AT288390B

AT288390B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids

Info

Publication number: AT288390B
Application number: AT39470A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-05-23
Filing date: 1969-05-23
Publication date: 1971-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids 
In demPatent Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich ein neues Zimtsäureamid der Formel 
 EMI1.2 
 nach folgendem Verfahren herstellen lässt :
Olefinierung einer Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der Reinen Aryl- oder Alkylrest darstellt. 



   Bei der Umsetzung wird ein Ylid der   Formel III   gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung zweckmässigerweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Benzol, und vorzugsweise 
 EMI1.5 
 

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Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekann- ten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Ylid der Formel III durch Umsetzung eines Tri- aryl- oder Trialkylphosphins mit einem entsprechenden Halogenessigsäureamid und anschliessender Um- setzung mit einer Base herstellen. 



  Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakolo- gische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. 



   Die Substanz
A = 4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht. 



   1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wir- kung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc. 



     Soc. exper. Biol. Med.,. Bd. 111 [1962], S. 544   bis   547)   und gegenüber demKaolinödem der Rattenhinter- pfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung,   Bd. 4 [1954], S. 607 bis   614) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet. 



   Die Messung erfolgte nach der   Methode vonDoepfner   und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun.,   Bd. 12 [1958], S. 89   bis 97), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine   35%ige   Abschwächung   (EDgg)   der jeweiligen Schwellung bewirkt : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> ED <SEP> mg/I <SEP> {g <SEP> ED, <SEP> s <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62 <SEP> 
<tb> 
 
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung, der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis. 



   Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um   1, 50C (ED-1, 5oC) bewirkt :   
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> 50C <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die   Logo,   die Dosis bei deren peroralen Verabreichung   50%   der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LDso <SEP> g/kg
<tb> A'-5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> C <SEP> 1,1
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern :   Beispiel : 4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxypiperidid) :

      

 <Desc/Clms Page number 3> 

   5, 65g (0, 050 Mol) Kalium-tert.-butylat   werden bei   200C     in Portionen zu 3, 6 g (0, 025   Mol) 4-Chlorbenzyldehyd und 11, 0 g   (0, 025 Mol)   Triphenyl-   (4-hydroxypiperidino) -carbonylmethylphospho-   niumchlorid (öliges Rohprodukt, hergestellt aus Triphenylphosphin und Chloressigsäure- (4-hydroxypiperidid)) in absolutem Dioxan gegeben. Man erhitzt 9 h zum Sieden, filtriert den Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst. Man extrahiert die Chloroformlösung mit 2n-Salzsäure, 2n-Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfatund dampft erneut   im Vakuum ein.

   Durch Säulenchromatographie des Rückstandes   an Kieselgel (Benzol/Ace- 
 EMI3.1 
 punkt 167 bis   1680C   isoliert. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I lässt sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit   andemWirk-   substanzen, einarbeiten. 



   Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg. 



     Tagesdosis : 400, 00   bis 1200 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids der Formel 
 EMI3.2 
 dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass eine Verbindung der Formel 
 EMI3.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 in der Reinen Aryl- oder Alkylrest darstellt, olefiniert wird. 
 EMI3.5