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Verfahren zur Herstellung des analgetisch wirksamen ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids
Es wurde gefunden, daß das ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid ein gut wirksames Analgetikum
darstellt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung,
indem man Acetessigsäurecy clohexylamid der Formel
in an sich bekannter Weise reduziert oder indem man ß-Oxybuttersäure bzw. deren
reaktionsfähige funktionelle Derivate, die auch in ß-Stellung acyliert sein können,
oder ß-Butyrolacton mit Cyclohexylamin umsetzt, wobei ein gegebenenfalls vorhandener
Acylrest der ß-Oxygruppe in üblicher Weise abgespalten wird, oder indem man ß-Aminobuttersäurecyclohexylamid
mit der äquivalenten Menge salpetriger Säure behandelt.
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Mit besonderem Vorteil benutzt man zur Herstellung des Verfahrenserzeugnisses
die Reduktion des Acetessigsäurecyclohexylamids. Die Herstellung des Ausgangsstoffes
kann beispielsweise durch Zugabe von Diketen zu dem genannten Amin in organischen
Lösungsmitteln oder in Wasser erfolgen.
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Acetessigsäurecyclohexylamid kann in bekannter Weise zu dem ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid
reduziert werden. Die Reduktion der Ketogruppe kann z. B. katalytisch mit Hilfe
von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren,
in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen
oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raneykatalysatoren
verwendet werden. Ebenso kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam
und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumalurriniumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren.
Die Rcduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.
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Die Umsetzung von ß-Oxy- bzw. ß-Acyloxybuttersäuren bzw. ihren funktionellen
Derivaten erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Als Acylreste kommen vorzugsweise
nicdrigmolekulare aliphatische Acylreste, insbesondere der Acetylrest, in Betracht.
Als funktionelle Derivate sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkyl-oder die
Phenylester der ß-Oxybuttersäure geeignet, die mit dem Cyclohexylamin zur Reaktion
gebracht werden. Diese Reaktion erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen
beider Komponenten. Ein ebenfalls vorteilhaftes Verfahren, ausgehend von funktionellen
Derivaten der ß-Oxybuttersäure, besteht darin, daß man ß-Oxybuttersäurehalogenide,
vorzugsweise entsprechende Säurechloride oder -bromide, deren Hydroxylgruppe zweckmäßig
durch einen Acylrest substituiert ist, mit Cy clohexylamin zur Umsetzung bringt.
Zur Herstellung von ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid wird dieser Acylrest nach beendeter
Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien
oder Säuren, abgespalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln,
beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart
eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen
bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes
Mittel ein zweites Mol Cyclohexylamin zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen
halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder dieses durch
Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
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Weiterhin läßt sich das Verfahrenserzeugnis aus dem nach üblichen
Methoden erhältlichen ß-Aminobuttersäurecyclohexylamid herstellen. Dieses Amid wird
in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure,
unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit der äquimolekularen
Menge einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit,
versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung
beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch
bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mäßig erhöhter Temperatur (z. B. Dampfbad),
noch einige Zeit, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino-
in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist.
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Als Ausgangsverbindung kann auch das ß-Butyrolacton herangezogen werden,
das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen,
hergestellt
werden kann. Durch Umsetzung mit Cyclohexylamin bildet sich die gewünschte Verbindung.
Diese Umsetzung erfolgt durch Einwirkung beider Komponenten in Abwesenheit oder
in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie
Alkoholen, Benzol, Toluol, Äther oder Acetonitril. Die Reaktion erfolgt spontan
und wird zweckmäßig unter Außenkühlung durchgeführt; das Verfahrensprodukt kann
durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
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Das Verfahrenserzeugnis der Formel
stellt ein wertvolles Heilmittel dar und weist bei geringer Toxizität günstige analgetische
Eigenschaften auf. Von besonderer Bedeutung, insbesondere für die parenterale Applikation,
ist die Löslichkeit des Produktes in Wasser. Die analgetische Wirksamkeit wurde
nach der Brennstrahlmethode von Wolff, Hardy und Goodell (vgl. Journ. of clinic.
Investigations, Bd. 19, 1940, S. 649 und 659, sowie Bd.20,1941, S. 63) geprüft,
indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten.
Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppa von 60 Mäusan
i,n Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 Sakund3n auf den Schmerzreiz reagierte.
Die im Falle dac Verwendung von ß-Oxybuttersäurecyclohexvlarnid bei subcutaner
Appli-
kation zur Analgesie erforderliche Dosierung beträgt 750 mglkg, wobei
als Durchschnittswart bai den behandelten Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung
auf 28 Sekunden ermittelt wurde. Die Toxizität der Verbindung ist relativ gering,
sie beträgt nach intravenösar Injektion 600 mg/kg.
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Die Anwendung kann in Form von Tabletten oder Dragees in Kombination
mit den üblichen Tablettierungshilfsstoffen, beispielsweise Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat oder Talkum, erfolgen. Das Verfahrensprodukt kann auch in Suspension
oder Lösung, z. B. in Ölen oder Polyglykol, in Form von Kapseln verabreicht werden
sowie aus Ampullen, vorwiegend in wäßriger Lösung, injiziert werden.
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Es war überraschend, daß das ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid derart
günstige analgetische Eigenschaften aufweist, da aus eigenen Versuchen bekannt ist,
daß zahlreiche, hinsichtlich ihrer chemischen Konfiguration mit dem Produkt vergleichbare,
in der nachstehenden Tabelle aufgeführte primäre ß-Oxycarbonsäureamide als Analgetica
nicht brauchbar sind.
| Analgetische |
| Wirkung Dosis |
| Nr. Verbindung Iip. (mm) Fp. bei subcutaner letalis |
| Application per os |
| von 1 g/kg |
| 1 ß-Oxybuttersäuremethylamid 90°C (0,1) praktisch - |
| unwirksam |
| 2 ß-Oxybuttersäureäthylamid 92°C (0,1) unwirksam - |
| 3 ß-Oxybuttersäurepropylamid 160°C (4) unwirksam - |
| 4 ß-Oxybuttersäure-n-butylamid 106°C (0,25) praktisch - |
| unwirksam |
| 5 ß-Oxybuttersäureisobutylamid 107°C (0,25) praktisch - |
| unwirksam |
| 6 ß-Oxybuttersäure-sek. butylamid 104°C (0,15) unwirksam - |
| 7 @-Oxybuttersäure-n-hexylamid 129°C (0,15) sehr mäßig 1 g/kg |
| (1,5 g/kg per os) |
| 8 ß-Oxybuttersäure-all;rlamid 98'C (0,1) unwirksam - |
| 9 ß-Oxybuttersäure-2-methylcyclohexylamid 81`C unwirksam
- |
| (1,5 g/kg per os) |
| 10 P-Oxybuttersäure-4-methylcyclohexylamid 105° C unwirksam
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| (1,5 g/kg per os) |
Die vorstehend als >>praktisch unwirksam« bezeichneten Verbindungen besitzen lediglich
eine angedeutete analgetische Wirksamkeit, die jedoch eine praktische Verwendung
dieser Verbindungen als Arzneimittel nicht zuläßt. Die nach den Ziffern 9 und 10
angeführten Verbindungen sind so schwer löslich, daß sie nicht injiziert, sondern
nur per os verabreicht werden konnten. Für die Verbindung Nr. 7 gilt das gleiche;
die Verbindung hat nur eine sehr mäßige analgetische Wirksamkeit, die auch nur sehr
kurz andauert; abgesehen von ihrer sehr schlechten Löslichkeit ist die Verbindung
auch im Hinblick auf das Verhältnis wirksame Dosis zur letalen Dosis als Analgetikum
nicht zu verwenden. Die Löslichkeit des ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids in Wasser
von Zimmertemperatur beträgt etwa 10°/0; demgegenüber beträgt die Löslichkeit des
ß-Oxybuttersäure-n-hexylamids nur 2 °/o und des ß-Oxybuttersäure-2-methylcyclohexylamids
sowie des ß-Oxybuttersäure-4-methylcyclohexylam.ids weniger als 2 °/o.
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Beispiel 1 200 g Cyclohexylamin werden in 200 ccm Benzol bei 30 bis
40°C unter Rühren tropfenweise mit 168 g Diketen versetzt. Nach Einengen unter vermindertem
Druck erstarrt der Rückstand.
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a) 360 g des erhaltenen rohen Acetessigsäurecyclohexylamids (Schmelzpunkt
76°C nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester) werden in Methanol bei 60°C
in Gegenwart von Raneynickel oder eines Nickelkatalysators, niedergeschlagen auf
Kieselgur, im Druckgefäß hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff
wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Aus dem kristallinen
Rückstand werden nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
etwa
320 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C erhalten.
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b) 350 g Acetessigsäurecyclohexylamid, gelöst in 700 ccm Methanol
und 35 ccm Wasser, werden unter Rühren und Kühlen portionsweise mit 23g Natriumborhydrid
versetzt. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Reaktionsgemisch wird Kochsalz bis zur Sättigung
zugefügt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösung
wird getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, und aus dem festen Rückstand werden
nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 300 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid
vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C erhalten.
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Beispiel 2 40 g ß-Oxybuttersäuremethylester und 33 g Cyclohexylamin
werden 6 bis 8 Stunden im Bad von 160°C erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem
Druck kristallisiert der Rückstand. Der Schmelzpunkt des ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids
liegt bei 85°C (nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester).
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Beispiel 3 20 g ß-Butyrolacton und 50 ccm Äther werden bei
O' C
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 22 g Cyclohexylamin in
50 ccm Äther versetzt. Nach 12stündigem Stehen ist die hellgelbe Lösung völlig klar
geblieben, woran zu erkennen ist, daß sich praktisch keine ß-Cyclohexylaminobuttersäure
als Nebenprodukt gebildet hat. Der Äther wird verdampft, wobei der Rückstand erstarrt.
Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester werden etwa 25 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid
vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C erhalten.
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Beispiel 4 22 g ß-Acetoxybuttersäurechlorid in 100 ccm Äther werden
unter Kühlung und Rühren mit 27 g Cyclohexylamin in 100 ccm Äther versetzt. Nach
dem Absaugen des Cyclohexylaminhydrochlorids wird das Filtrat einmal mit Wasser
durchgeschüttelt. Nach Kochen und Abdestillieren des Äthers erstarrt der Rückstand.
Das so erhaltene ß-Acetoxybuttersäurecyclohexylamid wird mit 100 ccm 2 n-Natronlauge
und 75 ccm Alkohol 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Neutralisieren
mit 2 n-Salzsäure wird die Lösung eingeengt und mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Es werden etwa 20 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid vom Schmelzpunkt 85°C (nach Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester) erhalten.