DE2414280C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitroimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitroimidazolenInfo
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Description
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
durch Umsetzung von 5-Nitroimidazolen der allgemeinen Formel Il
NO,
R3 O
\/
CH3-O-S
CH3-O-S
(HI)
Ιϊ
worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,
mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel III
worin RJ für einen aromatischen Rest oder den Rest
-O-CHjsteht, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Gegenwart von konzentrierter oder einer wäßrigen Lösung von Ameisensäure in einer
Menge von 200 bis 500 Gew.-%, bezogen auf den Ausgangsstoff II. umsetzt.
Aus der DE-OS 17 20 042 ist es bekannt, in 1 -Stellung
Äthergruppen enthaltende Substituenten tragende 5-Nitroimidazole durch Kondensationsreaktion aus
einem 4(5)-Nitroimidazol und einem die Äthergruppe tragenden Ester, z. B. von 2,2'-Dichloräthyläther unter
wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise von Ameisensäure, herzustellen.
Dabei wird die Säure als Katalysator verwendet und dementsprechend, wie das Beispiel zeigt, nur in geringen
Mengen wie 147 Gewichtsprozent, bezogen auf das Ausgangsimidazol, eingesetzt. Bei diesem Verfahren ist
eine lange Reaktionszeit erforderlich, wobei selbst dann nur Ausbeuten an dem in I-Stellung substituierten
Produkt von lediglich 50%, bezogen auf das umgesetzte 4(5)-Nitroimidazol, und insgesamt auf 15 g Ausgangsimida/.ol
nur 3,9 g des in 1-Stellung 2-'Chloräthyläthersubstittienten
tragenden 5-Nitroimidazols erhalten werden. Diese ohnehin schon äußerst unbefriedigende
Ausbeute wird selbst durch geringe Wasserspuren noch weiter vermindert, weshalb bei diesem Verfahren
absolut wasserfrei gearbeitet werden muß. Auch muß bei diesem Verfahren die Aufarbeitung sehr sorgfältig,
/. B. unter Verwendung vollkommen trockener Gefäße und längerer Aufbewahrung der Lösung in Kühlschränken
durchgeführt werden.
Dieses Verfahren war somit zur Einführung von Substituenten in die !-Stellung von 5-Nitro-imidazol
nicht befriedigend.
Aus der Literaturstelle »Arneimittelforschung«, Band
16 (1966), Seiten 23 bis 29, ist es bekannt, daß aus 5-NitroimidazoI durch Umsetzung mit Dimethylsulfat
oder Diäthylsulfat in Toluol, Dimethylformamid oder Wasser als Lösungsmittel das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazoI
entsteht. Dieses Verfahren ist jedoch gerade im großtechnischen Maßstab mit Bezug auf
Ausbeute, Reinheit und einfache Aufarbeitung des Endstoffes unbefriedigend.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-5-nitroimidazolen zu
erarbeiten, nach dem diese in 1 -Stellung Substituenten tragenden 5-Nitroimidazole auf einfacherem und
wirtschaftlicherem Wege und in besserer Ausbeute und Reinheit erhalten werden, als nach der, bekannten
Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung Substituenten tragenden 5-Nitroimidazole, nach dem umständliche
und teuere Reinigungsoperationen eingespart werden und die Isolierung somit gerade auch im großtechnischen
Maßstab zeitsparender und betriebssicherer ist als bei bekannten Verfahren zur Herstellung solcher
bzw. ähnlicher in l-Stellung substituierter 5-Nitroimidazole.
Gegenstand der Erfindung ist somit das im Patentanspruch beschriebene Verfahren.
Im Hinblick auf den Stand der Technik war es überraschend, daß man alle in der Aufgabenstellung
angeführten vorteilhaften Ergebnisse durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielt.
Es war insbesondere auch überraschend, daß unter den erfindungsgemäßen Bedingungen, entgegen der
Lehre der DE-OS 17 20 042, mit den andersartigen Ausgangsstoffen III und wesentlich höheren Mengen an
Ameisensäure Ausbeuten von 66 bis 87% an Endstoff, insbesondere auch in kurzen Reaktionszeiten von 2 bis 6
Stunden und in Gegenwart von Wasser, erzielt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aber auch überraschend, wenn man die aus der DE-OS 16 20 117
und der DE-OS 17 20 042 entnehmbaren technischen Lehren zusammen betrachtet:
So wird in der DE-OS 16 20 117 ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-5-nitroimidazol beschrieben,
bei dem das entsprechende 5-Nitroimidazol in einem organischen, wasserfreien Lösungsmittel (beispielsweise
Benzol oder Toluol) mit Dimethylsulfat in I-Stellung methyliert wird. Das in dieser Druckschrift beschriebene
Verfahren verwendet somit überhaupt keine Säure, so daß die vorteilhafte Verwendung von Säure und noch
dazu in höheren Mengen als bei dem aus der DE-OS
17 20 042 bekannten Verfahren, gerade im Hinblick auf
die aus der DE-OS 16 20 117 entnehmbaren Lehre besonders unerwartet war. Betrachtet der Fachmann
die vergleichsweise kurze Reaktionszeit bei dem ohne Säurezugabe durchgeführten aus der DE-OS 16 20 117
bekannten Verfahren und die lange Reaktionszeit mit Zugabe geringer Säuremengen bei dem aus der DE-OS
17 20 042 bekannten Verfahren, so mußte er bei Zugabe
der größeren crfindungsgcmäOcn Säuremengen eine
erhebliche längere Reaktionszeit, bzw. schon bei der
Reaktionszeit von 25 Stunden des aus der DL OS 17 20 042 bekannten Verfahrens eine schlechtere
Ausbeute an Endstoff erwarten.
Da auch das aus der DE-OS 16 20 117 bekannte
Verfahren wasserfrei, nämlich in organischen I.ösungs-
mitteln, arbeitet, mußte sich außerdem das Vorurteil des
Fachmanns gegen das erfindungsgemäße Verfahren auch in dieser Hinsicht verstärken.
Wie im übrigen das Beispiel lehrt, wird die umständliche Aufarbeitungsweise des aus der DE-OS
17 20 042 bekannten Verfahrens zwar durch das aus der
DE-OS 16 20117 bekannte Verfahren verbessert, stattdessen werden aber zahlreiche kostspielige, toxische
bzw. betrieblich nur mit entsprechenden Maßnahmen zu handhabende Lösungsmittel wie Benzol,
Chloroform, Hexan, in die Reaktion oder Aufarbeitung eingeführt
Eine Arbeitsweise, wie die erfindungsgemäßen Beispiele mit Säure als Medium, in Abwesenheit von
organischen Lösungsmitteln und ggf. mit Wasser als Lösungsmittel, zeigen, mußte somit dem Fachmann
beim Vergleich der aus der DE-OS 17 20 042 bekannten
technischen Lehre und der aus der DE-OS 16 20 117 entnehmbaren technischen Lehre bedenklich, zumindest
schlechter bezüglich Ausbeute, Aufarbeitung und Reaktionszeit, ei icheinen.
!m Vergleich zu DE-OS 16 20117 war es somit
ebenfalls überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren ohne organische Lösungsmittel und mit
Zusatz höherer Säuremengen in kurzer Reaktionszeit und einfacher Aufarbeitung eine bessere Ausbeute
liefert und organische Lösungsmittel einspart, Beispiel 7 zeigt im Vergleich zu DE-OS 16 20 117 die höhere
Ausbeute und im Vergleich mit dem erfindungsgemäßen Beispiel 3, daß der Unterschied im Schmelzpunkt nicht
auf eine wesentliche Ausbeuteverschlechterung schließen läßt Doch ist hier der technische Fortschritt nicht
allein in de; besseren Ausbeute, sondern ebenfalls durch
die Abwesenheit dieser Lösungsmittel in sicherem, einfacherem Betrieb, Vermeidung gesundheitlicher
Schäden des Betriebspersonals, Einsparung von Regel- und Kontrollvorrichtungen und darüber hinaus im
großtechnischen Betrieb mit besserem Umweltschutz zu sehen.
Als Ausgangsstoffe verv/endet man 5-Nitroimidazole
der Formel II, die an einem Stickstoffatom noch ein substituierbares Wasserstoffatom tragen. Wegen der
Tautomerie des Imidazols kann der Substiiuent in 5-Stellung am Molekül sich auch in 4-Stellung befinden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung läßt sich für den Fall der Verwendung von 2-MethyI-5-nitroimidazol und
Dimethylsulfat durch folgende Formeln wiedergeben:
NO2
CH3-O
N NH +
SO2
CH3-O
CH3-O
CH3
N Ν —CHj +
SO2
HO
Bevorzugte Ausgangsstoffe HI ^nd solche, in deren
Formel R3 für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Tolylrest oder den ! sst -OCH3 steht.
Als Ausgangsstoffe Il können neben 5-Nitroimidazol selbst folgende substituierte Imidazole verwendet
werden: 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2-Isopropyl-5-nitroimidazol
und entsprechende in 4-Stellung substituierte Imidazole; 2,4-Dimethyl,2,4-Diäthyl-5-nitroimidazol.
Als Ausgangsstoffe III können verwendet werden:
Dimethylsulfat sowie die Methylester der Benzol-, Toluol-, 2,5-DimethyIbenzol-, 4-Chlorbenzol- und
4-Methoxybenzolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe II werden mit den Ausgangsstoffen III in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß,
vorzugsweise in einem Molverhältnis von I bis 2 Mol Ausgangsstoff III je Mol Ausgangsstoff II, umgesetzt.
Die Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von 20 bis 1100C, vorzugsweise von 60 bis 800C,
drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt.
Die Ameisensäure kann in konzentrierter Form oder gelöst in Wasser angewendet werden. Im Reaktionsgemisch
wird vorteilhaft ein pH von 0 bis I eingestellt. Man verwendet die Ameisensäure in einer Menge von
200 bis 500, vorzugsweise von 250 bis 350 Gewichtsprozent, bezogen auf den Ausgangsstoff It.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch der Ausgangsstoffe II, III und Ameisensäure
wird während 2 bis 4 Stunden bei der Reaktionstemperalur unter guter Durchmischung gehalten. Dann
kann man aus dem Reaktionsgcmisch in bekannter Weise, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels,
Zugabe von Wasser, gegebenenfalls Abstumpfen der Säure, Abkühlung und Filtration, unumgeset/.ten Ausgangsstoff
Il abtrennen und ihn der Reaktion wieder zuführen. Aus dem Filtrat kann dann der Endstoff in
üblicher Weise, z. B. durch Zugabe von Ammoniak oder Alkalilauge, Abkühlung und Filtration, isoliert werden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens trennt man zweckmäßig
unumgesetzten Ausgangsstoff II in der Weise ab, daß man das saure Reaktionspemisc^ mit wäßrigem
Ammoniak auf pH 1 bis 3, vorzugsweise 1,8 einstellt, das Gemisch während einer Zeit, z. B. 0,5 bis 2 Stunden, bei
tiefer Temperatur, z. B. 0 bis + 12°C1 beläßt, dann den
abgeschiedenen, unumgesetzten Ausgangsstoff Il abtrennt und das Filtrat auf pH 8 bis 14, vorzugsweise
pH 10, mit Ammoniak oder Alkalilauge, z. B. Natronlauge,
stellt. Endstoff I wird durch Filtration oder Extraktion und Destillation des Extraktionsmittels, z. B.
Essigester oder Äther, isoliert.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen werden auf dem humanmedizinischen
und veterinärmedizinischen Sektor gegen Protozoenerkrankungen verwendet. So kommen sie bei der
Bekämpfung der Erreger der Schlafkrankheit, von Haut- und Schleimhaiiterkrankungen, Dourine, Nagana,
Surra, Kreuzlähme und anderen Tierkrankheiter. in Betracht und sind nicht nur gegen Flangellaten, sondern
auch gegen Rhizopoden, Ciliaten und Sporozoen, /.. B. im Falle von Amöbenruhr, Malaria, Rinderhämoglobinurie
und Rinderfieber vorteilhaft.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung
von Farbstoffen, Textilhilfsmittcln und Insektiziden. Sie haben chemotherapeutische Eigenschaften bei
der Therapie von C'olpitiden. Bezüglich der Verwendung wird auf »Ar/.neimittelforschung«, Band 16(1966),
Seiten 23 ff. verwiesen.
Die in den Beispielen genannten Teile bedeuten
Gewichisteile, Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.
600 Teile Ameisensäure (85%ig), 225 Teile 2-Methyl-5-nitroimidazo!
und 250 Teile Dimethylsulfat werden in einem Rührkessel 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt
(80°C). Danach wird die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 400
Teilen Wasser gelöst, mit Ammoniakwasser auf pH 1,8 abgestumpft und auf 0 bis +5°C gekühlt. Das
unumgesetzte 2-MethyI-5-nitroimidazol fällt aus und wird abgeschleudert Das Gemisch wird dann mit
Ammoniakwasser auf pH 10 eingestellt und bei 1O0C l,2-Dimethyl-5-nitroimidazol abgetrennt. Man erhält 75
Teile 2-Methyl-5-nitroimidazol und 145 Teile 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol
vom Fp 137 bis 140° C. Die Ausbeute, bezogen auf umgesetztes 2-MethyI-5-nitroimidazcl,
beträgt 87% der Theorie.
202 Teiie 5-N'itroimidazo! werden in 600 Teilen Ameisensäure (90 Gewichtsprozent) guöst, mit 250
Teilen Dimethylsulfat versetzt und 6 Stunden erhitzt. Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird mit 420 Teilen Wasser versetzt, auf 0 bis 5°C gekühlt und das nicht umgesetzte 5-Nitroimidazol
(60 Teile) abgeschleudert. Das Gemisch wird mit Ammoniakwasser (25 Gewichtsprozent) auf pH 10
eingestellt und bei 0 bis 5° C die Fällung abgetrennt. Man erhält 130 Teile l-Methyl-5-Nitroimidazol vom Fp 58
bis 60°C, das einer Ausbeute, bezogen auf umgesetztes 4(5)-Nitroimidazol, von 82% der Theorie entspricht.
155 Teile 2-Isopropyl-5-nitroimidazol, 350 Teile Ameisensäure und 126 Teile Dimethylsulfat werden 2
Stunden am Rückfluß erhitzt. Man destilliert die Ameisensäure unter Vakuum ab und löst den verbleibenden
Rückstand in 500 Teilen Wasser. Mit verdünntem Ammoniakwasser wird ein pH von 1,8 eingestellt
und die Lösung 2 Stunden auf +5"C abgekühlt. Das nicht umgesetzte 2-Isopropyl-5-nitroimidazol (15 Teile)
wird abgesaugt und das Filtrat durch Zusatz von Ammoniakwasser auf pH 10 eingestellt. Nach Kühlen (2
Stunden) bei 50C wird das Gemisch abgesaugt und der Endstoff getrocknet Man erhält 110 Teile l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol
vom Schmelzpunkt 56° C, entsprechend einer Ausbeute von 72% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 2-Isopropy!-5-nitΓoimidazol.
127 Teile 4-Methyl-5-nitroimidazol werden mit 350 Teilen Ameisensäure und 126 Teilen Dimethylsulfat 4
Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 Teilen
Wasser gelöst und mit Ammoniakwasser auf pH 1,8 eingestellt. Man kühlt das Gemisch auf 5"C ab und saugt
das unumgesetzte 4-Methyl-5-nilroimidaznl ab. Das Filtrat wird mit Ammoniakwasser auf pH 10 gestellt und
mit Essigester kontinuierlich erschöpfend extrahiert. Das Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der ölige
Rückstand kristallisiert beim Stehen. Man erhält 47 Teile unumgesetztes 4-Methyl-5-nitroimidazol und 66
Teile l,4-Dimethyl-5-nitroimidazol vom Schmelzpunkt 45°C, entsprechend einer Ausbeute von 74% der
Theorie.
255 Teile 2-Octyl-5-nitroimidazol werden mit 500 Teilen Ameisensäure und 126 Teilen Dimethylsulfat 4
Stunden am Rückfluß gekocht, die Ameisensäure unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 500 Teilen
Wasser versetzt. Das nicht umgesetzte 2-OctyI-5-nitroimidazol
(72 Teile) wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Ammoniakwasser auf pH 10 eingestellt, wobei sich
das l-Methyl-2-octyl-5-nitroimidazol als ölige Masse abscheidet. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und
unter Kühlung bis zur Sättigung .nit Chlorwasserstoff
versetzt Man erhält!23 Teile l-Mabyl-2-octyl 5-nitroimidazol-Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 141°C, entsprechend einer Ausbeute von 66% der Theorie,
bezogen auf das umgesetzte 2-Octyl-5-nitroimidazol.
127 Teile 2-Methyl-5-nitroimidazol, 350 Teile Essigsäure und 126 Teile Dimethylsulfat werden 4 Stunden
am Rückfluß gekocht. Die Essigsäure wird unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 Teilen
Wasser gelöst und mit Ammoniakwasser auf pH 1,8 eingestellt. Nach Kühlung auf 0 bis 5°C wird das nicht
umgesetzte 2-Methyl-5-nitroimidazol abgesaugt, das Filtrat auf pH 10 eingestellt und nach Kühlen das
l,2-Dimethyl-5-nitroimidazol isoliert. Man erhält neben 30,4 Teilen Ausgangsstoff II 81 Teile U-Dimethyl-5-nitroimidazol
(Fp 140°C), entsprechend einer Ausbeute von 75,5% der Theorie.
B ε i s ρ i e 1 7
155 Teile 2-Isopropyl-5-nitroimidazol, 350 Teile Ameisensäure und 126 Teile Dimethylsulfat werden 2
Stunden am Rückfluß erhitzt. Man destilliert die Ameisensäure unter Vakuum ab und löst den verbleibenden
Rückstand in 500 Teilen Wasser. Mit verdünntem Ammoniakwasser wird ein pH von 1,8 eingestellt
und die Lösung 2 Stunden auf +5° C abgekühlt. Das nicht umgesetzte 2-IsopropyI-5-nitroimidazol (15 Teile)
wird abgesaugt und das Filtrat durch Zusatz von Ammoniakwasser auf pH 10 eingestellt Nach Kühlen (2
Stunden) bei 5CC wird das Gemisch abgesaugt der
Endütoff zweimal aus Wasser umkristallisiert und gefrocknet. Man erhält 106,9 Teile l-Methyl-2-isopro·
pyl-5-nitroimidazol vom Schmelzpunkt 60° C, entsprechend
einer Ausbeute von 70% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 2-Isopropyl-5-nitroimidazol. Die Reinheit
beträgt 99,5 Prozent.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-5-nitroimidazolen der allgemeinen Formel IR1-NO1N N —CHj
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