DE1104950B - Verfahren zur Herstellung des analgetisch wirksamen ª‰-Oxybuttersaeurecyclohexylamids - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des analgetisch wirksamen ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids Es wurde gefunden, daß das ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid ein gut wirksames Analgetikum darstellt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, indem man Acetessigsäurecy clohexylamid der Formel in an sich bekannter Weise reduziert oder indem man ß-Oxybuttersäure bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate, die auch in ß-Stellung acyliert sein können, oder ß-Butyrolacton mit Cyclohexylamin umsetzt, wobei ein gegebenenfalls vorhandener Acylrest der ß-Oxygruppe in üblicher Weise abgespalten wird, oder indem man ß-Aminobuttersäurecyclohexylamid mit der äquivalenten Menge salpetriger Säure behandelt.
• Mit besonderem Vorteil benutzt man zur Herstellung des Verfahrenserzeugnisses die Reduktion des Acetessigsäurecyclohexylamids. Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann beispielsweise durch Zugabe von Diketen zu dem genannten Amin in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser erfolgen.
• Acetessigsäurecyclohexylamid kann in bekannter Weise zu dem ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid reduziert werden. Die Reduktion der Ketogruppe kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raneykatalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumalurriniumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Rcduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.
• Die Umsetzung von ß-Oxy- bzw. ß-Acyloxybuttersäuren bzw. ihren funktionellen Derivaten erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Als Acylreste kommen vorzugsweise nicdrigmolekulare aliphatische Acylreste, insbesondere der Acetylrest, in Betracht. Als funktionelle Derivate sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkyl-oder die Phenylester der ß-Oxybuttersäure geeignet, die mit dem Cyclohexylamin zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktion erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten. Ein ebenfalls vorteilhaftes Verfahren, ausgehend von funktionellen Derivaten der ß-Oxybuttersäure, besteht darin, daß man ß-Oxybuttersäurehalogenide, vorzugsweise entsprechende Säurechloride oder -bromide, deren Hydroxylgruppe zweckmäßig durch einen Acylrest substituiert ist, mit Cy clohexylamin zur Umsetzung bringt. Zur Herstellung von ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid wird dieser Acylrest nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites Mol Cyclohexylamin zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
• Weiterhin läßt sich das Verfahrenserzeugnis aus dem nach üblichen Methoden erhältlichen ß-Aminobuttersäurecyclohexylamid herstellen. Dieses Amid wird in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit der äquimolekularen Menge einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mäßig erhöhter Temperatur (z. B. Dampfbad), noch einige Zeit, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist.
• Als Ausgangsverbindung kann auch das ß-Butyrolacton herangezogen werden, das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit Cyclohexylamin bildet sich die gewünschte Verbindung. Diese Umsetzung erfolgt durch Einwirkung beider Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Benzol, Toluol, Äther oder Acetonitril. Die Reaktion erfolgt spontan und wird zweckmäßig unter Außenkühlung durchgeführt; das Verfahrensprodukt kann durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
• Das Verfahrenserzeugnis der Formel stellt ein wertvolles Heilmittel dar und weist bei geringer Toxizität günstige analgetische Eigenschaften auf. Von besonderer Bedeutung, insbesondere für die parenterale Applikation, ist die Löslichkeit des Produktes in Wasser. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff, Hardy und Goodell (vgl. Journ. of clinic. Investigations, Bd. 19, 1940, S. 649 und 659, sowie Bd.20,1941, S. 63) geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppa von 60 Mäusan i,n Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 Sakund3n auf den Schmerzreiz reagierte. Die im Falle dac Verwendung von ß-Oxybuttersäurecyclohexvlarnid bei subcutaner Appli- kation zur Analgesie erforderliche Dosierung beträgt 750 mglkg, wobei als Durchschnittswart bai den behandelten Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung auf 28 Sekunden ermittelt wurde. Die Toxizität der Verbindung ist relativ gering, sie beträgt nach intravenösar Injektion 600 mg/kg.
• Die Anwendung kann in Form von Tabletten oder Dragees in Kombination mit den üblichen Tablettierungshilfsstoffen, beispielsweise Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talkum, erfolgen. Das Verfahrensprodukt kann auch in Suspension oder Lösung, z. B. in Ölen oder Polyglykol, in Form von Kapseln verabreicht werden sowie aus Ampullen, vorwiegend in wäßriger Lösung, injiziert werden.
• Es war überraschend, daß das ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid derart günstige analgetische Eigenschaften aufweist, da aus eigenen Versuchen bekannt ist, daß zahlreiche, hinsichtlich ihrer chemischen Konfiguration mit dem Produkt vergleichbare, in der nachstehenden Tabelle aufgeführte primäre ß-Oxycarbonsäureamide als Analgetica nicht brauchbar sind.

  Analgetische

  Wirkung Dosis

  Nr. Verbindung Iip. (mm) Fp. bei subcutaner letalis

  Application per os

  von 1 g/kg

  1 ß-Oxybuttersäuremethylamid 90°C (0,1) praktisch -

  unwirksam

  2 ß-Oxybuttersäureäthylamid 92°C (0,1) unwirksam -

  3 ß-Oxybuttersäurepropylamid 160°C (4) unwirksam -

  4 ß-Oxybuttersäure-n-butylamid 106°C (0,25) praktisch -

  unwirksam

  5 ß-Oxybuttersäureisobutylamid 107°C (0,25) praktisch -

  unwirksam

  6 ß-Oxybuttersäure-sek. butylamid 104°C (0,15) unwirksam -

  7 @-Oxybuttersäure-n-hexylamid 129°C (0,15) sehr mäßig 1 g/kg

  (1,5 g/kg per os)

  8 ß-Oxybuttersäure-all;rlamid 98'C (0,1) unwirksam -

  9 ß-Oxybuttersäure-2-methylcyclohexylamid 81`C unwirksam -

  (1,5 g/kg per os)

  10 P-Oxybuttersäure-4-methylcyclohexylamid 105° C unwirksam -

  (1,5 g/kg per os)

  Die vorstehend als >>praktisch unwirksam« bezeichneten Verbindungen besitzen lediglich eine angedeutete analgetische Wirksamkeit, die jedoch eine praktische Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel nicht zuläßt. Die nach den Ziffern 9 und 10 angeführten Verbindungen sind so schwer löslich, daß sie nicht injiziert, sondern nur per os verabreicht werden konnten. Für die Verbindung Nr. 7 gilt das gleiche; die Verbindung hat nur eine sehr mäßige analgetische Wirksamkeit, die auch nur sehr kurz andauert; abgesehen von ihrer sehr schlechten Löslichkeit ist die Verbindung auch im Hinblick auf das Verhältnis wirksame Dosis zur letalen Dosis als Analgetikum nicht zu verwenden. Die Löslichkeit des ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids in Wasser von Zimmertemperatur beträgt etwa 10°/0; demgegenüber beträgt die Löslichkeit des ß-Oxybuttersäure-n-hexylamids nur 2 °/o und des ß-Oxybuttersäure-2-methylcyclohexylamids sowie des ß-Oxybuttersäure-4-methylcyclohexylam.ids weniger als 2 °/o.
• Beispiel 1 200 g Cyclohexylamin werden in 200 ccm Benzol bei 30 bis 40°C unter Rühren tropfenweise mit 168 g Diketen versetzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck erstarrt der Rückstand.
• a) 360 g des erhaltenen rohen Acetessigsäurecyclohexylamids (Schmelzpunkt 76°C nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester) werden in Methanol bei 60°C in Gegenwart von Raneynickel oder eines Nickelkatalysators, niedergeschlagen auf Kieselgur, im Druckgefäß hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Aus dem kristallinen Rückstand werden nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester etwa 320 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C erhalten.
• b) 350 g Acetessigsäurecyclohexylamid, gelöst in 700 ccm Methanol und 35 ccm Wasser, werden unter Rühren und Kühlen portionsweise mit 23g Natriumborhydrid versetzt. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Reaktionsgemisch wird Kochsalz bis zur Sättigung zugefügt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, und aus dem festen Rückstand werden nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 300 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C erhalten.
• Beispiel 2 40 g ß-Oxybuttersäuremethylester und 33 g Cyclohexylamin werden 6 bis 8 Stunden im Bad von 160°C erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand. Der Schmelzpunkt des ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids liegt bei 85°C (nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester).
• Beispiel 3 20 g ß-Butyrolacton und 50 ccm Äther werden bei O' C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 22 g Cyclohexylamin in 50 ccm Äther versetzt. Nach 12stündigem Stehen ist die hellgelbe Lösung völlig klar geblieben, woran zu erkennen ist, daß sich praktisch keine ß-Cyclohexylaminobuttersäure als Nebenprodukt gebildet hat. Der Äther wird verdampft, wobei der Rückstand erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester werden etwa 25 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C erhalten.
• Beispiel 4 22 g ß-Acetoxybuttersäurechlorid in 100 ccm Äther werden unter Kühlung und Rühren mit 27 g Cyclohexylamin in 100 ccm Äther versetzt. Nach dem Absaugen des Cyclohexylaminhydrochlorids wird das Filtrat einmal mit Wasser durchgeschüttelt. Nach Kochen und Abdestillieren des Äthers erstarrt der Rückstand. Das so erhaltene ß-Acetoxybuttersäurecyclohexylamid wird mit 100 ccm 2 n-Natronlauge und 75 ccm Alkohol 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Neutralisieren mit 2 n-Salzsäure wird die Lösung eingeengt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Es werden etwa 20 g ß-Oxybuttersäurecyclohexylamid vom Schmelzpunkt 85°C (nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester) erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des analgetisch wirksamen ß-Oxybuttersäurecyclohexylamids, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetessigsäurecyclohexylamid der Formel a) in an sich bekannter Weise reduziert, daß man b) ß-Oxybuttersäuren der allgemeinen Formel worin R für Wasserstoff oder für einen Acylrest steht, bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate oder ß-Butyrolacton mit Cyclohexylamin umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Acylreste in üblicher Weise abspaltet oder daß man c) ß-Aminobuttersäurecyclohexylamid mit der äquivalenten Menge salpetriger Säure behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. Chim. Acta, Bd. 8, 1925, S. 393 bis 395; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Bd. 3, 1929, 1. Ergänzungswerk, S. 116.