JP2012525403A - PKCθ阻害薬による免疫学的疾患のEX−VIVO治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
この発明は、免疫学的疾患及びアテローム性動脈硬化症といった、PKCθの活性によって媒介又は持続される種々の疾患及び障害の治療方法に関する。
タンパク質キナーゼCファミリーは、12の関連アイソザイムで構成されるセリン/スレオニンキナーゼの群である。これらのキナーゼは広範な組織及び細胞型内で発現される。そのメンバーは異なる遺伝子によってコードされ、活性化のためのそれらの要求に応じて下位分類される。在来型(classical)PKC酵素(cPKC)は、活性化のためジアシルグリセロール(DAG)、ホスファチジルセリン(PS)及びカルシウムを必要とする。新型(novel)PKC(nPKC)はDAG及びPSを必要とするがカルシウム非依存性である。非典型(atypical)PKC(aPKC)はカルシウム又はDAGを必要としない。
上で引用した研究及び他の研究は、T細胞の活性化とその後のIL-2等のサイトカインの放出及びT細胞の増殖におけるPKCθの重大な役割を確証する(A. Altman et al., Immunology Today, 2000, 21, 567)。従って、PKCθの阻害薬は、T細胞の不適切な活性化によって媒介される免疫学的疾患及び他の疾患を治療する際に治療上有効であろう。
参照によって本明細書に援用される米国特許出願公開第US2005/0124640号は、PKCθによって媒介される免疫疾患などの種々の疾患の治療に有用な、PKCθの阻害薬である下記式(I)の化合物を開示している。
一般態様では、本発明は、患者の免疫学的疾患又はアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、患者由来の血液をPKCθの阻害薬でex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を患者に再投与する工程を含む方法に関する。
本発明の別の態様では、患者の血液由来の白血球フラクションを単離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから、患者に再投与する。
本発明の別の態様では、患者の血液由来の制御性T細胞(Treg細胞)を単離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから、患者に再投与する。
本発明の別の態様では、患者の血液由来のTreg細胞を単離し、ex vivoで増殖させて、より多数のTreg細胞を発生させ、PKCθの阻害薬で処理してから患者に再投与する。
本発明の別の態様では、PKCθ阻害薬が、下記式(I)
の化合物である。
別の態様では、免疫学的疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植拒絶反応並びにT細胞媒介免疫反応と関係がある他の障害、例えば急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び他の型の臓器又は骨髄移植拒絶反応)及びエリテマトーデスから選択される。
CD4+CD25+制御性T細胞(Treg)は、抗原受容体及び細胞接触機構を介してCD4+及びCD8+エフェクター細胞(Teff)の機能を抑制する。最近の研究は、Treg細胞がレスポンダーCD4+CD25-T細胞の増殖を阻害する能力にTCR活性化が必要であることをin vitroで実証した(A.M. Thornton et al., Eur. J. Immunol, 2004, 34, 366)。我々は、in vitroでPKCθの阻害がヒトCD4+CD25+Treg細胞の抑制機能に影響を及ぼし得るかを調べた。この目的のため、我々は、特定のPKCθ阻害薬、すなわち、化合物IaでCD4+CD25+Treg又はCD4+CD25-Teff細胞(図1a及び1bではそれぞれTreg又はnon-Treg)を処理し、洗浄し、1:9の比の未処理Teff細胞と共に抗CD3抗体上で培養した。24及び96時間後にそれぞれIFNγ分泌及び細胞増殖を測定した。我々は、PKCθ阻害薬はTreg細胞の抑制能力を有意に上方制御するが、未処理レスポンダーTeffが加えられているTeffでは抑制活性を誘発しないことを見い出した(図1a及び1b)。図1aは、IFNγの産生に及ぼす阻害効果を示し、図1bは、細胞増殖に及ぼす効果を示す。さらに、PKCθ阻害薬がTreg機能に及ぼす効果は時間依存性であり;増強された抑制機能の最大レベルは、化合物によるTreg処理の30分後に達成された(図1c)。
PKCθの阻害がヒトTregの抑制活性を上方制御するという結論を確証するため、我々は、RNA干渉を利用してPKCθ遺伝子発現を特異的に停止させた(K.K. Srivastava et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 29911)。この処置はTreg細胞におけるPKCθの発現を80%抑止した(図3)。さらに、Treg細胞がTeff細胞におけるIFNγ分泌を阻害する能力は、PKCθ遺伝子を特異的に発現停止させるのみならず、PKCθ阻害薬IaでTreg細胞を処理することによって上昇した(図4)。Teff細胞におけるPKCθ遺伝子の発現停止は、IFNγ分泌の有意な下方制御をもたらした。要約すれば、我々は、特定の阻害薬又はsiRNAのどちらかによるPKCθの阻害が、in vitroでヒトTreg細胞の抑制機能を上方制御すると結論づけた。
Treg細胞は、アテローム性動脈硬化症に阻害作用を及ぼすことも報告されており(P. Aukrust et al., Curr. Atherosclerosis Reports, 2008, 10, 236)、またアテローム性動脈硬化症のマウスモデルで阻害作用をもたらすことが分かっている(H. Ait-Oufella et al., Nature Medicine, 2006, 12, 178)。従って、Treg細胞集団の抑制作用をブーストすることが分かっている、Treg細胞におけるPKCθの阻害は、アテローム性動脈硬化症に有益な作用を及ぼすはずである。
別の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の患者から血液を単離し、この血液をPKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから患者に注入して戻す。
別の実施形態では、免疫学的疾患のある患者から血液の白血球フラクションを単離し、この白血球フラクションをPKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから患者に注入して戻す。
別の実施形態では、免疫学的疾患のある患者から血液を単離し、Treg細胞をex vivoで単離かつ拡張し、PKCθの阻害薬で処理してから患者に注入して戻す。
別の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の患者から血液を単離し、Treg細胞をex vivoで単離かつ拡張し、PKCθの阻害薬で処理してから患者に注入して戻す。
別の実施形態では、免疫学的疾患のある患者から単離した血液からプラスマフェレーシスによって末梢血単核細胞及びT細胞を分離し、PKCθの阻害薬で処理してから患者に注入して戻す。
別の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の患者から単離した血液からプラスマフェレーシスによって末梢血単核細胞及びT細胞を分離し、PKCθの阻害薬で処理してから患者に注入して戻す。
別の実施形態では、PKCθ阻害薬が、下記式(I)
R1は、アリール-C1-4アルキル又はヘテロアリール-C1-4アルキルであり、前記各C1-4アルキル基中、メチレン基が任意に-NHC(O)-又は-C(O)NH-と置き換わっていてもよく、かつ前記各C1-4アルキル基は、任意にオキソ基又は1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよく、ここで、C1-4アルキル基の同一炭素原子上の2つのアルキル置換基は、任意に結合してC2-5アルキレンブリッジを形成してもよく、かつ前記アリール基は、任意に隣接炭素原子上でC3-6アルキレンブリッジ基(メチレン基が任意に酸素、イオウ又は-N(R6)-と置き換わっていてもよい)によって置換されていてもよく;
或いはR1は、下記構造:
を有し;
ここで、「ヘテロアリール」は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、又はインドリルと定義され;
各R1基は、任意に、1つ以上の下記基:C1-6アルキル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-OCF2H、-SCF3、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、アミノスルホニル、又は任意に1若しくは2つのC1-3アルキル基で置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;
R2は、下記基:
nは5〜7の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜2の整数であり;
R4及びR5は、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、又はアミジノから選択され;
R6は水素である)
から選択され;
R3は、Br、Cl、F、シアノ又はニトロである)
の化合物、
又はその互変異性体、医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、PKCθのsiRNA又はshRNA媒介抑制によってPKCθの阻害を達成し、かつ(a)Tregを含む細胞をsiRNA又はshRNAがex vivoで標的にした後、この処理した細胞を患者に注入するか、或いは(b)siRNA又はshRNAを患者に直接投与する。特定の実施形態では、患者から血液を単離し、Treg細胞をex vivoで単離かつ拡張し、siRNA又はshRNAで処理してから患者に注入して戻す。
このように、特定の実施形態では、PKCθのsiRNA又はshRNA媒介抑制によってPKCθの阻害を達成し、この方法は、患者由来の血液をsiRNA又はshRNAでex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を患者に再投与する工程を含む。さらに特定の実施形態では、患者の血液由来のTreg細胞をex vivoで単離してsiRNA又はshRNAで処理してから患者に再投与する。
別の実施形態では、免疫学的疾患が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び他の型の臓器又は骨髄移植拒絶反応)、全身性エリテマトーデスから選択される。
文献(M.L. Prevoo, et al., Arthritis and rheumatism, 1995, 38, 44; A. Zanin-Zhorov, et al., J. Clin. Invest, 2006, 116, 2022)に記載されているように健常ヒトドナー又は異なる段階の(疾患活性スコア(DAS)に応じて)関節リウマチの25人の患者由来の末梢血液からCD4+CD25+Treg及びCD4+CD25-Teff細胞を精製した。共培養実験では、CD4+CD25+Teff細胞を処理するか又は処理せず、洗浄し、異なる比(1:9、1:3又は1:1)でCD4+CD25-Teff細胞に添加した。抗CD3 mAbをプレコートした24ウェルプレート上で細胞を24〜48時間(サイトカイン分泌)、又は96時間(増殖)共培養した。以前に記載されたように(A. Zanin-Zhorov, et al., ibid., 2006)、ヒトIFNγCytosettm(Biosource; Camarillo, CA)を用いて、ELISAでサイトカインの分泌を定量した。以前に記載されたように(S.A. Ahmed, et al., J. immunological Methods, 1994, 170, 211-224)、Alamar Bluetmアッセイ(Invitrogen)で増殖を評価した。
文献(K.K. Srivastava, et al., J. Biol. Chem. 2004, 279, 29911)に記載されているように、Qiagen IncがSiRNA二本鎖(siRNAs)を合成かつ精製した。PKCθ標的配列は以下のとおりだった:siRNA1(5'-AAACCACCGTGGAGCTCTACT-3')及びsiRNA2(5'-AAGAGCCCGACCTTCTGTGAA-3');コントロールsiRNAはQiagen(1027281)から購入した。ヒトT細胞Nucleofectorキット(Amaxa Biosystems)を用いて、精製したてのT細胞のトランスフェクションを行なった。トランスフェクトされた細胞を、固定化抗CD3抗体上に10%のFCSを含むRPMI 1640内で48〜72時間培養した。ウエスタンブロット解析を利用してPKCθレベルを評価することによってトランスフェクション効率を制御した。
大腸炎のT細胞伝達モデルのため、我々は、C57BL/10.PL TCRα-/-β-/-マウスに5×105個の選別されたCD4+CD25-CD45RB+T細胞のみ或いは示したように前処理したか又は処理していない0.125×105個のCD4+CD25+T細胞と共に静脈内注射した。以前に記載されたように(F. Powrie, et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2669)、体重減少、下痢及び組織学解析によって疾患の進行をモニターした。GraphPad Prismソフトウェア(San Diego, CA)を用いてマン・ホイットニー(Mann-Whitney)検定又は両側t検定(two-tailed t-test)でP値を決定した。
使用したPKCθ阻害薬及びそれらのIC50を下表1に示す。これらの化合物の調製及びPKCθのキナーゼ活性の阻害についてのIC50を決定するために用いたルシフェラーゼアッセイは、米国特許出願公開第2005/0124640号に記載されている。上記in vitro及びex vivoアッセイでは、化合物をDMSOに溶かした。指示濃度の阻害薬又はDMSOコントロールでT細胞を30分間37℃で前処理し、3回洗浄した。
別の実施形態では、PKCθのsiRNA又はshRNA媒介抑制によってPKCθの阻害を達成し、かつ(a)Tregを含む細胞をsiRNA又はshRNAがex vivoで標的にした後、この処理した細胞を患者に注入するか、或いは(b)siRNA又はshRNAを患者に直接投与する。特定の実施形態では、患者から血液を単離し、Treg細胞をex vivoで単離かつ拡張し、siRNA又はshRNAで処理してから患者に注入して戻す。
このように、特定の実施形態では、PKCθのsiRNA又はshRNA媒介抑制によってPKCθの阻害を達成し、この方法は、患者由来の血液をsiRNA又はshRNAでex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を患者に再投与する工程を含む。さらに特定の実施形態では、患者の血液由来のTreg細胞をex vivoで単離してsiRNA又はshRNAで処理してから患者に再投与する。
別の実施形態では、免疫学的疾患が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び他の型の臓器又は骨髄移植拒絶反応)、全身性エリテマトーデスから選択される。
本発明の好ましい実施態様を以下に示す。
[1]
患者の免疫学的疾患又はアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記患者由来の血液をPKCθの阻害薬でex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を前記患者に再投与する工程を含む方法。
[2]
前記患者が免疫学的疾患を有する、[1]に記載の方法。
[3]
前記患者がアテローム性動脈硬化症を有する、[1]に記載の方法。
[4]
前記患者の血液由来の白血球フラクションを単離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に再投与する、[1]に記載の方法。
[5]
前記患者の血液由来のTreg細胞を単離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に再投与する、[1]に記載の方法。
[6]
前記患者の血液由来のTreg細胞を単離し、ex vivoで増殖させて、より多数のTreg細胞を発生させ、PKCθの阻害薬で処理してから前記患者に再投与する、[1]に記載の方法。
[7]
前記患者が免疫学的疾患を有する、[6]に記載の方法。
[8]
前記患者がアテローム性動脈硬化症を有する、[6]に記載の方法。
[9]
免疫学的疾患のある患者から単離した血液からプラスマフェレーシスによって末梢血単核細胞及びT細胞を分離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に注入して戻す、[1]に記載の方法。
[10]
アテローム性動脈硬化症の患者から単離した血液からプラスマフェレーシスによって末梢血単核細胞及びT細胞を分離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に注入して戻す、[1]に記載の方法。
[11]
前記PKCθ阻害薬が、米国特許第7,550,473号で開示された、PKCθのいずれかの阻害薬である、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の方法。
[12]
前記PKCθ阻害薬が、下記式(I)
(式中、
R 1 は、アリール-C 1-4 アルキル又はヘテロアリール-C 1-4 アルキルであり、前記各C 1-4 アルキル基中、メチレン基が任意に-NHC(O)-又は-C(O)NH-と置き換わっていてもよく、かつ前記各C 1-4 アルキル基は、任意にオキソ基又は1つ以上のC 1-3 アルキル基で置換されていてもよく、ここで、C 1-4 アルキル基の同一炭素原子上の2つのアルキル置換基は、任意に結合してC 2-5 アルキレンブリッジを形成してもよく、かつ前記アリール基は、任意に隣接炭素原子上でC 3-6 アルキレンブリッジ基(メチレン基が任意に酸素、イオウ又は-N(R 6 )-と置き換わっていてもよい)によって置換されていてもよく;
或いはR 1 は、下記構造:
を有し;
ここで、「ヘテロアリール」は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、又はインドリルと定義され;
各R 1 基は、任意に、1つ以上の下記基:C 1-6 アルキル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF 3 、-OCF 3 、-OCF 2 H、-SCF 3 、C 1-4 アルキルオキシ、C 1-4 アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、アミノスルホニル、又は任意に1若しくは2つのC 1-3 アルキル基で置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;
R 2 は、下記基:
nは5〜7の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜2の整数であり;
R 4 及びR 5 は、それぞれ独立に水素、C 1-6 アルキル、アリールC 1-6 アルキル、又はアミジノから選択され;
R 6 は水素である)
から選択され;
R 3 は、Br、Cl、F、シアノ又はニトロである)
の化合物、
又はその互変異性体、医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の方法。
[13]
PKCθのsiRNA又はshRNA媒介抑制によって前記PKCθの阻害を達成し、かつ前記患者由来の血液をsiRNA又はshRNAでex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を前記患者に再投与する工程を含む、[1]に記載の方法。
[14]
前記患者の血液由来のTreg細胞を単離し、siRNA又はshRNAでex vivoにて処理してから前記患者に再投与する、[13]に記載の方法。
[15]
前記免疫学的疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植拒絶反応並びにT細胞媒介免疫反応と関係がある他の障害、例えば急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び他の型の臓器又は骨髄移植拒絶反応)及び全身性エリテマトーデスから選択される、[1]に記載の方法。
Claims (15)
- 患者の免疫学的疾患又はアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記患者由来の血液をPKCθの阻害薬でex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を前記患者に再投与する工程を含む方法。
- 前記患者が免疫学的疾患を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者がアテローム性動脈硬化症を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血液由来の白血球フラクションを単離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に再投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血液由来のTreg細胞を単離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に再投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血液由来のTreg細胞を単離し、ex vivoで増殖させて、より多数のTreg細胞を発生させ、PKCθの阻害薬で処理してから前記患者に再投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が免疫学的疾患を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記患者がアテローム性動脈硬化症を有する、請求項6に記載の方法。
- 免疫学的疾患のある患者から単離した血液からプラスマフェレーシスによって末梢血単核細胞及びT細胞を分離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に注入して戻す、請求項1に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症の患者から単離した血液からプラスマフェレーシスによって末梢血単核細胞及びT細胞を分離し、PKCθの阻害薬でex vivoにて処理してから前記患者に注入して戻す、請求項1に記載の方法。
- 前記PKCθ阻害薬が、米国特許第7,550,473号で開示された、PKCθのいずれかの阻害薬である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PKCθ阻害薬が、下記式(I)
(式中、
R1は、アリール-C1-4アルキル又はヘテロアリール-C1-4アルキルであり、前記各C1-4アルキル基中、メチレン基が任意に-NHC(O)-又は-C(O)NH-と置き換わっていてもよく、かつ前記各C1-4アルキル基は、任意にオキソ基又は1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよく、ここで、C1-4アルキル基の同一炭素原子上の2つのアルキル置換基は、任意に結合してC2-5アルキレンブリッジを形成してもよく、かつ前記アリール基は、任意に隣接炭素原子上でC3-6アルキレンブリッジ基(メチレン基が任意に酸素、イオウ又は-N(R6)-と置き換わっていてもよい)によって置換されていてもよく;
或いはR1は、下記構造:
を有し;
ここで、「ヘテロアリール」は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、又はインドリルと定義され;
各R1基は、任意に、1つ以上の下記基:C1-6アルキル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-OCF2H、-SCF3、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、アミノスルホニル、又は任意に1若しくは2つのC1-3アルキル基で置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;
R2は、下記基:
nは5〜7の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜2の整数であり;
R4及びR5は、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、又はアミジノから選択され;
R6は水素である)
から選択され;
R3は、Br、Cl、F、シアノ又はニトロである)
の化合物、
又はその互変異性体、医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。 - PKCθのsiRNA又はshRNA媒介抑制によって前記PKCθの阻害を達成し、かつ前記患者由来の血液をsiRNA又はshRNAでex vivoにて処理する工程、次にこの処理した血液を前記患者に再投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血液由来のTreg細胞を単離し、siRNA又はshRNAでex vivoにて処理してから前記患者に再投与する、請求項13に記載の方法。
- 前記免疫学的疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植拒絶反応並びにT細胞媒介免疫反応と関係がある他の障害、例えば急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び他の型の臓器又は骨髄移植拒絶反応)及び全身性エリテマトーデスから選択される、請求項1に記載の方法。
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