率に依存して、３層は種
々の厚さを獲得する。

例１ 上記に限定した製造技術に従い、ポリアミＪ−′１３Ｗ
％を、ＰＶＰ　（分子量１００．０００）３層％、水３
Ｗ％およびＤＭＳ０８１％を含有する溶液中に溶解する
。ポリマー溶液を排気し、そして濾過し、ついで同心中
空１１雑スピニングジエツトを経てポンプ駆動した。ポ
リマーを、外部直径的０．３５ｍｍおよび内部直径的０
．２５ｍを有する外部環状スリットを経て押し出した。

ジェットの内部口からＤＭＳ０３０％、ＰＶＰ３％およ
び水６７％の溶液が押し出された。

かくして、内部直径２１５μおよび壁厚５０μを有する
中空繊維が形成された。ｌＩ維をついで無パイロジエン
水で充分に洗滌し、ついでグリセロール４０％および水
６０％の混合物で処理し、そして最後に空気乾燥した。

るスポンジ様りｔ造、および約４５μの厚さを有する開
いた相様構造。

例２ ポリアミド約１２Ｗ％を、上記の如く、ＤＭＳ、０８５
Ｗ％中に、ＰＶＰ１Ｗ％および水２％と一緒で溶解した
。ポリマー溶液をベルト上、スリットジェットで成型し
、そして水６８％、ＰＶＰ２％およびＤＭＳ０３０％を
含有する沈殿浴に移した。平面膜は６０μの厚さを獲得
した。

洗滌、グリセロール化および乾燥の後、膜は支持体なし
に屈ぼることができた。

例３ 例１に記載した如くに製造した膜（中空繊維）を、表面
領域１．３７ＦＬ２を有する分析器中に組合セタ。水ｔ
’　（７）　限外ｍ　過ｃ、ｔ、２５０　ａｄ！／ｓ＋
Ｈ（１，ｍ２゜時間であると測定された。全血で、限外
濾過は、流動パラメーターおよび血液組成（ヘマトクリ
ット）ｉｃｔ、蛋白濃度ｐｃｔ、血流および膜通過圧）
に依存し、そして蛋白濃度分極化により影響される。３
００ｍ／分の血流において、１２０ｄ／分の最高限外濾
過が、ＨＣｔ２５％および総蛋白質６５ｇ／ｌの血液で
達成された（第７図参照）。

拡散透過性は、クリアランスにより評価される。

２００．３００および４００ｄ／分の血流での例３に従
う分析器についての血中で測定される尿素のクリアラン
スを、第８図に示す。この場合における限外濾過は、０
に差し止められた。濾液中の総蛋白質は０．０５９／ｊ
！濾液以下であった。

β２−Ｍ透過性は、同じ分析器につき、臨床使用におい
て、静脈（Ｃｖ）および動脈（Ｃ３）血流中、ならびに
濾液（ＣＦ）中のβ２−Ｍの濃度を測定することにより
測定した。

Ｃ，＋Ｃ８ であった。

放出されたエンドトキシン（イー−コリから）の排除は
、イー−コリ・エンドトキシン１．２５μｇ／Ｉｄを負
荷（攻撃）した懸濁液で測定した。

ＬＲＫは４．０であった（定義、下記参照）。

例４ ＰＡ１３％、ＰＶＰ３％、水３％およびＤＭＳ０８１％
（７）２ｍ液を、水９０％、ｐｖｐｉ％およびＤ　Ｍ　
Ｓ−０９％の中心液体で、例１に記載した寸法の中空ｍ
維に紡いだ。中空繊維は、本発明の典型的な３層積層ｍ
造を獲得した。β２−Ｍについての篩分は係数（総蛋白
濃度６５ｇ／ｊ！を含有する血漿で測定）は、０．８と
測定された。β２−Ｍについてのこの高い篩分は係数に
もかかわらず、総蛋白質は０．００１以下であった。

例５ ＰＡ１１％、ＰＶＰ１％、水３％およびＤＭＳ０８５％
の溶液を、水９８％およびＰＶＰ２％の中心液体で、例
１に記載した寸法の中空繊維に紡いだ。β２−Ｍについ
ての篩分は係数は、血漿中で０．６２と測定され、そし
て総蛋白質は０．００１以下であった。

発明の到達点 各種機能および構造を有する３つの積層の層を特徴とす
る不均整構造を有する膜： ａ）　　１１分は性質を決定する平滑で、そして密で均
質な＠（好ましくはく１μ）層。

ｂ）内ｆｆ１（ａ）の機械的安定性を決定し、そして層
（ａ）が欠点を有する場合、安全性障壁として働く多孔
性（スポンジ様）層（込ましくは約１〜１５μ）。

Ｃ）膜通過圧につき膜にその機械的安定性を与え、そし
て製造（取扱い）の間に強化する開相様支持層。

この膜構造は、低分子間物質につき高い拡散透過性、β
２−ミクログロブリン（分子量１１，５００）のような
中分子量物質（分子量１．０００〜１５．０００）につ
き高い透過性、血液透析、血液透析濾過および血液濾過
に適合する限外濾過速度、ならびに顕著な生物相容性を
有するので、たとえば血液透析、血液透析濾過および血
液濾過のような各種血液精製方法について顕著な性質を
示す。

膜が中空繊維の形で製造されるとき、内部層または血液
側は、好ましくは１μ以下の厚さを有する皮部であると
想像される。この皮部における孔は、典型的には８０人
の範囲内にある。皮層は、篩分けおよび透過性質を決定
する。第２の層は、好ましくは約５μの厚さを有するス
ポンジ様構造であると想像される。この層は、第１の皮
層を機械的に支持し、そして皮部に連続的な補強、なら
びに破裂および漏出（ピンホール）に対する改善された
抵抗性を与える。第３の喘は、約２０〜６０μ、好まし
くは４０μの厚さを有する開いた相様構造を示す。この
部分の空容量は高く、そして伝達性（濾過）および拡散
性輸送につき低い抵抗性を与える。

第１ａ図および第１ｂ図における走査電子顕微鏡（ＳＥ
Ｍ）像は、全膜構造を示す。

第２ａ図および第２ｂ図は、皮部および多孔性層をより
詳細に示す。この像を得るために、膜は特別な方法で製
造しなければならなかった：ａ）凍結膜をマイクロドー
ムスライドに切断した。

ｂ）　　Ｆｉミスライド食刻し、そしてＣ／Ｐｔ　（炭
素または白金）で被覆した。

Ｃ）複製物をついでＳＥＭで拡大した。

上記刊行物ＥＰ−Ａ−０１６８７８３において、膜は本
発明に従う膜と同様の適用について記載されているが、
全体の厚さを通してスポンジ様構造を有する。該刊行物
に従う膜の内側は、顕微鏡下に、約１５０人の孔サイズ
を示す。そのような膜の欠点は、蛋白質が膜の構造中に
貫通しえ、かくして膜透過性を変化させることである。

拡散透過性 本発明の膜は、血液透析において除去されるべき物質に
き高い拡散透過性を有する。尿素は試験物質を特徴づけ
る１つとして使用される物質の１つである。試験細胞中
で測定される拡散透過性Ｐｍ［ＮＩＨレポート７７−１
２９４エバリユエシヨン・オプ・ヘモダイアライザーズ
・アンド・ダイアリシス・メンブランズ（Ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ　ｏｆｈｅａ＋ｏｄｉａｌｙｚｅｒｓ　ａｎｄ
　ｄｉａｌｙｓｉｓ　ａ＋ｅｍｂｒａｎｅｓ）　］は、
上記刊行物ＥＰ−Ｂ　　Ｏ０８２４３３に従う膜につい
て測定された対応の値に比し非常に高い。

本発明に従う膜のｐｍ−値は１１０および１５０Ｘ１０
−５ｃｉ＋／秒の間であり、他方上記刊行物は７５Ｘｂ 一値を報告している。

膜の拡散透過性Ｐｍは、血液透過器のクリアランスを決
定する。この関係の数学的記述は次の通りである： 本発明に従う膜の高いＰｍ−値は、全血で測定される血
流２００ｄ／分、および透析液流５００ｄ／分、および
ＯｉｍｔｌｇのＴＭＰの標準状態における１７５〜１８
５ｄ／分の１７ＦＬ２−透析器につい−でのクリアラン
ス値に相当する。膜の高い拡散透過性は、高い程、度の
膜の親水性、および記載された開放構造により生じる膜
の低い拡散抵抗性により達成される。

限外濾過 血液透析、血液透析濾過および血液濾過膜はまた、それ
らの限界濾過透過性（他の表現は水力または機械的透過
性、あるいは伝達性透過性である）により特徴づけられ
る。血液濾過および血液透析濾過のためには、高い限外
濾過速度が望まれている。本発明に従う膜は、水につい
て他の大多数の膜に比しより高い限外濾過速度（約２５
０ｍ／時間履１１ｇ・ｍ２．３７℃で測定して）を示す
。たとえば、ＥＰ−Ａ−００８２４３−３に従う膜は、
より低い限外ｍ過速度（２００Ｘ１０−３１／ｍ２゜ｄ
、ｂａｒ　、１１０ｎｅ／時間、ａｌｌＨｇ０ｍ２に相
当）を示すと報告されている。

１立仇並Ｉ 血液透析および血液濾過のための膜は１方で記載した高
い透過性を必要とし、そして他方高分子量の蛋白質を排
除しなければならない。患者は別途に必須蛋白質を解放
する。

しかしながら、最近の臨床試験は、低分子量の蛋白質（
β２−Ｍ１分子量１１．５００）は、それがアミ０イド
症を生じるので透析処置の間に除去しなければならない
という指示を与える。

本発明の膜でそれら２つの要求の組合せを満たすことが
でき、即ちβ２−ミクログロブリンにつき約０．６〜０
．８の高い篩分は係数（Ｓ）、そしてアルブミンにつき
約ｏ、ｏｏｉの低い篩分は係数を提供することが可能で
ある。示した篩分は性質は、人血の臨床処置で測定され
る。

上記の篩分は特徴（第３図参照）は、本発明に従う膜が
内部膜皮部上に非常に狭い孔サイズ分布を有するが故に
達成される。ＥＰ−Ａ−０１６８７８３に従う膜と反対
に、本発明に従う内部皮膜層（篩分は性質につき責を有
する）は、非常に薄い。層が薄くなればなるほど、より
均一な孔サイズが達成できる。

本発明に従う膜の他の利点は、水中（インビトロ）およ
び血漿中、または全血中（インビボ）で測定した篩分は
係数の間の差が小さいことである（第３図参照）。第３
図はまた、比較のために同じ疎水性ＰＡ−物質から製造
されるが親水性ポリマーの添加なしの膜の篩分は係数を
示す。その膜において、“インビトロ′および゛インビ
ボ′篩分けの間の大きな差が観察される。

親水性変換の無視しうる差についての理由は、膜への低
い蛋白吸着である。蛋白質の減少した吸着は、膜の孔サ
イズを変化させる危険を減少する。

吸着は、本記述の最後に示すリッツ（旧ｔｚ）等の文献
にに記載されている方法により測定される。

第４図は、両方の型の股上の吸着測定の結果を提供し、
そしてより高いほの蛋白質がより疎水性の膜から洗い去
されそして溶離しうることを示している。

この結果から、親水性変換において、より少ない蛋白質
が膜上に、そして膜孔中に吸着されると結論することが
できる。この効果は、膜の有効な孔サイズおよび篩分は
性質の小さな変化または無変化を提供する。

第４図に関して、ＴＢＳはトリス緩衝化溶液を示すこと
、そして本図の工部は３種の異った溶離液体、（１）　
Ｓ　Ｄ　Ｓ　／　トリトン溶液（ナトリウムドデシルス
ルフェート）（２）尿素溶液、（３）塩化ナトリウム溶
液での膜の溶離の定性的結果を示すことを、説明のため
に加えうる。それら溶離液体は、残留蛋白質を溶離する
ための工部および■部にそれぞれ示した洗浄工程の後に
使用した。ＳＤＳ／トリトンは疎水性／親水性結合部位
を解ぎ、尿素は水素結合部位を解き、そしてＮａＣｊは
イオン性部位を解く。蛋白質は、親水性改変（ＰＡ／Ｐ
ＶＰ）の溶液液体中に検出されない。

細菌　的　　の もしも膜が血液透析様式で使用されるならば、膜は細菌
学的物質を排除する。しかしながら、若干の臨床研究に
おいて、たとえばエンドトキシンは透析に通常使用され
るセルロース性膜を通過しえ、そして発熱反応を生じう
ろことが認められている。

本発明の膜では、この危険は、その細菌学的物質の非常
に高い排除能力により減少する。エンドトキシン（イー
−コリから）は、膜により３．５〜４．５の対数的減少
で排除される。このエンドトキシンおよび他の細菌学的
物質の非常に良い排除の理由は、内部皮層の孔サイズが
非常に狭い範囲内にあること、および最大孔サイズが８
０人会ｏ、ｏｖａμを越えないことである。

対数的減少値（ＬＲＶ）の定義 たとえば、 ＬＲＶ＝３は次ことを意味する：エンドトキシン１００
０のうち９９９が除去される。

細菌シュードモナス・デミヌータ （ＰＳｅｌｌｄＯＩＯｎａＳ　ｄｉｌｌｉｎｕｔａ）株
ＡＴＣＣ１９１４６についての減少値は、ＬＲＶ＞１０
７と測定された。それら細菌はサイズが大きく、従って
より高い程度に排除される。

生物相容性 たとえば、クブロファン（Ｃｕｐｒｏｐｈａｍ　）また
はケン化セルロースのようなセルロース性膜は補体系を
活性化しうることが報告されている。この活性化は、透
析処置の最初の１５〜２０分の間に、補体因子Ｃ３ａ、
Ｃ３ｄ、Ｃ５ａ’主にＣ３ａの増加により測定しうる。

クプロファンが１０から７０００ｎＱ／　ｔｄへの患者
の血中のＣ３ａ因子濃度の増加を示す（第５図）のに対
し、本発明に従う膜については、それを上記例に従って
行ったとき、増加は測定されなかった。

他の指標は、透析処置の間の血液中の白血球細胞の変化
である。再びまた、クプロファン膜を使用することによ
り、患者の血液中の白血球数は、最初の１５〜２０分間
に、最初の値の約２０％に低下する。最初の値の約９０
％までの小さな低下のみが、上記例に従い製造された膜
でみられる（第６図）。

現在、Ｃ３ａ因子濃度および白血球の変化が、生物相容
性を特徴づけられるための指標として使用されている。

それら２つの指標における低い変化は、良い生物相容性
を指示する。

文１４・ リッツ（Ｅ　Ｒｉｔｅ）　、アントラシー（にＡｎｄｒ
ａｓｓｙ）、ボンマー（Ｊ　Ｂｏｎ＋ｍａｒ）　、ラウ
ターベルグ（ＦＲａｕｔｅｒｂｅｒｇ）　ニ プロチイン・レイヤー・フォーメーション・オン・アー
ティフィシャル・メンプランズ（ＰｒｏｔｅｉｎＬａｙ
ｅｒ　Ｆｏｒ＋＋＋ａｔｉｏｎ　ｏｎ　ａｒｔｉｆｉｃ
ｉａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　）　：［シー・テゲルン
シー・シンポジウム（ＣＴｅｇｅｒｎｓｅｅ−３ｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ　）　１９８６年り月］コントリビュージョ
ン・ツー・ネフロＯジー（Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　
ｔｏ　ＮｅｐｈｒＯｌ（ＸＩＶ）　８０５０　、カーゲ
ル（にａｒｇｅｒ）　、バーゼル（Ｂａｓｅｌ　）　Ｎ
　Ｉ　Ｈレポート７７−１２９４ エバリュエションψオブ・ヘモダイアライザーズφアン
ドφダイアリシス・メンプランズ（Ｅｖａｌｕａｔｉｏ
ｎ　ｏｆ　ｈｅｍｏｄｉａｌｙｚｅｒｓ　ａｎｄ　ｄｉ
ａｌｙｓｉｓａ＋ｅｍｂｒａｎｅｓ） ＥＰ−Ａ−０１６８７８３ ＥＰ−８−００８２４３３ ＷＯ８６１０００２８ 図面の簡単説明 第１ａ図および第１ｂ図は、生物の形態を示す写真であ
って、膜構造の走査電子顕微鏡像を示す。

第２ａ図および第２ｂ図は、生物の形態を示す写真であ
つｔ、皮層および多孔性層をより詳細に示す。

′第３図は、インビボおよびインビトロにおける２つの
異った膜の篩分は係数を示すグラフである。

１方の膜は本発明に従い製造され、そして他方は比較の
ための保護範囲外のものである。

第４図は、同じ２つの膜の蛋白膜＠測定の結果を示すグ
ラフである。

第５図は、４つの異った膜についての透析処置の最初の
期間の間の補体因子Ｃ３ａの増加を示すグラフである（
そのような増加は、本発明に従う膜については少しも観
察されなかった）。

第６図は、本発明に従う膜の使用による、血液透析での
患者の血液中の白血球数の変化を示すグラフである。

第７図は、異った膜通過圧および異った血流における、
本発明に従う膜の限外濾過速度を示すグラフである。

第８図は、異った。血流における、本発明に従う膜の尿
素クリアランスを示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）篩分け性質に責を有する密でかなり薄い被膜の形
   における第１層、高拡散透過性を有しそして該第１層の
   支持体として役立つスポンジ構造の形における第２層、
   および膜に機械的安定性を付与する指構造の形における
   第３層からなる３層構造を特徴とする、疎水性第１ポリ
   マー、親水性第２ポリマーおよび適当な添加物からなる
   、たとえば血液透析に適当な透過選択性不均整膜。 （２）該疎水性第１ポリマー８５〜９５％、該親水性第
   ２ポリマー０．５〜７．５％および適当な添加物０．５
   〜７．５％からなることを特徴とする、請求項１記載の
   膜。 （３）該疎水性第１ポリマーが、ポリアリールスルホン
   、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリビニールクロラ
   イド、修飾アクリル酸、ポリエーテル、ポリウレタン、
   ポリアクリルニトリル、ポリプロピレン、ポリエーテル
   イミド、および該ポリマーのコポリマー、好ましくはポ
   リアミドの群から選択されることを特徴とする、請求項
   １または２記載の膜。（４）該親水性第２ポリマーが、
   ポリビニールピロリドン、ポリエチレングリコール、ポ
   リグリコールモノエステル、ポリエチレングリコールと
   ポリプロピレングリコールとのコポリマー、水溶性セル
   ロース誘導体、ポリソルベート、およびポリエチレン−
   ポリプロピレンオキサイドコポリマー、好ましくはポリ
   ビニールピロリドンの群から選択されることを特徴とす
   る、請求項１〜３のいずれか記載の膜。 （５）該添加物が疎水性ポリマーの非溶媒または弱溶媒
   、たとえばアルコール類、グリセロール類および水の群
   から選択されることを特徴とする、上記各請求項のいず
   れか記載の膜。 （６）分子量１２５００を有するベーター−２−ミクロ
   グロブリン（血液中）について望ましくは少くとも６の
   高篩過係数、および分子量６８０００を有するアルブミ
   ンについて好ましくは約９９％（ｓ＜０．０１）の高拒
   絶速度を有することを特徴とする、上記各請求項のいず
   れか一つに記載の膜。 （７）内層が約８０オングストロームの最高孔サイズを
   有することを特徴とする、上記各請求項のいずれか一つ
   に記載の膜。 （８）内層が１μ以下の厚さを有することを特徴とする
   、上記各請求項のいずれか一つに記載の膜。 （９）第２層が約１〜１５μ、好ましくは３〜５μの大
   きさの厚さを有することを特徴とする、上記各請求項の
   いずれか一つに記載の膜。 （１０）第３層が２０〜６０μ、好ましくは約４０μの
   厚さを有することを特徴とする、上記各請求項のいずれ
   か一つに記載の膜。 （１１）エンドトキシンの拒絶について少くとも３の対
   数減少値を有することを特徴とする、上記各請求項のい
   ずれか一つに記載の膜。 （１２）疎水性第１ポリマーを溶媒に前溶解し、親水性
   第２ポリマーを好ましくは同じ種類の溶媒に前溶解し、
   そして２つの溶液を混合し、その後混合物を沈澱化液体
   中に導入して凝固した膜を得、それをついで洗滌し、そ
   して好ましくは乾燥することを特徴とする、疎水性第１
   ポリマー、および親水性第２ポリマー、および適当な添
   加物の膜の製造法。 （１３）混合を高められた温度、好ましくは約６０℃で
   行い、そして押出しをその後、より低い温度、好ましく
   は２１℃以下で行うことを特徴とする、請求項１２記載
   の方法。 （１４）混合を高剪断力下に行うことを特徴とする、請
   求項１２または１３のいずれか一つに記載の方法。 （１５）混合を超音波処理との組合せにおいて行うこと
   を特徴とする、請求項１２または１３のいずれか一つに
   記載の方法。 （１６）該溶媒がジメチルアセトアミド、ジメチルホル
   ムアミド、ジメチルスルホキシド、ｎ−メチルピロリド
   ンおよび該溶媒の混合物の群、好ましくはジメチルスル
   ホキシドから選択されることを特徴とする、請求項１２
   〜１５のいずれか一つに記載の方法。 （１７）該沈澱化液体が第２の親水性ポリマーの溶媒、
   好ましくは水を包含することを特徴とする、請求項１２
   〜１６のいずれか一つに記載の方法。 （１８）沈澱液体が第１の疎水性第１ポリマーの溶媒、
   好ましくはＤＭＳＯを包含することを特徴とする、請求
   項１７記載の方法。 （１９）沈澱液体が親水性第２ポリマーの１部、好まし
   くはＰＶＰを包含することを特徴とする、請求項１７〜
   １８のいずれか一つに記載の方法。 （２０）沈澱液体が水約７０％およびＤＭＳＯ３０％を
   包含することを特徴とする、第１ポリマーがポリアミド
   であり、そして第２ポリマーがＰＶＰである請求項１８
   記載の方法。 （２１）沈澱液体のジェット流を、中空繊維の中心に、
   ２つのポリマーの混合物と同時に押し出すことを特徴と
   する、中空繊維の製造のための請求項１２〜２０のいず
   れ一つに記載の方法。 （２２）沈澱に引続き水洗浄、グリセロール化および乾
   燥を行うことを特徴とする、請求項１２〜２１のいずれ
   か一つに記載の方法。 （２３）押出し溶液が溶媒７８〜８８％、疎水性ポリマ
   ー１０〜１５％、親水性ポリマー０．５〜５％、添加物
   ０．５〜５％からなることを特徴とする、請求項１２〜
   ２２のいずれか一つに記載の方法。 （２４）２５０ｍｌ／時間．ｍｍＨｇ．ｍ＾２の大きさ
   の水のための限外濾過透過性を特徴とする、請求項１〜
   １１のいずれか一つに記載の膜。 （２５）１１０〜１５０×１０＾−＾５ｃｍ／ｓの拡散
   透過性を特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一つに
   記載の膜。