DE1166766B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylcarbonsaeureamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c;

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο -16

Nummer: 1166 766

Aktenzeichen: B 63532IV b / 12 ο

Anmeldetag: 4. August 1961

Auslegetag: 2. April 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel I

OR₂

R₁O-

%-(CH₂)„ —co —:

R₁

In dieser Formel bedeuten R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R₃ und R₄ bilden zusammen mit dem N-Atom den Morpholinring; η ist die Zahl 1, 2 oder 3.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Carbonsäurehalogeniden (II) mit Dialkylaminen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

OR₂

r;o-

■ — (CH₂)^ — CO — Hai

hn;

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylcarbonsäureamiden

Anmelder:

C. H. Boehringer Sohn, Ingemeim/Rhein

Als Erfinder benannt:

Dr. Karlheinz Hauptmann,

Dr. Karl Zeile, Ingelheim/Rhein

Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise auch durch Umsetzen der entsprechenden freien Säuren (III) mit Dialkylcarbamylhalogeniden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

OR₂

R(O —/ V- (CH₂)^ — COOH

+ Hal —C-Ν;

II OR₈

OR»

RiO-

RiO-

(CH₂)^-CON'

- co—n:

Hai und

In den Formeln besitzen R₂, R₃, R₄ und η die vorstehend angegebene Bedeutung, Hai ist ein Halogenatom und R₁' ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe oder die Benzylgruppe.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen von 10 bis 10O⁰C durchgeführt. Zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs wird zweckmäßig mit überschüssigem Amin gearbeitet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, mit Alkali versetzt, die Phenylalkylcarbonsäureamide aus der wäßrigen Schicht mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert und durch Hochvakuumdestillation oder Kristallisation gereinigt.

In den Formeln besitzen R₂, R₃, R₄, n, R₁' die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Umsetzung wird vorteilhaft ohne Zusatz eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 50 bis 15O⁰C durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei dem ersten Verfahren.

Aus den erhaltenen Verbindungen, in denen R₁' eine Acylgruppe oder der Benzylrest ist, wird der Acylrest oder die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten, und die entstandenen Verbindungen mit der freien phenolischen Hydroxylgruppe werden mit üblichen Alkylierungsmitteln, besonders Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt.

Die neuen Verbindungen sind therapeutisch wertvolle Produkte, besonders ausgezeichnete Atemanaleptica. Es sind bereits ähnlich gebaute Säure-

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amide als atemstimulierende Mittel bekannt, diese Toxizität, selbst in sehr hohen Dosen, entweder über

sind jedoch mit dem Nachteil behaftet, bereits bei relativ niedriger Dosierung krampfauslösend zu wirken. Zudem sind sie zum Teil erheblich toxisch. Im Gegensatz hierzu zeigen die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen, neben geringer haupt keine oder nur eine sehr schwache krampfauslösende Wirkung.

Diese überlegene Wirkung der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen wird in den nachstehend beschriebenen Versuchen gezeigt.

Versuchsbericht

Verbindung	Atemstimulation Ratte Milligramm je Kilogramm i. v.	Krampfschwelle Maus Milligramm je Kilogramm i. v.	Thera peutische Breite	Letale Dosis Maus Milligramm je Kilo gramm i. v.
1. 1,5-Pentamethylentetrazol	1,55	32	21	107
2. 2,6-Dioxo-4-methyl-4-äthylpiperidin	4,5	18	4	53
3. Vanillinsäurediäthylamid	9,3	12	1,3	24
4. Homovanillinsäure-N-diäthylamid	14	26	1,8	49
5. Homoveratrumsäure-N-dimethylamid	1,54	786	510	1467
6. 3-Methoxy-4-äthoxyphenylessigsäure-N-dimethyl- amid	3,4	keine		1424
7. 3,4-Dimethoxyphenyl-propionsäure-N-dimethyl- amid	4,5	577	128	1409
8. 3,4-Dimethoxyphenyl-propionsäure-N-diäthylamid	3,2	103	32	481
9. Homoveratrumsäure-N-dipropylamid	5,5	189	34	732
[ 0. Homoveratrumsäure-N-morpholid	12	1032	86	1468

Erläuterung

Zu Spalte 1:

Die Atemstimulierung wurde an Ratten in Urethannarkose gemessen. Die Registrierung der Atmung erfolgte mittels Körperpletysmograph und Piston-Recorder; angegeben ist die intravenöse Dosis, die das Atemminuten volumen um 50% steigert. Die Zahlen stellen die Durchschnittswerte von jeweils mindestens fünf Versuchen dar.

Zu Spalte 2:

Zur Messung der Krampf schwelle wurde die Verbindung Mäusen so lange kontinuierlich intravenös infundiert, bis das erste Krampfsymptom auftrat. An der Infusionsspritze wird die Menge der verbrauchten Lösung abgelesen und auf Milligramm je Kilogramm Maus umgerechnet. Die in der Tabelle angegebenen Zahlen stellen die Durchschnittswerte von jeweils mindestens zehn Versuchen dar.

Zu Spalte 3:

Mit dem Ausdruck »therapeutische Breite« wird der Quotient aus Krampfschwellendosis dividiert durch atemanaleptische Dosis bezeichnet. Je größer diese Zahl ist, desto verträglicher und gleichzeitig wirksamer ist die Verbindung.

Zu Spalte 4:

Zur Bestimmung der letalen Dosis wird die Verbindung Mäusen solange kontinuierlich intravenös infundiert, bis die Tiere tot sind. An der Infussionsspritze wird die Menge der dazu benötigten Lösung abgelesen und auf Milligramm je Kilogramm Maus umgerechnet. Die angegebenen Zahlen sind Durchschnittswerte von jeweils mindestens zehn Versuchen.

Die ersten drei Verbindungen der Tabelle sind unter den Handelsnamen »Cardiazol«, »Megimid« und »Vandid« im Handel und sind in der Humanmedizin als bestwirksame Atemanaleptica bekannt. Die vierte Verbindung ist das aus den Monatsheften für Chemie, Bd. 83, 1952, S. 18 bis 23, bekannte 3-Methoxy-4-hydroxyphenylessigsäure-N-diäthylamid. Der Vergleich dieser Verbindungen mit den nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen zeigt, daß zwar die atemstimulierende Wirkung der beiden Verbindungsgruppen im wesentlichen gleich gut ist, daß jedoch bei den neuen Verbindungen die Krampfschwellendosis 3- bis 86mal, die Dosis letalis 4- bis 70mal höher liegt als bei den bekannten Verbindungen. Aus der hohen Krampfschwellendosis resultiert ein außerordentlich hoher und damit günstiger Wert für die therapeutische Breite. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen nach der Erfindung — zur Verstärkung der atemanaleptischen Wirkung — ohne Bedenken wesentlich höher dosiert werden können, als dies bei den derzeit bekannten Mitteln möglich ist.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren

der Erfindung.

Beispiel 1

3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-dimethylamid

39,2 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure werden mit 32 g N-Dimethylcarbamylchlorid vermischt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Der Kolbenrückstand wird mit 6 η-Natronlauge versetzt und die alkalische Lösung dreimal mit wenig Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzollösungen werden anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, das Lösungs-

5 6

mittel entfernt und das 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure- rückstand in 50 ecm Wasser aufgenommen, über

N-dimethylamid bei Kp._OiO5 = 150 bis 155° C destilliert. Kohle filtriert und die wäßrige Lösung mit 6 n-Natron-

Die Ausbeute beträgt 26,2 g (59 % der Theorie). lauge stark alkalisch gemacht und die Reaktionslösung

einige Zeit im Wasserbad erwärmt.

B e i s ρ i e 1 2 5 Nach dem Ansäuern mit Salzsäure wird das 3-Meth-

3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-dimethylamid oxy-4-hydroxyphenylessigsäure-N-dirnethylamid[durch

^{Jy J s J} Aussalzen mit Kochsalz und Extraktion mit Benzol

196 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure werden in von der wäßrigen Lösung abgetrennt. Das Benzol

400 ecm Benzol gelöst und mit 90 ecm Thionylchlorid wird abdestilliert und das 3-Methoxy-4-hydroxy-

versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf io phenylessigsäure-N-dimethylamid im Hochvakuum

dem Wasserbad auf 60⁰C erwärmt. Nach etwa destilliert; Kp._Ojl = 164°C. Die Ausbeute beträgt

3 Stunden ist die Chlorierung beendet. Anschließend 7,5 g. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch

wird der Überschuß an Thionylchlorid und Benzol aus Chloroform und Äther zeigt die Verbindung einen

im Vakuum entfernt. Zur restlosen Entfernung von Schmelzpunkt von 92,5 bis 93,5° C.

Thionylchlorid wird das Reaktionsgemisch noch ein- *5 19,8 g des erhaltenen 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl-

mal mit 100 ecm Benzol versetzt und die Spuren von essigsäure-N-dimethylamids werden in 55 ecm

Thionylchlorid mit dem Benzol im Vakuum ab- 2 η-Natronlauge gelöst und bei einer Temperatur von

destilliert. 45 ⁰C mit 13,3 ecm Diäthylsulfat im Verlauf einer

Der Kolbenrückstand wird in wenig Dioxan gelöst halben Stunde versetzt. Nach zweistündigem Stehen-

und unter Kühlen zu einer Lösung aus 500 ecm 20 lassen der Mischung wird die klare Lösung mit

Dioxan und 150 ecm Dimethylamin unter kräftigem 48%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und

Rühren zugegeben, 5 Stunden bei Zimmertemperatur mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach dem

und dann 3 Stunden auf 6O⁰C unter Rühren erwärmt. Entfernen des Lösungsmittels wird das 3-Methoxy-

Anschließend werden das Dioxan und der Überschuß 4-äthoxyphenylessigsäure-N-dimethylamid bei Kp._0>1

an Dimethylamin im Vakuum abdestilliert, der 25 = 147 bis 150°C destilliert. Die Ausbeute beträgt

Kolbenrückstand in Wasser gelöst und mit Tierkohle 18,7 g.

behandelt. Die wäßrige Lösung wird blank filtriert und Beispiel 5

mit 48°/_oiger Natronlauge versetzt. Dabei scheidet 3,4-Dimethoxyphenylpropionsäure-N-dimethylamid sich das 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-dimethyl-

amid an der Oberfläche ab und wird mit Benzol 30 14g3,4-Dimethoxyphenylpropionsäure(F. = 96° C)

extrahiert. Die benzolische Lösung wird getrocknet, werden in Thionylchlorid gelöst und auf dem Wasser-

das Lösungsmittel entfernt und das 3,4-Dimethoxy- bad vorsichtig erwärmt, bis die Chlorierung eintritt.

phenylessigsäure-N-dimethylamid durch Hochvaku- Nach der Beendigung der SO₂-Entwicklung wird der

umdestillation gewonnen; Kp._0>05 = 150 bis 155⁰C. Überschuß an Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert,

Die Ausbeute beträgt 187 g (80% der Theorie). 35 das rohe Säurechlorid in 100 ecm Benzol gelöst und

durch Abdestillieren des Benzols im Vakuum der

Beispiel 3 letzte Rest an Thionylchlorid aus dem rohen Säure-

3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-diäthylamid ^^te?d wird das Säurechlorid in wenig 7 g rohes 3,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid 40 Dioxan gelöst und zu einer Lösung von 10 gDimethyl-(hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) werden in amin in 100 ecm Dioxan unter Eiskühlung langsam Dioxan gelöst und unter Kühlen zu einer Lösung von eingerührt. Nach 5stündigem Rühren der Mischung 5 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan langsam zugegeben. bei Zimmertemperatur und 4stündigem Nacherwärmen Nach mehrstündigem Rühren der Mischung bei des Reaktionsgemisches auf 60° C wird das Lösungs-Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch 3 bis 45 mittel und der Überschuß an Dimethylamin im Vakuum 4 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Anschließend wird die entfernt, das rohe Säureamid in Benzol gelöst und die Lösung, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Benzollösung mit Bicarbonatlösung und Wasser säure-Das 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-diäthylamid frei gewaschen. Das 3,4-Dimethoxyphenylpropiondestilliert bei Kp._o „ = 166 bis 167°C. Die Ausbeute säure-N-dimethylamid wird im Hochvakuum bei beträgt 5 g (57% der Theorie). 50 Kp._Ojl = 150 bis 152⁰C abdestilliert. Die Ausbeute

beträgt 14,6 g (90% der Theorie).
Beispiel 4

3-Methoxy-4-äthoxyphenylessigsäure- B e i s ρ i e 1 6

N-dimethylamid 3,4-Dimethoxyphenylpropionsäure-N-dimethylamid

OO

10 g 3-Methoxy-4-acetoxyphenylessigsäure werden Analog dem Beispiel 1 wird durch Erhitzen von

in 50 ecm Benzol gelöst, mit 5 ecm Thionylchlorid 3,4-Dimethoxyphenylpropionsäure (1 Mol) und N-Di-

versetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf methylcarbamylchlorid (1,5 Mol) das 3,4-Dimethoxy-

6O⁰C erwärmt, bis keine SO₂-Entwicklung mehr phenylpropionsäure - N - dimethylamid hergestellt;

wahrnehmbar ist. Sodann wird im Vakuum der 60 Kp._0>1 = 152°C. Die Ausbeute beträgt 53% der

Überschuß an Thionylchlorid und Benzol bei möglichst Theorie,

niedriger Temperatur abdestilliert. Beispiel 7

Der Kolbenrückstand wird in wenig Dioxan gelöst „ . _. , , , . .. -_T .... . , ..

und zu einer Lösung von 15 ecm Dimethylamin in 3,4-Dimethoxyphenylpropionsaure-N-diathylamid

100 ecm Dioxan bei einer Temperatur von 10⁰C 65 Analog dem Beispiel 5 wird aus 3,4-Dimethoxy-

zugegeben. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht phenylpropionsäure und Diäthylamin das 3,4-Dimeth-

bei Zimmertemperatur stehen, anschließend wird das oxyphenylpropionsäure - N - diäthylamid vom Κρ._0-1

Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Kolben- = 158° C erhalten.

Beispiel 8 3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure-N-diäthylamid

3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure wird analog dem Beispiel 2 mit Thionylchlorid bei möglichst tiefer Temperatur chloriert und anschließend mit Diäthylamin umgesetzt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das 3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure-N-diäthylamid bei Kp._0jl5 = 160 bis 165⁰C durch Destillation gewonnen. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther zeigt es einen Schmelzpunkt von 93 bis 94° C. Die Ausbeute beträgt 30 bis 34% der Theorie.

Beispiel 9

3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure-N-dimethylamid

Analog dem Beispiel 2 wird aus 3,4-Dimethoxyphenylbuttersäurechlorid und Dimethylamin 3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure-N-dimethylamid hergestellt. Die Verbindung^ wird bei Kp._0>05 = 140 bis 145°C destilliert. Aus Äther umkristallisiert, zeigt sie einen Schmelzpunkt von 97 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 25% der Theorie.

Beispiel 10

3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure-N-morpholid

Analog dem Beispiel 2 wird aus 3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure durch Behandlung mit Thionylchlorid und anschließender Umsetzung mit Morpholin das 3,4-Dimethoxyphenylbuttersäure-N-morpholid gewonnen. Die Verbindung wird bei Kp. _Ofl = 140 bis 15O⁰C destilliert. Aus Äther umkristallisiert, zeigt sie einen Schmelzpunkt von 94 bis 95⁰C. Die Ausbeute beträgt 23,5% der Theorie.

35 Beispiel 11

3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-dipropylamid

196 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure werden in 400 ecm Benzol gelöst und mit 90 ecm Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Anschließend wird der Überschuß an Thionylchlorid und Benzol im Vakuum entfernt. Zur restlosen Entfernung des Thionylchlorids wird das Reaktionsgemisch noch einmal mit 100 ecm Benzol versetzt und die Thionylchloridspuren mit dem Benzol im Vakuum abdestilliert.

Der Kolbenrückstand wird in wenig Dioxan gelöst und unter Kühlen und kräftigem Rühren zu einer Lösung von 230 ecm Dipropylamin in 500 ecm Dioxan gegeben. Unter weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch 3 bis 4 Stunden auf 60 bis 7O⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Kolbenrückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser neutral gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält das 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-dipropylamid vom Kp.0.1 = 156 bis 160⁰C in einer Ausbeute von 228 g (82% der Theorie).

Beispiel 12 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-morpholid

Analog dem Beispiel 2 erhält man aus 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure und Thionylchlorid das entsprechende Säurechlorid, das in Dioxan aufgenommen und unter Eiskühlung in einen Überschuß einer Lösung von Morpholin in Dioxan eingerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter weiterem Rühren bis 6 Stunden auf 50 bis 60° C erwärmt, sodann das Dioxan im Vakuum entfernt, der Kolbenrückstand in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Tierkohle wird das Chloroform abdestilliert und der Kolben rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und Äther umkristallisiert. Man erhält aus 98 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure 99 g (75% der Theorie) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-N-morpholid vom F. = 1O3,5°C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel

OR₂

R₁O — r

/— (ch₂)„ — co — ν

^XR₄

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R₃ und R₄ auch zusammen mit dem Stickstoffatom den Morpholinring bilden können und «1,2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel

OR₂

r;o

• (CH₈),, — CO — Hal II

in der R₂ und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Hai ein Halogenatom und R₁' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe oder den Benzylrest bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel

HN'

in der R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung besitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 10 und 100⁰C umsetzt oder

b) Carbonsäuren der allgemeinen Formel OR₂

RJO

(CH₂)„ — COOH III

in der R₂, R₁' und η die vorstehende Bedeutung besitzen, mit Dialkylcarbamylhalogeniden

der allgemeinen Formel
O

Il

Hal —C-N

■R.

in der R₃, R₄ und Hai die vorstehende Bedeutung haben, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwisehen 50 und 150⁰C umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen, in denen R₁' eine Acylgruppe oder der Benzylrest ist, in an sich bekannter Weise den Acylrest oder die Benzylgruppe abspaltet und die entstandenen

10

Verbindungen mit der freien phenolischen Hydroxylgruppe mit üblichen Alkylierungsmitteln, besonders Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Acylgruppe durch Verseifen in Gegenwart von Alkali und die Abspaltung der Benzylgruppe durch Hydrieren vornimmt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 954 286;
Monatshefte für Chemie, Bd. 83, 1952, S. 18 bis 23.

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