DE1618708A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetamiden Ausscheidung aus Patentanmeldung M 65 418 IVb/12q Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese neuer Amide von Phenylessigsäure und ihre Anwendung in der pharmazeutischen Industrien Diese neuen Amide haben den durch die folgende allgemeine Formel gegebenen Aufbau: In dieser Formel bedeuten R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio, Cycloalkyloxy-, Cycloalkythio-, Arylalkylloxy- oder Arylalkylthioradikal, R ein gleichartiges, und zwar identisches oder verschiedenes Radikal oder Wasserstoff und R" und R" ' jeweils Wasserstoff, ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal@ Die Anmelderin hat festgestellt, daß diese werbindungen in der Humanmedizin tnd der Veterinärmedizin sowie in der Pflanzenpharmazeutik eine therapeutische Wirkung haben, insbesondere eine schmerzstillende, fiebersen kende, entzündungshemmende, beruhigende und den Cholesterinspiegel senkende Wirkung. Die Toxizität der untersuchten Verbindungen hat sich als gering erwiesen.
• Die Amide der Arylessigsäure nach Formel I werden dadurch erhaltene daß man eine in Bezug auf die Carboxygruppe in Parastellung durch ein Alkyl, Cycloalkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Cycloalkyloxy-, C-ycloalkylthio=, Arylalkyloxy- oder Arylalkylthioradikal substituierte Arylessigsäure mit einem Hslbmetallchlorid reagieren lä#t, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten, das in Gegenwart von ammoniak das gewunsohte entsprechende Arylacetamid ergibt. Andere Möglichkeiten bestehen in der Behandlung des Ammoniumsalzes einer geeigneten Säure mit einem wasserentziehenden Mittel, in der Erhitzung eines Esters der geeigneten Säure zusammen mit einer Lösung von gasförmigem Ammoniak in Alkohol oder in der Durch führung der Wilgerodt-Reaktion im abgeschlossenen Rohr oder in einem geeigneten Reaktionsgefä#, bei welcher ein geeignet substituiertes Acetophenon in Gegenwart von Schwefel9 Ammoniak und Pyridin umgesetzt wird0 Beispiel fUr die Herstellung von Amiden von Phenylessigsäure nach der allgemeinen Formel 1 Die Amide der Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel Is die eine interessante pharmazeutische Wirkung haben, können nach speziellen Ausführungsarten des oben angegebenen allgemeinen Verfahrens dadurch erhalten werden, daß eine substituierte Phenyleseigsäure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder einem anderen Halbmetallchlorid umgesetzt wird, um ein entsprechendes Säurechlorid zu erhalten, das in Anwesenheit von Ammoniak das Arylaoetamid ergibt.
• Man kann diese Amide auch durch Reaktion der geeigneten Säure mit Ammoniumkarbonat in Anwesenheit von Essigsäure durch die Einwirkung des konzentrierten Ammoniaks auf den Ester der geeieten Säure erhalten oder auch durch die Reaktion nach Wilgerodt, also durch die Erhitzng im abgeschlossenen Rohr oder ein geeigrieten Reaktionsgefä# von einem geeignet substituierten Acetophenon unter Anwesenheit von Schwefel, Pyridin und Ammoniak.
• Beispiel: p-(n-Butyloxy)phenylacetamid Zu einer Lösung von 104 g p-(n-Butyloxy) phenylessigsäure in 100 cm3 Äther werden tropfenweise unter Rühren 101 g Thionylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird während 30 Ninuten im Wasserbad auf 70 bis 800 C erhitzt. An schließend wird der Äther und der Überschuß an Thionylchlorid abdestilliert.
• Das rohe Säurechlorid wird unverändert 300 cm3 konzentriertem Ammoniak hinzugeführt. Die sehr heftige Reaktion wird in einem Eisbad unter kräftigem Rühren durch führt. Das Rohprodukt wird mehrmals in Äthanol umkristallisiert. Man erhält 58 g p-(n-Butyloxy)phenyl acetamid in fester farbloser Form mit einer Ausbeute von 56 % (Schmelzpunkt 186 bis 1870 C).
• Weitere Beispiele fUr Phenylacetamide nach der allgemeinen Pormel II sind in der folgenden, 'keineswegs erschöpfenden Liste aufgeführt: p-(n-Amyloxy) phenylacetamid Schmelzpunkt : 14901500 p-Isobutyloxyphenylacetamid " 178°-179° p-Isoamyloxyphenylacetamid " 176°-178° p-(n-Butyloxy)m-methylphenylacetamid p-sec-Butyloxyphenylacetamid p-Isopropyloxyphenylacetamid p-(n-Propyloxyphenylacetamid p-Cyclohexylätyloxyphenylacetamid p-Phenyläthyloxyphenylacetamid p-2(Äthyl)-butyloxyphenylacetamid p-Cyclohexyloxyphenylacetamid p-Cyclopentyloxyphenylacetamid p-(n-Octyloxy)phenylacetamid $chmelzpunkt: 142°-144° "g-(n-Kexyloxy)phenylacetamid p-Hydrocinnamyloxyphenylac etamid p-(n-Cetylox)phanylacetamid p-Allyloxyphenylacetamid Man kann gleichfalls N-alkylierte Amide durch die Einwirkung von Alkylaminen auf das Säurechlorid von geeignet substituierten Arylessigsäuren erhalten Auf diene Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: N-Äthyl-p-n-butyloxyphenylacetamid Schmelzpunkt: 64°-66° N-Äthyl- o-isobutylphenylac etamid " ß30-850 N-Methyl-p-(n-octyloxy)phenylacetamid " 78°-80° N-Methyl-p-n-butyloxyphenylacetamid N-Propyl-p-n-butyloxyphenylacetamid N,N-Diäthyl-p-n-butyloxyphenylacetamid N-Isopropyl-p-n-butyloxyphenylacetamid N-ter-Butyl-p-n-butyloxyphenylacetamid N-Dimethylaminoäthyl-p-n-butyloxyphenylacetamid N-Dimethylaminopropyl-p-n-butyloxyhenylacetamid N,N-Di(hydroxyäthyl)-p-n-butyloxyphenylacetamid Zur Veranschaulichung der pharmakologischen ;Wirkungen der erfindungsgemäßen Amide wurden Versuche mit p-n-Butyloxyphenylacetamid auegefUhrtO Die geringe Toxizität ergibt eich aus einer Menge von mehr als 4000 mg/kg per os fQr eine LD50 bei Mäusen. Für einen Verlust der Schmerzempfindung nach Plate9 EDs0 bei Mäusen, genügen 17 mg/kg. Die entzündungshemmende Wirkung nach Benitz und Hall zeigt eich in einer 30%igen Gewichtsabnahme eines Abssesses (abcès carragonine) bei einer Dosis von 500 mg/kg. Mit den erfindungsgemäßen Amiden sind infolgedessen in der Muman- und Veterinärmedizin sehr gute Erfolge erzielbar und es werden diese Amide dort allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln benutzt, die eine ähnliche oder abweichende Wirkung haben.

Claims (1)

1. Patentansprüche 1) Verfahren zur Heratellung von substituierten Phenylacetamiden, dadurch gekennzeichnet, da# ein Chlorid oder ein Ester der substituierten -Phenylessigsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel R" R"@ NH umgesetzt wird, in der R" und R" ' oder ein Wasserstoff 2) Verfahren nach Alkylradikal bedeuten. Anspruch dadurch 1, gekennzeichnet, daß das Chlorid der Phenylessigsäure mit Ammoniak umgesetzt wird (R"=R" '=H).

   3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Phenyleasigsäure mit Ammoniak umgesetzt wird (R"=R" '=H).

   4) Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chlorid der Phenylessigsäure mit einem Alkylamin in der Weise umgesetzt wird, daß ein N-Alkylamid entsteht, wenn R" Wasserstoff und R"' ein Alkyl sind, während ein N-Dialkylsmid entsteht, wenn R" und R"' gleiche Alkyle sind3