DE1265751B

DE1265751B - Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1265751B
Application number: DET24287A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Seeger
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1963-07-12
Filing date: 1963-07-12
Publication date: 1968-04-11
Also published as: FR3582M; GB1045927A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 p -2

Nummer: · 1265751

Aktenzeichen: T 24287IV d/12 ρ

Anmeldetag: 12. Juli 1963

Auslegetag: 11. April 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidinobutan der Formel

CH,

CH₃ —< >— CH₂ — CH — CH₂ -CH₃

/Ns

Verfahren zur Herstellung

von 1 -(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Säureadditionssalzen

Anmelder:

Dr. Ernst Seeger, 7950 Biberach, Alpenstr. 39

und von seinen Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren.

Die neue Verbindung wird verfahrensgemäß nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man entweder

a) «-Pyrrolidino-n-butyronitril mit einem 2,4-Dimethylbenzylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oder

b) a - Pyrrolidino -β- (2,4 - dimethylphenyl) - propionitril mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oder ²S

c) Pyrrolidin an l-(2,4-Dimethylphenyl)-buten-(l) in Gegenwart eines basischen Katalysators anlagert oder

d) l-(2,4-Dimethylphenyl)-butanon-(2) mit Pyrrolidin in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder in Gegenwart von Ameisensäure oder einem Formiat reduktiv aminiert oder

e) 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - 2 - aminobutan mit einem 1,4-Dihalogenbutan umsetzt oder

0 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - 2 - halogenbutan mit Pyrrolidin bei erhöhten Temperaturen umsetzt Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Seeger, 7950 Biberach

hemmenden Wirkung überlegen, während seine Toxizität günstiger liegt, wie aus den nachfolgenden Vergleichsversuchen hervorgeht.

Hemmung der Futteraufnahme bei Ratten

Stunden lang nüchtern gehaltenen Ratten wird die zu prüfende Substanz subkutan injiziert. 15 Minuten später erhalten die Tiere 2 Stunden lang Futter vorgesetzt. Die verbrauchte Futtermenge wird gemessen, wobei in voraufgegangenen Kontrollversuchen an den gleichen Tieren unter sonst gleichen Bedingungen die »normale« Futteraufnahme festgestellt wurde. Der normale Futterverbrauch wird als 100% bewertet.

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure und Bernsteinsäure in Frage.

Die neue Verbindung weist wertvolle pharma- 45 j. kologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzt sie eine gute appetithemmende Wirkung bei praktisch fehlender zentralstimulierender Wirksamkeit. So ist das l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan-hydrochlorid dem aus der deutschen Auslegeschrift 5° 2-B 37373 IV b/12 ρ bekannten 2-Phenyl-3-methylmorpholin-hydrochlorid hinsichtlich der appetit-Ergebnis

Substanz

o 4-Dimethylphenvl)-2-ovrrolidino-butan-hydrochlorid

Phenyl-3-methyl

morpholin-hydro-

chlorid

5 mg/kg 10 mg/kg

Hemmung der

Futteraufnahme

in %

38,7 48,1

34,4 45,8

80» 538/526

Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Mäusen ermittelt.

Substanz	LD₅₀
l-(2,4-Dimethylphenyl)- 2-pyrrolidino-butan- hydrochlorid 2-Phenyl-3-methyl- morpholin-hydrochlorid	p. o. 750 mg/kg p. o. 475 mg/kg

IO

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

Zu einer Grignardverbindung, welche aus 4,8 g Magnesiumpulver und 30,9 g 2,4-Dimethylbenzylchlorid in wasserfreiem Äther hergestellt wurde, tropft man unter Rühren 13,8 g in Äther gelöstes a-Pyrrolidino-n-butyronitril und erhitzt dann noch 30 Minuten zur Vervollständigung der Reaktion unter Rückfluß. Hierauf zersetzt man den Reaktionsansatz mit Eis und verdünnter Salzsäure, trennt die Ätherschicht ab und macht die salzsaure wäßrige Schicht ammoniakalisch. Die dabei abgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösunggetrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält das l-(2,4-DimethylphenyI)-2-pyrrolidinobutan als farbloses Ol vom Kp.0.1 = 102' C in einer Ausbeute von 2Og = 86,5% der Theorie. Bei Verwendung von Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran— Benzol erzielt man dasselbe Ergebnis.

Das mittels ätherischer Salzsäure gefällte farblose Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 148 bis 149' C.

Beispiel 2

40

4 g «-Pyrrolidino-/i-(2,4-dimethylphenyl)-propionitril vom F. = 85 bis 86"C, welches aus 2,4-Dimethylphenylacetaldehyd (Kp.12 104 bis 108 C) in üblicher Weise erhalten wurde, werden in 30 ml wasserfreiem Äther gelöst und zu einem Grignardreagenz aus 0,86 g Magnesiumpulver und 3,81 g Äthylbromid in Äther zugetropft. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Man erhält das 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan als farblose Flüssigkeit vom Kp.0,3 110⁰C in einer Ausbeute von 2 g.

Das Dihydrogencitrat, welches durch Fällung des Amins in ätherischer Lösung mittels Citronensäure in Aceton hergestellt wurde, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 88 bis 90' C unter Zersetzung.

Beispiel 3

12,5 g 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - buten - (1) vom Kp.0.3 72 bis 73 C, welches durch Wasserabspaltung aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-l-hydroxybutan (Kp.o.<s 84° C) erhalten wurde, tropft man unter Rühren in ein siedendes Gemisch von 22,2 g absolutem Pyrrolidin und 0,16 g Lithium und setzt nach beendigter Zugabe das Erhitzen noch 45 Minuten fort. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur destilliert man das überschüssige Pyrrolidin ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die salzsaure wäßrige Lösung wird zweimal mit Äther ausgeschüttelt und der Ätherextrakt verworfen. Nun macht man., die salzsaure Lösung ammoniakalisch, nimmt die Base in Äther auf und verjagt das Lösungsmittel. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert und liefert das l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidinobutan vom Kp.0,3 108 bis 110⁰C als farblose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 7 g.

An Stelle von Lithium kann auch mit demselben Erfolg Natrium verwendet werden.

Beispiel 4

6 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-butan-on-(2) vom Kp.12 128 bis 135°C, welches aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-butan (Kp.0.1 88 bis 95"C) durch Oxydation mit Natriumbichromat in schwefelsaurer Lösung erhalten wurde, werden mit 3,55 g Pyrrolidin in 50 ml Methanol und 0,15 g Platinoxyd in einem 0,5-1-Thiedig-Autoklav bei 50 bis 60" C und 7 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme reduzierend aminiert.

Nun wird der Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und das Amin mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus der salzsauren wäßrigen Lösung scheidet man durch Zugabe von Alkalihydroxyd das Amin ab, nimmt es in Äther auf und destilliert es nach dem Vertreiben des Lösungsmittels,

Man erhält 3,0 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan vom Kp.0.2 101 bis 102' C als farblose Flüssigkeit.

Beispiel 5

5 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-amino-butan vom Kp.io 120 bis 122' C, welches aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-butan-on-(2) nach Leuckart — Wallach erhalten wurde, wird mit 9,2 g 1,4-Dibrombutan, 2,84 g Natriumacetat und 43 ml Isopropanol 2¹Io Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird vom Niederschlag abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen . und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird verworfen. Aus der salzsauren wäßrigen Lösung scheidet man mittels 10%iger Natronlauge das Amin ab und arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben weiter.

Man erhält 3,3 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan vom Kp.0,1 98 bis 101 C als farblose Flüssigkeit.

Beispiel 6

12,5 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-chlor-butan vom Kp.zo 125 bis 127' C, welches aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-butan durch Erhitzen mit Thionylchlorid erhalten wurde, wird in einer Stahlbombe mit 10,0 g Pyrrolidin in 65 ml absolutem Äthanol 19 Stunden auf 140 C erhitzt.

Man destilliert dann das Lösungsmittel und das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum im Wasserbad ab. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 5°/oiger Salzsäure extrahiert. Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben auf und erhält 3,0 g Amin vom Kp.0.0» 90 bis 91⁰C, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 148 ⁰C schmilzf.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan der Formel

CH₃

CH, — CH — CH, — CH,

und von seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder

a) «-Pyrrolidino-n-butyronitril mit einem 2,4-Dimethylbenzylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oder

b) a-Pyrrolidino-^-(2,4-dimethylphenyl)-propionitril mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oder

c) Pyrrolidin an 1 - (2,4 - Bimethylphenyl)-buten-(i) in Gegenwart eines basischen Katalysators anlagert oder

d) 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - butanon - (2) mit Pyrrolidin in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder in Gegenwart von Ameisensäure oder einem Formiat reduktiv aminiert oder

e) l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-amino-butan mit einem 1,4-Dihalogenbutan umsetzt oder

f) l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-halogen-butan mit Pyrrolidin bei erhöhten Temperaturen umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Auslegeschriften Nr. 1088 962, 1 093 799; deutsehe Auslegeschrift B 37373 IVb/12p (bekanntgemacht am 9. 2. 1956).