AT288389B

AT288389B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids

Info

Publication number: AT288389B
Application number: AT39370A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-05-23
Filing date: 1969-05-23
Publication date: 1971-03-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids 
Indem Patent Nr.   281822   wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der   allgemei-   nen Formel 
 EMI1.1 
 in der R, ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich ein neues Zimtsäureamid der Formel 
 EMI1.2 
 nach folgendem Verfahren herstellen lässt :
Olefinierung einer Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der R einen niederen Alkylrest darstellt. 



   Bei der Umsetzung wird zunächst eine Verbindung der Formel III vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Äther oder Benzol, mit einer Base,   z. B.   einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalimetall, in ihr Carbanion   überführt,   welches dann mit einer Verbindung der 

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 EMI2.1 
 
100uCz. B. mit einem Alkalicarbonat in einem wässerigen niederen Alkohol, durchführbar. Ein Carbanion einer Phosphorverbindung der Formel m kann auch in Gegenwart einer Verbindung der Formel   H   erzeugt i werden. 



   Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach be- kannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise eine Phosphorverbindung der   Formel in   durch
Umsetzung von Natrium-dialkylphosphit mit einem entsprechenden Halogenessigsäureamid herstellen. 



   Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und   antipyretische   Wirkung. 



   Die Substanz :
A =   4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxypiperidid)   wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht. 



   1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wir- kung gegenüber dem   Carrageeninödem   der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc. 



   Soc. exper. BioL Med. 111,   [1962]   S. 544 bis 547) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinter- pfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4, [1954]S. 607 bis 614) nach oraler
Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet. 



   Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und   Cerletti   (Int. Arch. AUergy aLappl. 



   Immun. 12, [1958]S. 89 bis 97), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwä- chung   (ED)   der jeweiligen Schwellung bewirkt : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> EDmg/g <SEP> ED <SEP> mg/hg <SEP> 
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62 <SEP> 
<tb> 
 
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis. 



   Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung derKörpertemperaturum1,5 C (ED-1.5 C)bewirkt: 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED. <SEP> go <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> C <SEP> 70 <SEP> 
<tb> D <SEP> 80
<tb> 
 
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zumindest je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die   LD, die   Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt : 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> g/kg
<tb> A <SEP> ""5. <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0. <SEP> 98
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 

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Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern :   B eis pi e 1 : 4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxypiperidid)   
2, 5 g (8,9 mMol) Diäthylphosphonessigsäure-(4-hydroxypiperidid) (öliges Rohprodukt, hergestellt aus Chloressigsäure-(4-hydroxypiperidid) und Natrium-diäthylphosphit) und 1,4 g (10 mMol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst. Man gibt 1,0 g (8,9 mMol) Kalium-tert.-butylat hinzu und erwärmt 2 h auf 60 C.

   Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Den aus dem Chloroformextrakt erhaltenen Eindampfrückstand unterwirft man einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton= 2 : 1). Man erhält 670 mg (28% der Theorie) 4-Chlor-   zimtsäure- (4-hydroxypiperidid)   vom Fp. 167 bis   1690C.   



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I lässt sich nach an sich bekannten Methodeninübliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in   KombinationmitandernWirk-   substanzen, einarbeiten. 



   Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis   600,00 mg,   bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg. 
 EMI3.1 
 



    : 400, 00PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids der Formel 
 EMI3.2 
 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 
 EMI3.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 n der R einen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base olefiniert wird. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Löungsmittel durchgeführt wird. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.