AT212821B

AT212821B - Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am β-Kohlenstoffatom substituierten Buttersäureamiden

Info

Publication number: AT212821B
Application number: AT711357A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-07-20
Filing date: 1957-11-04
Publication date: 1961-01-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am  -Kohlenstoffatom substituierten Buttersäureamiden 
In Helv. Chim. Acta 8 (1925), Seite 393, ist das unsubstituierte   ss-Hydroxy-buttersäureamid   beschrieben. Weiterhin ist aus J. Am. Chem. 
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 kannt. 



   Es wurde nun gefunden, dass man neue, am Stickstoffatom und am   ,3-Kohlenstoffatom   substituierte Buttersäureamide der allgemeinen Formel 
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 worin Ri und R2 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, erhält, wenn man in Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 tung besitzen, die Gruppen X in die Gruppe 
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 worin R für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, umwandelt und, falls R einen Acylrest bedeutet, diesen durch saure oder alkalische Hydrolyse abspaltet. 
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel mit insbesondere guten analgetischen Eigenschaften dar. 



   Eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, dass man Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel 
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 worin   R,   R2 und   Rg   die erwähnte Bedeutung besitzen, mit reduzierenden Mitteln behandelt. 



   Als Amine in der Amidkomponente der Acetessigsäureamide seien z. B. folgende Verbindungen genannt : tert. Butylamin,   1, 1-Dimethyl-n-propyl-   amin,   l-Methyl-l-äthyl-n-propylamin,     1, 1-Di-   
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 amin. Selbstverständlich kommen auch andere Kombinationen von Alkylresten mit 1-3 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen einer auch durch Phenyl ersetzt sein kann, wobei Voraussetzung ist, dass immer ein Amin verwendet werden muss, welches einen tertiären Alkylrest trägt. Die Ausgangsstoffe sind in einfacher Weise durch Umsetzung von Diketen mit den erwähnten Aminen zugänglich. 



   Die Reduktion der Ketogruppe in den als Ausgangsstoffe dienenden Acetessigsäureamiden kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässeriger Alkohole, Alkohole oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder RaneyKatalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. 

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   Weiterhin lassen sich   ss-Hydroxy-buttersäure-   amide nach der Erfindung aus den nach den üblichen Methoden erhältlichen -Amino-buttersäureamiden herstellen. Diese ss-Amino-buttersäureamide mit den gewünschten Substituenten am Amidstickstoffatom werden in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit der äquimolaren Menge einer konzentrierten wässerigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mässig erhöhten Temperaturen (z. B.

   Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei sehr geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine überraschend gute analgetische Wirksamkeit. 



   Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von   Wolff-Hardy und Goodell   geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7, 2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. Nach 
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 war der Höchstwert der   Reaktionszeitverlängerung   60 Minuten nach der Injektion erreicht. In der nachstehenden Tabelle ist für verschiedene Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesie erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25, 3 Sekunden ermittelt wurde. 



  Tabelle 1 : 
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<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> für <SEP> die <SEP> Enalgesie <SEP> erforderliche
<tb> Dosis
<tb> 1 <SEP> ss-Hydroxy-buttersäure-tert. <SEP> butylamid <SEP> 750 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb> 



  2 <SEP> ss-Hydroxy-buttersure- <SEP> [1-phenyl-1-äthyl-propyl- <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb> 



  (1)]-amid
<tb> 3 <SEP> ss-HYdroxy-buttersure- <SEP> [1,1-diäthyl-propyl-(1)]- <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb> amid
<tb> 
 
Von besonderer Bedeutung für die Verwendung ist beispielsweise die Dos. let. min. für einige als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Ver- Verfahrens erzeugnisse nach intravenöser Appli- 50 fahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle kation angegeben. 



   Tabelle 2 : 
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<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Dos. <SEP> let. <SEP> min. <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  1 <SEP> ss-Hydroxy-buttersäure-tert. <SEP> butylamid <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> 
<tb> 2 <SEP> ss-Hydroxy-buttersäure- <SEP> [1-phenyl-1-äthyl-propyl- <SEP> 150 <SEP> mg/kg
<tb> (l)]-amid
<tb> 3 <SEP> ss-Hydroxy-buttersäure- <SEP> [l, <SEP> l-diäthyl-propyl- <SEP> 350 <SEP> mg/kg
<tb> (l)]-amid
<tb> 
 
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht und zu medizinischen Präparaten verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sie sich zu Tabletten oder zu Injektionslösungen verarbeiten. Bei der Tablettenherstellung werden die üblichen Trägerstoffe wie Milchzucker, Stärke, Tragant, Magnesiumstearat zugesetzt. 



   Beispiel 1:ss-Hydroxy-buttersäure-tert. butylamid : 
Acetessigsäure-tert. butylamid, hergestellt aus äquivalenten Mengen tert. Butylamin und Diketen in Wasser, wird in Methanol gelöst und bei   60-70   C   in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrates wird der ölige Rückstand destilliert und man erhält das gewünschte -Hydroxy-buttersäure-tert. butylamid vom Kp.   zo     1020 C.   Der Schmelzpunkt liegt bei   88-89 C   (nach dem 
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Beispiel 2: ss-Hydroxy-buttersäure-[1-phenyl-   l-äthyl-propy1- (1) ]-amid :   
40 g 1-Phenyl-1-äthyl-propyl-(1)-amin werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit der äquivalenten Menge Diketen umgesetzt.

   Die erhaltenen 40 g Acetessigsäure-   [1-phenyl-l-äthy1-propyl- (1) ]-amid   vom Schmelzpunkt   91-92 C   (aus Essigester/Petroläther) werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 80   C hydriert. Nach der Filtration und dem Einengen des Filtrates kristallisiert der zunächst 
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   Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Methanol abdestilliert und die mit Wasser verdünnte Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem   TrocknenundAbdestillieren   des Lösungsmittels wird das zurückbleibende dicke Öl (53 g) durch   Essigester/Petroläther   zur 
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Die Reduktion lässt sich auch in der Weise durchführen, dass die Ausgangsverbindung, in der fünffachen Menge 2n-Natronlauge gelöst, mit Natriumborhydrid versetzt wird. Aus der wässerigen Lösung scheidet sich nach beendeter Reaktion ein Öl ab, das nach Aufnehmen in Methylenchlorid, wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet wird. 



   Beispiel   4 : ss-Hydroxy-buttersäure-tert.   butylamid :
Eine Lösung von 6 g   ss-Amino-buttersäure-tert.   butylamid in 40 cm3 2n-Salzsäure wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 2, 8 g Natriumnitrit versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Gasentwicklung zunächst bei Zimmertemperatur und anschliessend auf dem Dampfbad gerührt. Nach Einengen der klaren Lösung wird mit Chloroform extrahiert. 



  Nach dem Trocknen und Einengen des Lösungsmittels kristallisiert der zunächst ölige Rückstand. 



  Es werden 4 g   ss-Hydroxy-buttersäure-tert.   butylamid vom Schmelzpunkt 88   C (nach dem Umkristallisieren aus Essigester) erhalten. 



   Beispiel 5: ss-Hydroxy-butttersäure-[1,1-di- 
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 amin und Diketen in Benzol, werden in 100 cm3 Methanol und 20 cm3 Wasser gelöst und portions- weise mit 1, 9 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Ausäthern des Rückstandes und Waschen der Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure kristalli- 
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   gPATENTANSPRÜCHE :    
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am   ss-Kohlenstonatom substi-   tuierten Buttersäureamiden der allgemeinen Formel 
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 worin   R,   und R2 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 besitzen, die Gruppen X in die Gruppe 
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 worin R für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, umwandelt und, falls R einen Acylrest bedeutet, diesen durch saure oder alkalische Hydrolyse abspaltet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Amino-buttersäureamide der allgemeinen Formel EMI3.10 worin R. i, R und Ra die angegebene Bedeutung besitzen, mit salpeteriger Säure behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel EMI3.11 worin R1, Rz und R3 die erwähnte Bedeutung besitzen, mit reduzierenden Mitteln behandelt.