AT225181B

AT225181B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten

Info

Publication number: AT225181B
Application number: AT134461A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1960-02-29
Filing date: 1961-02-17
Publication date: 1963-01-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Phenylalanins. 



  Diese neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 in der   Rg   einen niederen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung nicht-toxischer Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Bevorzugte Säureadditionssalze sind diejenigen von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. 



   Die neuen Verbindungen sind geeignet als Mittel zur Behandlung der Hypertonie. Sie wirken bei oraler Verabfolgung in einer Tagesdosis von etwa 0, 25 bis 10 g, die vorzugsweise über den Tag verteilt wird. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von etwa 0, 5 bis 5 g je Tag. Diese Verbindungen können in Gelatinekapseln, die etwa 0, 1-0, 5 g Wirkstoff enthalten, oder in Form von Tabletten verabfolgt werden, die etwa   0, 1-0, 5   g Wirkstoff und ausserdem die üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Lactose, Magnesiumstearat als Schmiermittel, Geschmacksstoffe u. dgl., enthalten. Die Verbindungen können auch in Form wässeriger Suspensionen oral dargereicht werden.

   Ebenso können die Verbindungen auch in steriler Lösung in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, in einer Tagesdosis von etwa 0, 1 bis 2 g verabfolgt werden, die vorzugsweise über den Tag verteilt wird. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen wird an Hand der Überführung von 3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril (I) in   iX-Äthyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin   (VI) durch das folgende Formelschema erläutert : 
 EMI1.2 
 

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Die Verbindung   3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril   (I) wird in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol unter Rückfluss mit Propionsäureäthylester oder einem andern niederen Propionsäurealkylester umgesetzt. 
 EMI2.1 
 Umsetzung mit einer Säure, wie verdünnter wässeriger Essigsäure, Salzsäure od. dgl., in Propionyl- (3, 4dimethoxyphenyl)-acetonitril (II) übergeführt wird. 
 EMI2.2 
 Schwefelsäure von einer Schwefelsäurekonzentration von etwa 75 bis 95   Gew.-% erhält   man 1- (3', 4'Dimethoxyphenyl)-2-butanon (III).

   Diese Verbindung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 70   C, vorzugsweise von etwa 50 bis 60   C, mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid, wie Kalium-, Natrium- oder Ammoniumcyanid, umgesetzt. Das Produkt,   5-Äthyl-5- (3', 4'-dimethoxy-   benzyl)-hydantoin (IV), kristallisiert beim Kühlen aus der Lösung aus. Die Gewinnung des Produktes wird durch Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum erleichtert. 



   Durch Umsetzung des   5-Äthyl-5- (3', 4'-dimethoxybenzyl)-hydantoins   (IV) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in wässerigem Medium bei höheren Temperaturen und vorzugsweise unter Druck, z. B. in einer Bombe bei 150   C, geht das Hydantoin in   &alpha;-Äthyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-   alanin (V) über. Dieses Produkt kann aus der wässerigen Lösung durch Eindampfen der Lösung gewonnen werden. 



   Die Methoxygruppen des    < x-Äthyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) -alanins   (V) werden mit einer konzentrierten Säure, vorzugsweise wässeriger   Bromwasserstoffsäure   von einer Konzentration von mindestens 35 Gew.-% HBr, hydrolysiert. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von   900 C   bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure von konstantem Siedepunkt bei der Rückflusstemperatur von etwa 126  C durchgeführt.

   Als Produkt entsteht   &alpha;-Äthyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-   alanin-hydrobromid, welches sich durch Umsetzung mit einer stöchiometrischen Menge einer verdünnten wässerigen Base, wie Ammoniumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, leicht in das freie Amin   oc-Äthyl-ss-   
 EMI2.3 
 entsprechenden Säure, wie Schwefelsäure bzw. Salzsäure, hergestellt werden. Die Herstellung des Hydrobromides wurde bereits oben beschrieben. 



   Ester des   ; x-Äthyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanins   können durch Umsetzung des   K-Äthyl-ss- (3, 4-   dihydroxyphenyl)-alanins mit einem gesättigten niederen aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Butylalkohol oder Isoamylalkohol, hergestellt werden. 



   Auch Homologe des   oc-Äthyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanins   und des    < x-Äthyl-ss- (3, 4-dihydroxy-   
 EMI2.4 
   (nied. AlkyI) -ss- (3-methoxyphenyl) -alanineR3COORs,   in der   R3   die obige Bedeutung hat und   Rg   einen niederen Alkylrest bedeutet, bildet sich eine Verbindung der Formel 
 EMI2.5 
 Diese Verbindung wird mit 70- bis 95%iger wässeriger Schwefelsäure zu einer Verbindung der Formel 
 EMI2.6 
 umgesetzt, die ihrerseits durch Reaktion mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid in wässerigem Medium in eine Verbindung der Formel 
 EMI2.7 
 

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 übergeführt wird.

   Durch Umsetzung dieser Verbindung mit einer Base erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 Diese Verbindung kann mit konzentrierter 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure und nachfolgender Neutralisation mit einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder einem schwach basischen Ionenaustauschharz, wie Amberlite IR-45", in wässerigem Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 hydrolysiert werden. 



   Zur Erläuterung des oben beschriebenen Verfahrens wird   3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril uùt   Buttersäureäthylester zu Butyryl- (3, 4-dimethoxyphenyl) -acetonitril umgesetzt, welches durch Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure in   l- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-2-pentanon   übergeführt wird. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid in   5-Propyl-5- (3', 4'-   dimethoxybenzyl)-hydantoin umgewandelt. Durch Umsetzung der letzteren Verbindung mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, erhält man   &alpha;-Propyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin,   welches dann durch Hydrolyse mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure und anschliessende Neutralisation in   0I : -Propyl-ss- (3, 4-     dihydroxyphenyl)-alanin   übergeführt wird. 



   Zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens wird   3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril   
 EMI3.3 
 wird. 



     Beispiel :   a) Propionyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril:
Eine Lösung von 88, 5 g (0, 5 Mol)   3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril   in 198 cm3 Propionsäureäthylester wird zu einer durch Auflösen von 34, 5 g (1, 5 Mol) Natrium in 400 cm3 absolutem Äthanol, welches 2% Benzol enthält, frisch bereiteten Lösung von Natriumäthylat in Äthanol zugesetzt. Diese Lösung wird 4   h unter Rückfluss   erhitzt. Das Gemisch wird unter Rühren 2 h im Eisbad gekühlt und das Filtrat mit 200 cm3 Äthylacetat und 200 cm3 Äther gewaschen. Das erhaltene Natriumsalz des Propionyl- (3, 4dimethoxyphenyl)-acetonitrils wird in 1200 cm3 Wasser gelöst und im Eisbad auf   10   C   gekühlt. Diese Lösung wird im Verlaufe von 30 min mit 115 cm3 Eisessig versetzt.

   Das Gemisch wird mit Wasser extrahiert und die Ätherschicht neutral gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält Propionyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril (II) als zähflüssiges orangefarbenes Öl ; Ausbeute 103 g =   96, 5%.   b)   1- (3', 4'-Dimethoxyphenyl) -2-butanon :  
99 g (0, 425 Mol) des nach Abschnitt a) hergestellten Propionyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitrils (II) werden unter Rühren im Verlaufe von 1 h bei einer Temperatur von 0 bis   5 C   zu einer Lösung von 250 cm3 konzentrierter (98%iger) Schwefelsäure in 60 cm3 Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min auf 80   C erhitzt. Die Lösung wird langsam zugesetzt. Dann wird das Gemisch 3 h auf dem Dampfbad auf   900 e   erhitzt. Beim Kühlen scheidet sich ein Öl ab.

   Das Gemisch wird viermal mit je 200 cm3 und dann zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 100 cm3 5% iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit 100   cm3   Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und eingedampft, wobei man flüssiges   1- (3', 4'-Dimethoxyphenyl) -2-butanon (lI !)   erhält. 
 EMI3.4 
 c) 5-Äthyl-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-hydantoin:
Ein Gemisch von 40, 0 g (0, 192 Mol)   1- (3', 4'-Dimethoxyphenyl) -2-butanon,   150 g Ammoncarbonat,   32, 6   g Kaliumcyanid, 225 cm3 Äthanol und 225 cm3 Wasser wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 h auf   55-60   C   erhitzt und anschliessend im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt.

   Das eingeengte Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und der Niederschlag von 5-Äthyl-5-   (3', 4'-dimethoxybenzyl)-hydantoin mit   Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 50, 0 g= 93,5% ;Fp=224-227 C. 

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H18N2O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,43%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,52%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10,07%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 69%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 42%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 45%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> (3, <SEP> 4-dimethoxyphenyl)-alanin <SEP> :Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CllHigNO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 65%, <SEP> H <SEP> == <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 22%; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,90%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,51%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,35%.
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der Formel EMI4.4 in der Rg einen niederen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass 3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril mit einer Verbindung der Formel RCOORg, in der Rg die obige Bedeutung hat und Rg einen niederen Alkylrest bedeutet, umgesetzt wird, das Reaktionsprodukt der Formel EMI4.5 in der Ra die obige Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einer Säure in eine Verbindung der Formel EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> in der R3 die obige Bedeutung hat, übergeführt wird, die letztgenannte Verbindung mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid, insbesondere einem Alkalicyanid,

in eine Verbindung der Formel EMI5.1 in der R3 die obige Bedeutung hat, umgewandelt wird, diese Verbindung mit einer Base in wässerigem Medium bei höheren Temperaturen in eine Verbindung der Formel EMI5.2 in der R3 die obige Bedeutung hat, übergeführt wird, die letztgenannte Verbindung mit wässeriger Bromwasserstoffsäurelösung im Temperaturbereich von 900 C bis zur Rückflusstemperatur hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt neutralisiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Nitrilgruppe in EMI5.3 erfolgt.

3. Verfahren zur Herstellung von (x-Äthyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz 3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril und Propionsäureäthylester verwendet.