AT314530B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5- bzw. 4-Nitroimidazolderivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5- bzw. 4-Nitroimidazolderivaten und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-bzw. 4-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für H oder CH 3CO steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Diese Verbindungen wurden bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie werden als Zwischenproduk- te zur Herstellung von Heilmitteln mit antitrichomonaler Wirksamkeit, wie z. B. Metronidazol, verwendet.
Ausserdem verffigen diese Verbindungen über interessante pharmakodynamische Eigenschaften. So weist z. B.
EMI1.2
CH CO bedeutet,1 ml des Nährmediums verwendet. Nach 5tägiger Kontrolle in der Fuehs-Rosenthal-Kammer gab es keine überlebenden Protozoen. Die Wirkung ist ähnlich wie beim Metronidazol. Als Inokulum wurde die auf einem Lö- wenstein-Jensen-Nährmedium gezüchtete Kultur Trichomonas vaginalis verwendet.
Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I und II), worinRfiirCH CO steht, durch Kondensation von 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel CHgCONH (CH X, (III) worin X für ein Halogenatom, wie Brom, Chlor oder Jod, steht, erhält. Die Kondensation kann zweckmässig in Anwesenheit von organischen Säuren, welche die Amidbindung nicht hydrolysieren, durchgeführt werden. Der Reaktionsablauf im Sinne der Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I und II), worin R für CH CO steht, wird wesentlich durch das molare Verhältnis der Reaktionskomponenten beeinflusst.
Es wurde gefunden, dass imFalle der Anwesenheit von 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol (IV) in molarem Überschuss im Verhältnis zur Verbindung der allgemeinen Formel (III) überwiegend die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen. Falls sich im Reaktionsgemisch die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in molarem Überschuss im Verhältnis zu 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol befindet, entstehen vorwiegend Verbindungen der allgemeinen Formel (II).
So wird durch die Kondensation von 1 Mol 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol und 2, 5 Mol N- (2-Chloräthyl)- - acetamid das 1- (2-Acetylaminoäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol in hoher Ausbeute und das entsprechende 5-Nitro-Isomere in sehr niedriger Ausbeute erhalten.
Die Kondensation von 1 Mol 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazolund 0,5 Mol N- (2-Chloräthyl)-acetamid ergibt eine grössere Menge an 5-Nitro-Isomeren als an entsprechendem 4-Nitro-Isomeren.
Durch die Hydrolyse der oben angeführten Acylderivate werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II), worin R für H steht, erhalten. Gemäss dem Verfahren wird die Hydrolyse zweckmässig durch Erhitzen mittels verdünnter Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von 70 bis 1100C im Laufe von 1 bis 5 h durchgeführt. Durch Verdampfen der Reaktionslösung zur Trockne werden die entsprechenden Salze erhalten, aus welchen durch Zusatz einer äquimolaren Menge an Alkalien und durch Extraktion mittels Lösungsmittel die freien Amine erhalten werden.
Die Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden :
Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 12, 7 g (0, 1 Mol) 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol, 30, 4g (0, 25Mol) N- (2-Chloräthyl)-acetamid und 50 ml Eisessig wird unter Rückflusskühlung 20 h gekocht. Der Eisessig und das nicht ausreagierte 2- (2 -Chloräthyl) -acetamid werden mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 19, 5 g (92lao) 1- (2-Acetylaminoäthyl)-2-methyl-4- - nitroimidazol mit einem Fp. von 141 bis 1420C erhalten.
EMI1.3
durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt.
Das nicht umgesetzte 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer alkoholischen Lösung von Pikrinsäure versetzt, wodurch sich 7,8 g
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
Beispiel 3 : 10, 6 g (70, 05 Mol) l- (2-Acetylaminoäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol werden unter Rückfluss 4 h in 180 ml 25% tiger Salzsäure gekocht. Nach beendeter Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne gedampft und der Rückstand aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Es werden insgesamt 10, 1 g (98% der Theorie) des reinen 1- (2-Aminoäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol. Hydrochlorids mit einem Fp. von 275 bis 276 C erhalten. Aus dem Hydrochlorid wird durch Zusatz einer äquimolaren Menge an Alkalien und durch Extraktion mittels Chloroform die freie Base erhalten, welche nach Umkristallisierung aus Äthanol unter Zusatz von Petroläther einen Fp. von 100 bis 1020C aufweist.
Beispiel 4 : 10, 6 g (0, 05 Mol) 1- (2-Acetylaminoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol werden analog dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hydrolysiert. Es werden insgesamt 10, 3 g (100%der Theorie) 1- (2- - Aminoäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol. Hydrochlorids mit einem Fp. von 218 bis 2200C erhalten. Die freie Base mit einem Fp. von 91 bis 930C wird durch Behandlung mit Alkalien gewonnen. Beim Stehen an der Luft kommt es zu einer Verharzung des Produktes.
PATENTANSPRÜCHE :
1. verfahren zur Herstellung von neuen 5-bzw. 4-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formeln
EMI2.1
worin R für H oder CH CO steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass 2- - Methyl-4 (5)-nitrolmidazol (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel CHsCONH (CH X, (III) worin X für ein Halogenatom steht, umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Claims (1)
- 2. V erfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung (III) + (IV) in Essigoder Propionsäure, welche die Amidbindung nicht hydrolysieren, durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur zwischen 80 und 1500C während 10 bis 20 h vorgenommen wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), worin R für CH CO steht, durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel getrennt wird. 3 EMI2.3 werden.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erhöhung der Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R fürCH3CO steht,imReaktionsgemisch das molare Verhältnis von 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol (IV) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit 2 : 1 bemessen wird.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erhöhung der Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R für CH3CO steht, im Reaktionsgemisch das molare Verhältnis von 2 - Methyl- 4 (5) - nitroirnidazol (IV) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit 1 : 2, 5 bemessen wird.
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