DE1914016B1

DE1914016B1 - Verfahren zur Herstellung von 4,5-Benzisothiazol-3-on-1-oxyden

Info

Publication number: DE1914016B1
Application number: DE19691914016
Authority: DE
Inventors: Satzinger Dipl-Chem Dr Gerhard; Stoss Dipl-Chem Dr Peter
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1969-03-19
Filing date: 1969-03-19
Publication date: 1970-10-22

Description

4,5-Benzisothiazol-3-on- 1 -oxyde der allgemeinen Formel I worin niedermolekulareAlkylgruppen, wie Methyl-, Athyl-, Propyl- und Butylreste, oder den Phenylrest, R2 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, werden dadurch hergestellt, daß man Sulfoxyde der allgemeinen Formel II, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart starker anorganischer Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, vorzugsweise, jedoch Polyphosphorsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Dichloräthan, bei 60 bis 120"C, vorzugsweise bei 80 bis 100" C, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen reagieren läßt und anschließend das Reaktionsprodukt I isoliert.
Die Verbindungen 1 stellen wertvolle Ausgangsprodukte zur Darstellung neuartiger Arzneimittel dar. Die neuen Verbindungen besitzen eine blutzuckersenkende und krampflösende Wirkung und schützen vor den Folgen des Elektroschocks.
Beispiel 1 1 -Methyl-4,5-benzisothiazol-3-on-1 -oxyd In ein Gemisch aus 500 g 85%iger Phosphorsäure und 250 g Phosphorpentoxyd trägt man 99 g (0,5 Mol) 2-Methyl-sulfinylbenzoesäure-methylester oder 92 g (0,5 Mol) 2-Methyl-sulfinylbenzoesäure ein und erwärmt auf 80" C. Bei dieser Temperatur versetzt man unter kräftigem Rühren im Verlauf von 2 Stunden portionsweise mit 39 g (0,6 Mol) Natriumazid bzw.
49 g (0,6 Mol) Kaliumazid. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 4 Stunden bei der gleichen Temperatur, kühlt ab und verdünnt mit 500 ml Wasser. Danach neutralisiert man das Gemisch mit wäßriger Kalilauge und saugt das Reaktionsprodukt ab. Umkristallisieren aus Wasser liefert 77 g (85% der Theorie) farblose Kristalle. Schmp. 210 bis 211"C.
Die Substanz bewirkt an 12 männlichen oder weiblochen Kaninchen (Tiere, welche für diese Testart besonders geeignet sind) bei peroraler Applikation von 250 mg/kg eine durchschnittliche Abnahme des Blutzuckergehaltes von 12%.
LD,, der Verbindung: > 2000 mglkg p. o.
Beispiel 2 1-(n-Butyl)-4,5-benzisothiazol-3-on-1 -oxyd Die Darstellung erfolgt, wie im Beispiel 1 angegeben, aus 0,1 Mol 2-(n-Butyl-sulfinyl)-benzoesäuremethylester mit 0,12 Mol Natriumazid oder Kaliumazid in Polyphosphorsäure bei 80"C. Aus Wasser Äthanol (70: 30) erhält man farblose Kristalle. Schmp.
119"C.
Beispiel 3 5-chlor- 1-methyl-4,5-benzisothiazol-3-on-1 -oxyd Die Darstellung erfolgt aus 0,1 Mol 5-Chlor-2-methyl-sulfinylbenzoesäure-methylester und 0,12 Mol Natriumazid wie im Beispiel 1 angegeben. Aus Sithanol-Wasser (1:1) erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 194"C.
Beispiel 4 5,7-Dichlor-1 -methyl-4,5-benzisothiazol-3-on-1 -oxyd 18 g 3,5 - Dichlor - 2- (methyl- sulfinyl) - benzoesäuremethylester werden mit 6 g Natriumazid in Polyphosphorsäure bei 80"C gemäß Beispiel 1 umgesetzt.
Farblose Kristalle; Schmp. 215"C (aus Isopropanol).
Beispiel 5 1 -Phenyl-4,5-benzisothiazol-3-on-1 -oxyd 0,05 Mol 2- (Phenyl- sulfinyl) -benzoesäure-methylester werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und zu einem Gemisch aus 30 g 85%iger Phosphorsäure und 15 g Phosphorpentoxyd gegeben. Bei 100"C trägt man unter Rühren portionsweise 0,07 Mol Natriumazid oder Kaliumazid ein und rührt anschließend noch 16 Stunden bei dieser Temperatur.
Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser und trennt das Chlorbenzol ab. Die wäßrige Phase wird mit Kalilauge neutralisiert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Einengen der vereinigten Dichlormethan-Chlorbenzol-Lö sung kristallisiert man den Rückstand aus Essigsäureäthylester-Diisopropyläther um. Schmp. 127 bis 128"C.
Die Substanz bewahrt bei peroraler Applikation an 12 Mäusen in einer Dosis von 100 mg!kg Körpergewicht alle Tiere vor den Wirkungen des Elektroschocks.
Im Cardiazolkrampfversuch erhält man folgende Resultate:

Tiere mit

Substanz Tiere Streck-

krämpfen

Kontrolle (Traganthschleim) . . . . 12 12

75 mg/kg 1-Phenyl-4,5-benziso-

thiazol-3-oxo-1-oxyd 12 3

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 4,5-Benzisothiazol-3-on-1-oxyden der allgemeinen Formel 1 worin R, niedermolekulare Alkylgruppen oder den Phenylrest, R2 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatomebedeuten, dadurch gek e n nz e i c h n e t, daß man ein Sulfoxyd der allgemeinen Formel II, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart starker anorganischer Säuren, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels bei 60 bis 120"C mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke anorganische Säure Polyphosphorsäure verwendet.