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Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am ss-Kohlenstoffatom substituierten Buttersäureamiden
In Helv. Chim. Acta 8 (1925), Seite 393, ist das unsubstituierte ss-Hydroxy-buttersäure- amid beschrieben. Weiterhin ist aus J. Am.
Chem. Soc. 70 (1948), Seite 677, und 75 (1953), Seite 2416, beispielsweise das ss-Hydroxy-ss- propionsäurediäthylamid als insect repellent" bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass man neue, am Stickstoffatom und am -Kohlenstoffatom substituierte Buttersäureamide der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 je einen Alkylrest mit höchstens Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, erhält, wenn man in Amine der allgemeinen Formel
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rest steht, gegebenenfalls stufenweise, einführt und, falls R für einen Acylrest steht, diesen durch saure oder alkalische Hydrolyse abspaltet.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel mit insbesondere guten analgetischen Eigenschaften dar.
Die Umsetzung von ss-Hydroxy-bzw. ss- Acyloxy-buttersäuren bzw. ihren funktionellen Derivaten mit den der obigen Formel II entsprechenden Aminen erfolgt nach an sich bekann-
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buttersäure. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendet man mit besonderem Vorteil die niederen Alkylester oder die Phenylester dieser Säuren, die mit den entsprechenden Aminen der Formel II zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktion erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten, gegebenenfalls im Druckgefäss.
Als Amine
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:l-phenyl-n-butylamin. Selbstverständlich kommen auch andere Kombinationen von Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen einer auch durch Phenyl ersetzt sein kann, wobei Voraussetzung ist, dass immer ein Amin verwendet werden muss, welches einen tertiären Alkylrest trägt.
Eine vorteilhafte Ausführungsform, ausgehend von funktionellen Derivaten der -Hydroxybuttersäuren, besteht darin, dass man ss-Hydroxy- buttersäure-halogenide, vorzugsweise Chloride oder Bromide, deren Hydroxygruppe zweckmässig durch einen Acylrest substituiert ist, mit den oben genannten Aminen der Formel II zur Umsetzung bringt. Zur Herstellung von ss-Hydroxy-buttersure-amiden mit freier Hydroxygruppe kann diese intermediär durch einen leicht abspaltbaren Rest geschützt sein, der nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten wird.
Diese Umsetzung wird zweckmässig im indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites
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Mol des zur Umsetzung benötigten Amins zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
Als reaktionsfähiges Derivat der ss-Hydroxybuttersäure eignet sich auch das ,3-Butyrolacton, das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit den genannten Aminen der Formel II bilden sich die genannten ss-Hydroxy-buttersäureamide. Die Umsetzung erfolgt durch Einwirkung beider Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Benzol, Toluol oder Äthern. Die Reaktion erfolgt meist spontan und die Verfahrensprodukte können durch fraktionierte Destillation oder durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei sehr geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine überraschend gute analgetische Wirksamkeit.
Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff-Hardy und Godell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten.
Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7, 2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. Nach subcutaner Injektion von 250 mg/kg -Hydroxy- buttersäure- [l-phenyl-1-äthyl-propyl- (l)]-amid war der Höchstwert der Reaktionszeitverlängerung 60 Minuten nach der Injektion erreicht. In der nachstehenden Tabelle ist für verschiedene Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesie erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25, 3 Sekunden ermittelt wurde.
Tabelle l :
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<tb> ! <SEP> r <SEP> fürdie <SEP> Analgesie <SEP>
<tb> 1 <SEP> Verbindung <SEP> erforderliche <SEP> Dosis
<tb> 1 <SEP> ss-Hydroxy-buttersäure-tert. <SEP> butylamid <SEP> 750 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb> 2 <SEP> ss-Hydroxy-buttersure-[1-phenyl-l-äthyl-propyl-(l)]-amid <SEP> ....... <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> s.c.
<tb> 3 <SEP> ss-Hydroxy-buttersure- <SEP> [1,1-diäthyl-propyl-(l)]-amid <SEP> ............ <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> s.c.
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Von besonderer Bedeutung für die Verwendung. als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle ist beispielsweise die Dos. let. min. für einige Verfahrenserzeugnisse nach intravenöser Applikation angegeben.
Tabelle 2 :
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<tb> Nu. <SEP> j <SEP> Verbindung <SEP> Do-Iet. <SEP> min. <SEP> i. <SEP> v.
<tb>
1 <SEP> ss-Hydroxy-buttersure-tert. <SEP> butylamid <SEP> ............. <SEP> 1,5 <SEP> g/kg
<tb> 2 <SEP> ss-Hydroxy-buttersäure- <SEP> [l-phenyl-l-äthyl-propyl- <SEP> (l)]-amid........ <SEP> 150 <SEP> mg/kg
<tb> 3 <SEP> ss-Hydroxy-buttersure-[1,1-diäthyl-propyl-(l)]-amid <SEP> .......... <SEP> 350 <SEP> mg/kg
<tb>
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht und zu medizinischen Präparaten verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sie sich zu Tabletten oder zu Injektionslösungen verarbeiten. Bei der Tablettenherstellung werden die üblichen Trägerstoffe wie Milchzucker, Stärke, Tragant, Magnesiumstearat zugesetzt.
Beispiel1 :ss-Hydroxy-buttersure-tert.butylamid : Eine Lösung von 9 g ss-Butyrolacton in 30 cm3 Äther wird mit einer Lösung von 8 g tert. Butylamin in 30 cm3 Äther unter Kühlung versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und der nicht umgesetzten Reagentien erstarrt der Rückstand. Es werden 10 g ss-Hydroxy-buttersäure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 87 C erhalten.
Beispiel 2 : In eine Lösung von 20 g ss-
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langsam unter Rühren und Kühlung eine Lösung von 22 g tert. Butylamin in 60 cm3 Äther eintropfen. Nach dem Absaugen vom abgeschiedenen tert. Butylamin-hydrochlorid wird das Filtrat einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers kristallisiert der Rückstand. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 23 g reines ss-Acetoxy- buttersäure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 66-670 C.
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5 g dieser Verbindung werden mit 35 cm3 2n-Salzsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Versetzen mit festem Kaliumcarbonat bis zur Sättigung wird das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers kristallisiert der Rückstand. Der Schmelzpunkt des erhaltenen ss-Hydroxy-buttersäure-tert. butylamids beträgt nach dem Umkristallisieren aus Essigester 88 bis 890 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am -Kohlenstoffatom substituierten Buttersäureamiden der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Amine der allgemeinen Formel
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einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, gegebenenfalls stufenweise einführt und, falls R für einen Acylrest steht, diesen durch saure oder alkalische Hydrolyse abspaltet.