DE1814625C - Zimtsaureamide - Google Patents

Zimtsaureamide

Info

Publication number
DE1814625C
DE1814625C DE19681814625 DE1814625A DE1814625C DE 1814625 C DE1814625 C DE 1814625C DE 19681814625 DE19681814625 DE 19681814625 DE 1814625 A DE1814625 A DE 1814625A DE 1814625 C DE1814625 C DE 1814625C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
mol
melting point
theory
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19681814625
Other languages
English (en)
Other versions
DE1814625A1 (de
Inventor
Manfred Dipl Chem Dr Grell Wolfgang Dipl Chem Dr Dahms Gerhard Dipl Chem Dr Machleidt Hans Dipl Chem Dr Eckenfels Albrecht Dr 7950 Biberach Kleemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT1091167A external-priority patent/AT280283B/de
Priority claimed from AT1075568A external-priority patent/AT281821B/de
Priority claimed from AT1075668A external-priority patent/AT281822B/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of DE1814625A1 publication Critical patent/DE1814625A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1814625C publication Critical patent/DE1814625C/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Description

Die Erfindung betrifft Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I : '. ;
■ </ -CH = CH-C-R. (I)
X /
Rl ■; - O
in der R1 ein Brom- oder Jodatom in 3- öder 4-Steilung und R1 einen Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino- oder Moφholinorest bedeutet.
Diese Verbindungen können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden: r = ;.
A. Umsetzung eines Zimtsäurederivats der allgemeinen Formel II
-CH=CH-C-X (U)
O
in der R1 wie eingangs definiert ist und X eine Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedermolekulare Alkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder einen reaktionsfähigen Rest, z. B. ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HI
H-R,
(111«
in der R2 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird vortetlhaftenveise in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, Äther, Chloroform oder Benzol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Überschusses des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III oder einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalihydroxids oder eines Alkalicarbonats, zweckmäßigerweise bei Temperaturen, zwischen 0 und 160 C durch geführt. Ein tertiäres Amin und/oder ein Amin der allgemeinen Formel III können auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen, die Umsetzung kann jedoch auchohnc Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet X eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder durch niedermolekulare Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Amint'cruppe, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei 200 bis 250'C durchgeführt, gegebenenfalls in einem Druckgefäß.
Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß ein gegebenenfalls in situ erzeugtes reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II, z. B. mittels Carbonyldiimidazol, Thiocarbonyl-diimidazol odereinesCarbodiimids.miteinem Amin der allgemeinen Formel IH oder einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten reaktionsfähigen Derivat eines Amins der allgemeinen Formel III, z. B. mittels Phosphortrichlorid (Lit.: Liebigs Ann. Chem. 580, frS [1953]), /ur Reaktion gebracht wird.
B. Olelinierimg einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
-CHO
(IV)
in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Forme! V
A-C- R,
(V)
65 in der Rs die ringangJ5,enjyähnten Bedeutungen hat und A eincf^&P—tHj-Örupipe,
in der R3 einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, oder eine(R1):, P = CH-Gruppe, in der R,einen Arylrest- oder Alkylrest darstellt, bedeutet.
Bedeutet
A eine (R3O), P — CHj-Gruppe,
:. :.--■■■·■ ■■ O
so wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Äther oder Benzol, zunächst mit einer Base, z. B. einem AikaWhydrid. AlkaJiamid, AJkalialkohoJat, Alkalimetall, in ihr Carbanion übergeführt, welches mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80cC. zu einem Zimtsäureamid der allgemeinen Formel 1 reagiert.
Diese Umsetzung ist jedoch auch mit Alkali-Basen in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. mit einem Alkalicarbonat in einem wäßrigen niedermolekularen Alkohol, durchführbar.
Bedeutet A eine (R4), P CH-Gruppe, so wird ein Ylid der allgemeinen Formel V gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung zweckmäßigerweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Benzol, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV umgesetzt (Lit.: Organic Reactions, Vol. 14, Seite 270 ff. [1965]).
Die in den Verfahren A und B verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lassen sich 1. B. die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II vorteilhaft durch Olefinicrung (Lit.: Wadsworth und E m m ο η s, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1733 [1961]) erhalten.
Die Darstellung eines Ylids der allgemeinen rormel V erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung der Triaryl- bzw. Trialkylphosphine mit dem entsprechenden Halogenessigsäureamid und anschließende Umsetzung mit einer starken Base (Lit.: Organic Rcaktions, Vol. 14, S. 270 ff. [1965]).
Die Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung der Trialkylphospliite mit den» entsprechenden Halogenessigsäureamid (Lit.: Kosolapoff: Organophosphorus Compounds, S. 121 IT.. Verlag: J. Wiley, Inc. New York 1950).
Die so hergestellten Zimtsäurcamide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Ligenschaf ten. insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Im Kaolin- und C.irrageenin-Ödcm-Test an der Ratte sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung.
Herstellung der Ausgangsprodukte
A) 4-Brom/iiiitsäurcchlorid
75,8 g (0,3J Mol) 4-ürom/imtsäure werden in Chloroform suspendiert und mit 119,0 g (1,0 MnI)
i 814
jfilSiionylchlorid versetzt. Man erhitzt 10 Stunden unter l§R6ckfluß zum Sieden und dampft die Lösung im ^Vakuum ein. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid |vom Schmelzpunkt 107 bis 108cC wird in quantitativer Ausbeute erhalten und direkt weiter verarbeitet.
B) Diäthylphosphonessigsäurepiperidid
Zu 615 g (3,8 Mol) Chloressigsäurepiperidid werden ibei 1000C 624 g (3,8 Mol) Triäthylphosphit getropft, wobei Äthylchlorid aus dem Reaktionsgemisrrh entweicht. Man erhitzt anschließend 2 Stunden auf 140° C. Durch Destillation werden 674 g (67% der Theorie) des Produktes vom Kp^-05 136 bis 137=C
Beispiel 2
3-BromzimtsäurepJperidid :. . Aus 3-Bromzimtsäurechlorid und Piperidin analog Beispiel 1. Ausbeute: 84% der Theorie, Schmelzpunkt 98 bis 99"C (aus Petroläther). ,
Beispiel 3 3-Jodzimtsäuremorpholid
Aus 3-Jodzimtsäurechlorid und Morpholin analog Beispiel I. Ausbeute': 33% der Theorie, Schmelzpunkt 100 bis 1010C (aus Essigester).
- ■■ ■ B e i s ρ i e I 4
C) Triphenylpiperidinocarbonylmethyl-
phosphoniumchlorid 4-Jodzimtsäurepipendid
(4 6 g (0,40MoI) Chloressigsäurepiperidid und Aus 4-Jodzimtsäurechlorid und Piperidin analog
104 9 g (0,40 Mol) Triphenylphosphin werden in Beispiel 1. Ausbeute: 83% der Theorie, Schmelzpunkt ^Of)RiT Toluol gelöst und unter Rühren 8 Stunden auf 20 134 bis 135'C (aus Methanol). 70"C erwärmt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert,
mit \ther gewaschen und getrocknet. Man isoliert
116.Γ i (68% der Theorie) vom Schmelzpunkt 210 bis
211 ■-■
D) Triphenylpiperidinocarboiiylinethyienphosphoran
58 ! g (0,14 Mol) Triphenyl-piperidino-carbonylmethyl-phosphonium-chlorid löst man in Wasser und gibt bei 0°C verdünnte Natronlauge zu, bis zur schwach alkalischen Reaktion. Das Ylid wird abliltriei i. mit Wasser gewaschen uml über PX)5 im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 46,2 g (87°'„ der Theorie) Schmelzpunkt 174 bis 179 C.'
E) I rispiperidino-piiosphjn
Zu einer Lösung von 41.0 g (0,48 Mol) Piperidin in abs. Äther wird bei 0 C eine Ätherlösung von 11.0g (0,08 Mol) Phosphortriehlorid getropft. Nach lstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das attsgcfallene Piperidin-hydrochlorid abliltriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt als beinahe farbloses, bald erstarrendes Öl. Ausbeute: 17,3 g (76% der Theorie). Beispiel 5 4-Bromzimtsäurepiperidid Eine Suspension von 6,5 g (0,015 Mol) 4-Bronuimt säureanhydrid in 200 ml Benzol versetzt man bei 20" C nut 2,5 g (0,03 Mol) Piperidin. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf und gibt verdünnte Nutronlauge hinzu. Nach dem Abtiltrieren des entstandenen Niederschlages engt man das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Ausbeute: ?,0 g (68% der Theorie), Schmelzpunkt 134 C.
F) 4-Bromzimtsäureanhydrid
25,Og (0,11MoI) 4-BromzinUsäure und 56,0 g (0,55 Mol) Essigsüureanhydrid werden 8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum ein und oeim ummniaiiuu.iw· »«.. -—σ . „ . _
behandelt den Rückstand zur Entfernung von 4-Brom- 50 Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 134 C. zimtsäure mit heißem Aceton. Das ungelöste Anhydrid
wird aus absolutem Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Beispiel 6 4-BromzimKäurepiperidid
Zu einer Lösung von 0,75 g (0,032 Mol) Natrium in Äthanol werden 7,5 g (0,029 Mol) 4-Bromzimts;iureäthylester und 2,7 g (0,032 Mol) Piperidin gegeben. Man läßt 2 Tage stehen, erhitzt darin 4 Stunden unter Rückfluß, nach dem Abkühlen wird obliltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und Chloroform, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhalt beim Umkristallisieren aus Essigester 1,0 g (12% der
Ausbeute: 6,6 g (28% der Theorie), Schmelzpunkt bis 200 C.
Beispiel 1
4-Bromzirntsäurepiperidid Zu einer Lösung von 31,5 g (0,37 Mol) Piperidin in Beispiel 7 4-Bromzimtsäurepiperidid
8,9 g(0,035 Mol)4-Bromzimtsäiirediniethylamidimd 19MI) Pidin werden in 200 ml Dcn/ol
16,0 g (0,19MoI) Piperidin werden in 200 ml Dcn/ol 16 Stunden im Autoklav auf 200 C erhitzt. Durch Säulenchromatographie des Rohproduktes an Kiesel- «_uj.,.^. _„ ρ o , . gel (Benzol/Aceton 3/1) lassen sich 0,3 g (3% der
abs. Äther wird bei 20 C langsam die Suspension von 60 Theorie) 4-Bromzimtsäurepiperidid vom Schmelzpunkt
JO1Og (0,12MoI) 4-Bronuimtsüurechlond in abs.
Äther gegeben. Mau rührt zur Vervollständigung der
Reaktion noch 3 Stunden bei 20 C, gibt Wasser zum
Reaktionsgemisdi und filtriert die Hauptmenge des 134JC isolieren.
Produkts ab. Ein weiterer Anteil wird aus der Xthcrphase isoliert. Man kri.stalli-.iert aus Petroläther um und erhält 2J.9 g (68% der Theorie) Tarblose Kristalle vom Schmelzpunkt 134 C.
Beispiel 4-Bromzimtsäurepipcridii
Eine Mischung aus 11,3 g (0,05 Mol) 4-Bronuinitsäure und 4,3 g (0,05 Mol) Piperidin wird 5 Stunden auf 200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man
mit 2 η-Natronlauge, filtriert den Niederschlag ab und Piperidin in 50 ml trockenem Pyridin. Man rührt noch löst ihn in Chloroform. Durch Waschen der Chloro- 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt in Portionen formlSsung mit 2 η-Natronlauge wird die nicht umge- 11,4 g (0,05 Mol) 4-Broniziratsäiu-e zu und erwärmt setzte 4-Bromzimtsäure entfernt. Aus der organischen das Gemisch 2-tyi Stunden suf 500C Man dampft im Phase .erhält man 6,2 g (42% der Theorie) weiße i Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform und K ristalle vom Schmelzpunkt 134° C (aus lsopropanol). wäscht die Lösung mit Wasser, verdünnter Natronlauge
und verdünnter Salzsäure. Das aus der Chloroform-
B ei spiel 9 phase gewonnene Produkt wild aus lsopropanol
. _ ,„.. . ._,._,,, umkristallisierL Ausbeute: 4,6 g \31 % der Theorie), j
s>-Bromzimtsaure-(4-hydroxypipendid) ^ Schmelzpunkt 1340C.
Eine Lösung von 28,0 g (0,115MoI) 4-Bromzimt-
säurechlorid in Chloroform wird bei 200C langsam Beispiel 16
unter Rühren zu einer Lösung von 11,6 g (0,115 Mol) . „ - „^„„,„ί—,Γ,-,ΐίΗ
4-Hydroxyp.peridin und 17,3 g (0,171 Mol) Triäthyl- 4-BromznntsaureP.pend.d
amin in Chloroform getropft. Nach 3stündigenj Ruh- 15 Eine Lösung von 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in ren bei 20' C versetzt man das Reaktionsgemisch mit Chloroform tropft man bei Raumtemperatur zu 7,6 g j
Wasser und Chloroform, trennt die organische Phase (0,033 Mol) 4-Bromzimtsäure und 6,4 g (0,075 Mol) j
ab und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Piperidin in Chloroform. Dabei entsteht in exothermer Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum ent- Reaktion eine klare Lösung. Nach 7stöndigem Stehen fernt und der erhaltene Rückstand aus Methanol ao gibt man Wasser zu, trennt die Chloroformphase ab, umkristallisiert. Man gewinnt 29,0 g (82% der Theo- wäscht mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, rie) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 160 bis 162°C. trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum I
ein. Der Rückstand wird aus Methanol und aus Essig- J
Beispiel 10 ester umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (32% der Theo- '
, „ . , 25 rie), Schmelzpunkt 134"C. i
3-Bromzimtsäure-(4 -hyroxypiperidid)
Aus 3-Bromzimtsäurechlorid und 4-Hydroxypipcr- Bc is pit ί ί7 ;
idin analog Beispiel 9. Ausbeute: 6% der Theorie, . , , . , - K , 1 !
cu 1 iiniv min r- · \ 4-Jodzimtsauremorpholio
Schmelzpunkt 116 bis 117 C (aus Essigester). H
30 4,1 g (0,015 Mol) 4-Jodzimtsäure werden in Chloro-
Beispiel 11 form suspendiert und tropfenweise mit der Lösung von
. 3,7 0 (0,021 Mol) Thiocarbonyl-diimidazol (hergestellt
4-Jodzimtsaure-(4-hydroxypiperid.d) aus Thiophosgen und lmidazol. Lit.: Liebigs Ann
Aus 4-Jodzimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin Chem. 657, 98 {1962]) in Chloroform versetzt. Md· j
analog Beispiel 9. Ausbeute: 45% der Theorie, 35 erhitzt 6 Stunden zum Sieden, tropft die Lösung vor,
Schmelzpunkt 176 bis 177 C (aus Äthanol). 2,2 g (0,025 Mol) Morpholin in Chloroform zu und
rührt anschließend 21jge bei 20 C. Danach wird
Be is pi el 12 abfiltriert und das nach dem Abdampfen des Lösungs-
, , ,. _ „, , . . ... mittels erhaltene Öl in Essigester gelöst. Nach Waschen
3-Jodzimtsaure-(4 -hydroxypipcridid) 4O mj, vcrdünntcr Salzsäure und verdünnter Natronlauge
Aus 3-Jodzimtsäiirechlorid und 4-Hydroxypiperidiin und nach Trocknen über Natriumsulfat wird der
analog Beispiel 9. Ausbeute: 51,9% der Theorie:, Essigester im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende
Schmelzpunkt 126 bis 127 C (aus Essigester und Festprodukt kristallisiert man mehrmals aus Methanol
Aceton). um. Ausbeute: 1,8 g (35% der Theorie), Schmelzpunkt
Beispiel 13 45 175 bis 177 C.
4-Jodzimlsäuremorpholid B e i s ρ i c 1 18
Aus 4-Jodzimtsäurechlorid und Morpholin analog . „ ■·,
Beispiel 9. Ausbeute: 80% der Theorie, Schmelzpunkt 3-Bromz.mtsaurep.pcr.d.d
176 bis 178 C (aus Methanol). 5o Eine Lösung von 4,55 g (0,020 Mol) 3-Bromzimt-
säurc und 1,9 g (0,022 Mol) Piperidin in absolutem
Beispiel 14 Dimethylformamid wird bei 0 C mit einer Lösung von
4,5 ρ (0,022 Mol) Dicyclohcxylcarbodiimid in Di-
4-Brom7.mtsaurep.per.d.d methylformamid versetzt. Nach Stehen über Nacht
Line Suspension von 15,8 g (0,07 Mol) 4-Bromzimt- 55 wird 8 Stunden auf 40 C erwärmt. Man gießt das i
säure in abs. Toluol wird bei 20JC mit der Lösung von Reakiionsgemisch in Wasser und extrahiert mit >
4,5 g (0,016 Mol) Trispipcridino-pliosphin in abs. Chloroform. Das aus der Chloroformlösung erhaltene I
Toluol versetzt. Man crhit/l anschließend 1 V2 Stunden Rohprodukt wird durch Säulendiminaiogiapiiie an j
auf 100' C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 0,4 g (7% der Theorie), j
im Vakuum gibt man zum Rückstand Wasser und 60 Schmelzpunkt 98 bis 99 C.
extrahiert das Produkt mit Essigester. Ausbeute:
3,1 g (22% der I hcoric). Schmelzpunkt 134 C (aus Beispiel 19
Lssigester).
_...,, 4-Brom/imlsaurcpipcridid
B c t s ρ 1 c I 15
. „ ,., 65 5,5 g einer 50pro/entigen Suspension von Natrium-
4-Bronv.mtsaurcp.pcr.d.d ■ ,)ydrjd ·„ Mincralft, (0.114MoI Nutriumliydrid) wer-
UiHer EKkühlung tropft man 2,7Sg (0,02 Mol) den bei 20 C in abs. Dioxun langsam mit 30,0 g PhosphoritK-hlorid /in Lösung von 5.1g (0,Oi)MoI) (0.114 Mol) Diälhylphosphon-cssipsüuiv-pipcridid ver-
7 8
setzt. Zur Vervollständigung der Carbanionbildung : Theorie, Schmelzpunkt 109 bis 110° C (aus wenig erwärmt man 45 Minuten auf 7O0C. Bei Raumtempe- Essigester).
ratur wird dann die Lösung von 17,5 g (0,095 Mol)
4-Brombenzaldehyd in abs. Dioxan eingetropft. Nach B e i s ρ i e 1 27
2slündigem Erwärmen auf 50°C gießt man das Reak- s
tionsgemisch in Wasser, extrahiert das Produkt mit 3-Jodzimtsäuremorpholid
Äther oder Benzol und reinigt es durch Umkristalli- Aus 3-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessig-
sation aus Methanol. Man erhält 18,6 g (66°/„ der säuremorpholid analog Beispiel 23. Ausbeute: 40°/0
Theorie) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 134°C. der Theorie, Schmelzpunkt 100 bis 1010C.
to
Beispiel 20 Beispiel 28
4-Bromzimtsäuremorpholid 4-Bromzimtsäurepiperidid
Aus 4-Brombenzaldehyd und Diäthylphosphon- Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) 4-Brombenzalde-
essigsäuremorpholid analog Beispiel 19. Ausbeute: 15 hyd und 11,7 g (0,03 Mol) Triphenylpiperidinocar-70°/„ der Theorie, Schmelzpunkt 142 bis 144°C (aus bonylmethylen-phosphoran wird in 100 ml absolutem Benzol/Äther). Benzol 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum
Beispiel 21 trennt man das Triphenylphosphinoxyd vom Produkt
, .... ao durch Extraktion mit viel niedrigsiedendem Petrol-
3-Bromzimtsauremorphohd äther ab Def Rückstand wird aus Methanol umkri-
Aus 3-Brombenzaldehyd und Diäthylphosphon- stallisiert und liefert 5,3 g (60°/0 der Theorie) Reinessigsäuremorpholid analog Beispiel 19. Ausbeute: produkt vom Schmelzpunkt 134"C.
38°/0 der Theorie, Schmelzpunkt 80 bis 8I0C (aus
Petroläther). »5 B e i s ρ i e 1 29
Beispiel 22 4-Jodzimtsäurepiperidid
.... . .... Zu einer Suspension von 1,95 g (0,017 Mol) Kalium-
4-Jodzimtsaurepiperidid tert.-butylat in abs. Dioxan werden portionsweise
Aus 4-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessig- 30 7,3 g (0,017 Mol) Triphenylpiperidinocarbonylmethyl-
säurepiperidid analog Beispiel 19. Ausbeute: 55°/0 der phosphoniumchlorid gegeben. Man tropft anschließend
Theorie, Schmelzpunkt 134 bis 135°C. rasch die Lösung von 4,0 g (0,017 Mol) 4-Jodbenzalde-
hyd in abs. Dioxan zu und erhitzt das Gemisch
B e i s ρ i e 1 23 12 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird
35 m Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
4-Bromzimtsaurepipendid Das aus dem Chloroformextrakt erhaltene Rohprodukt
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,16 Mol) 4-Brombenzalde- wird zur Reinigung mehrmals aus lsopropanol umkrihyd, 51,0 g (0,19 Mol) Diäthylphosphonessigsäure- stallisiert. Ausbeute: 3,2 g (57 % der Theorie). Schmelzpiperidid und 34,0 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat in punkt 134 bis 135° C.
500 ml 75°/oigem wäßrigem Methanol wird 5 Stunden 40
zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man Beispiel 30
das Reaktionsgemisch in Wasser und nitriert das „ . _ . .....
Produkt ab. Man kristallisiert aus lsopropanol um 4-Bromz.mtsaure-(4-hydroxyp.pendid)
underhält 43,1 g(90°/0 der Theorie) 4-Bromzimtsäure- Eine Lösung von 1,20 g (4,3ImMoI) Diäthyl-
piperidid ais weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 133 45 phosphonessigsäure-4-hydroxypiperidid (hergestellt aus bis 134" C. Chloressigsäure-4-hydroxypiperidid [Schmelzpunkt 77
bis 78° C] und Natrium-diäthylphosphit) und 0,833 g
Beispiel 24 (4,50 mMol) 4-Brombenzaldehyd in 20 ml absolutem
Dioxan wird mit 0,482 g (4,30 mMol) Kalium-tert.-4-JodzimtsäuremorpnoIid 5O butylat versem und 2 Stunden in einem Bad von 60° C
Aus 4-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessig- gerührt. Die braungefärbte Lösung wird abgekühlt, säuremorpholid analog Beispiel 23. Ausbeute: 64% mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform der Theorie, Schmelzpunkt 176 bis 178°C (aus Metha- extrahiert. Der Eindampfrückstand des Chloroformnol). extraktes wird an 75 g Kieselgel mit Benzol/Aceton=1:1
SS säulenchromatographiert Aus dem Roheluat (0,70 g)
Beispiel 25 werden durch Umkristallisaticn aus Chloroform-
Methanol unter Zusatz von Äther 0,45 g (34% der
4-Jodzimtsäurepipendid Theorie) farbloses 4-Bromzimtsäure-(4-hydroxypiper-
Aus 4-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessig- idid) vom Schmelzpunkt 159 bis 161 °C erhalten,
säurepiperidid analog Beispiel 23. Ausbeute: 71°/„ «o
der Theorie, Schmelzpunkt 134 bis 135"C (aus Metha- Beispiel 31
no')· 4-Bromziintsäure-(4-hydroxypiperidid)
Beispiel 26 Zu 0,8 (4,3 Mol) 4-Brombenzaldehyd und 1,9 g
65 (4,3 mMol)Triphenyl-(4-hydroxypiperidino)-carbonyl-
3-Jodwmlsäurepipcndid methyl-nhosphoniumchlorid (Schmelzpunkt 57 bis
Aus 3-Jodbenzaldchyd und Diäthylphosphonessig- 59 C") (hergestellt aus Triphenylphosphin und
säurepiperidid analog Beispiel 23. Ausbeute: 44% der C!hIorcssigsäurc-(4-hydroxypiperidid)j in 20 m! abso-
EDjj mg/kg Therapeutische Breite
Substanz (LDmZED1. s)
47 absolut relativ
A 150 98,5 6,1
B 115 >33 >2,0
C 100 >44 >2,7
D 73 >50 >3,1
E 62 -69 -4,3
F 16 1
lutem Dimethylformamid werden 1,1g (9,9 mMol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Man erwärmt 14 Stunden auf 50° C, gibt nach dem Abkühlen Wasser zu und extrahiert mit Chloroform.Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel (Benzol/Aceton=2:l) werden 0,4 g (30°/0 der Theorie) des Produkts vom Schmelzpunkt 159 bis 161°C isoliert.
Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen einarbeiten.
Versuchsbericht
15 Die Verbindungen
A = 4-Bromzjmtsäurepiperidid,
B = 3-Bromzimtsäurepiperidid,
C = 4-Jodzimtsäurepiperidid,
D = 4-JodzimtsäuremorphoIid und ao
E = ^-Bromzimtsäure-^hydroxypiperidid)
wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
F = l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
G = Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon
untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4, S. 607 bis 614 [1954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis getestet. Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cer 1 e11i (Int. Arch. Allergy a. appl. Immun. 12, S. 89 bis 97 [1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, weiche eine 35°/oige Abschwächung (ED35) der jeweiligen Schwellung bewirkt.
Den therapeutischen Index erhält man aus dem Quotienten LD50ZED35. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: 4S
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,50C (ED-,,5.C) bewirkt:
ED_ 1,5 »c mg/kg Therapeutische Breite relativ
Substanz (LDM/EDM) 22,7
13 absolut >13,2
A 24 356 >39.8
B 8 > 208 >79,6
C 4 > 625 >45,4
D 7 >1250 1
E 70 > 714
G 15,7
3. Die akute Toxizität der Substanzen A bis G wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt. Es wurde die hi™'/10J?OSIS. bei deren peroraler Verabreichung 50°/0 der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt: B
Substanz >4,640 von LDM g/kg gestorben)
• A >5,0 (0 von gestorben)
B >5,0 (1 von 10 Tieren gestorben)
C >5,0 (0 von 10 Tieren gestorben)
D -5,0(4
0,980
10 Tieren
E
F
1,100 10 Tieren
G

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I
    ,■/
    CH=CH-C-R,
    55 in der R1 ein Brom- oder Jodatom in 3- oder 4-Stellung und R2 einen Piperidino-, 4-Hydroxypiperidmo- oder Morpholinorest bedeutet
  2. 2.4-Bromziintsäurepiperidid.
  3. 3. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindune der allgemeinen Formel I und einem oder gegebe nenfalls mehreren allgemein üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
DE19681814625 1968-08-22 1968-12-13 Zimtsaureamide Expired DE1814625C (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT1091167A AT280283B (de) 1967-12-01 1967-12-01 Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsaüreamide
AT1091168 1968-08-22
AT1075568 1968-11-05
AT1075568A AT281821B (de) 1968-11-05 1968-11-05 Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT1075668A AT281822B (de) 1968-11-05 1968-11-05 Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT1075668 1968-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1814625A1 DE1814625A1 (de) 1970-05-21
DE1814625C true DE1814625C (de) 1973-02-08

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1103342B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin-Derivate
DE1814625C (de) Zimtsaureamide
AT281821B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT281822B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT288390B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids
AT203015B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(p-Butoxyphenyl)-3-(p-pyridylphenyl)-2-thioharnstoffen
DE69005233T2 (de) N-Acyl- und O-Acyl-Derivate von N,N-bis(2,2-Dimethyl-3-Hydroxypropyl)amin, ihre Herstellung und Verwendung.
DE859892C (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinoessigsaeureestern
DE1046063B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, amoebicid wirkender Acetanilide
DE2338409A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von 2-acylamino-benzylaminen
AT288398B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
AT308754B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten und von Säureadditionssalzen hievon
AT276407B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinderivate und ihrer Salze
AT283361B (de) Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide
DE939207C (de) Verfahren zur Herstellung von als Lokalanaesthetica verwendbaren basisch substituierten Fettsaeure-(2-chlor-6-methyl-aniliden) und ihren Salzen
AT281823B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT211823B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
DE1911893A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsaeuren
AT395712B (de) Verfahren zur herstellung von neuen alkyl(1-((2-phenoxyethyl)amino)-propyliden) hydrazincarboxylaten
AT281826B (de) Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide
DE2166019C3 (de) 2-Substituierte 1 -Phenylcyclohex-3en-1-carbonsäureester und ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung
AT282630B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT314530B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5- bzw. 4-Nitroimidazolderivaten und ihren Salzen
DE951630C (de) Verfahren zur Herstellung von in 20 (22)-Stellung ungesaettigten 22-tertiaer-Aminobisnorcholanen
AT334351B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, ihrer tert. alkylester und salze