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Verfahren zur Herstellung von basischen Carbinolen der Acetylenreihe
und von Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumsalzen derselben Es wurde gefunden,
daß man wertvolle basische Carbinole der Acetylenreihe bzw. ihre Salze und quartären
Ammoniumverbindungen erhält, wenn man in an sich bekannter Weise 2-Cyclohexyliden-
bzw. 2-Cyclohexylcyclohexanon zunächst mit Acetylen zu den entsprechenden 1-Äthinyl-carbinolen
umsetzt und diese dann mit Formaldehyd und einem primären oder sekundären Amin kondensiert
oder wenn man in an sich bekannter Weise die genannten substituierten Cyclohexanone
mit einem aus Acetylen, einem Aldehyd und einem primären oder sekundären Amin erhältlichen
Aminopropin umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene basische Carbinol in ein Säureadditionssalz
oder ein - quartäres Ammoniumsalz umwandelt.
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Die Reaktion erfolgt im Falle der Verwendung von 2-Cyclohexyliden-cyclohexanon,
Acetylen, Formaldehyd und Dimethylamin als Komponenten nach dem Schema:
Im Falle der Verwendung von 2-Cyclohexyl-cyclohexanon und 3-Piperidino-butin-(1)
als Komponenten ergibt sich das Schema:
Als Amine eignen sich für Umsetzungen gemäß Schema I unter anderem das Dimethyl-,
das Diäthyl-, das Cyclohexyl- oder das Benzylamin, ferner das Pyrrolidin, das Piperidin
oder das Morpholin.
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Für Umsetzungen gemäß Schema II eignen sich insbesondere die nach
den Verfahren der deutschen Patentschriften 724 759 und 730 850 erhältlichen Aminopropine.
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Die Umsetzungen des 2-Cyclohexyliden- bzw. 2-Cyclohexyl-cyclohexanons
mit Acetylen gemäß Schema I bzw. mit Aminopropinen gemäß Schema II werden in Gegenwart
der bekannten Äthinylierungskatalysatoren ausgeführt. Als solche seien unter anderem
genannt die Alkalihydroxyde, -amide oder -alkoholate, starke organische Basen, wie
Piperidin, sowie Schwermetalle der I. Gruppe des Periodischen Systems, wie Kupfer
oder Silber, und deren Acetylenide und zur Acetylenidbildung befähigte Verbindungen.
Man kann auch Gemische mehrerer dieser Katalysatoren verwenden.
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Die Äthinylierungsreaktionen gemäß Schema I oder II erfolgen im allgemeinen
bereits bei gewöhnlicher Temperatur rasch; zuweilen ist Erwärmen förderlich, in
anderen Fällen muß man die Umsetzung durch Kühlen mäßigen. Die Mitverwendung indifferenter
Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie von Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetalen,
ist vorteilhaft.
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Die Umsetzung der nach Schema I zunächst erhaltenen Äthinylcarbinole
mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Verbindungen und primären oder sekundären
Aminen erfolgt zweckmäßig unter den für sogenannte Mannichsche Reaktionen übIichen
Bedingungen.
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Die nach dem beschriebenen Verfahren leicht und in ausgezeichneten
Ausbeuten aus billigen technischen Ausgangsstoffen zugänglichen Produkte besitzen
als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren
oder in Form ihrer quartären Ammontumderivate wertvolle spasmolytische, atropinartige
Eigenschaften. Einige davon sind besonders als Heilmittel gegen die Parkinsonsche
Krankheit wirksam.
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Es ist bereits bekannt, daß das 2-Cyclohexyliden- und das 2 - Cyclohexyl
- 1- (3' - piperidinopropyl) - cyclohexanol atropinartige Eigenschaften zeigen und
als Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit brauchbar sind (vgl. USA.-Patentschrift
2 590 638). Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen basischen Carbinole
der Acetylenreihe sind diesen bekannten basischen Carbinolen bei ungefähr halb so
großer Giftigkeit durch größere spasmolytische Wirksamkeit überlegen.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 In ein Gemisch aus 300 Teilen Tetrahydrofuran, 80 Teilen
feingepulvertem Kaliumhydroxyd und 35 Teilen Natriummethylat läßt man allmählich
unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur eine Lösung von 55 Teilen l-Piperidino-propin-(2)
in 80 Teilen 2-Cydohexylidencyclohexanon einlaufen. Das Reaktionsgemisch erwärmt
sich auf ungefähr 350 C. Man rührt noch etwa 16 Stunden weiter, fügt dann 100 Teile
Wasser hinzu und trennt die sich absetzende wäßrig-alkalische Schicht ab. Die organische
Schicht wird mit festem Ätzkali getrocknet. Dann verdampft man das Lösungsmittel
und destilliert unverändertes l-Piperidino-propin-(2) bei vermindertem Druck ab
(ungefähr 9 Teile).
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Der verbleibende Rückstand (etwa 121 Teile) wird mit etwa 100/ger
Salzsäure verrührt, bis die Lösung kongosauer ist. Die erhaltene wäßrige, durch
nicht umgesetztes 2-Cyclohexyliden-cyclohexanon getrübte Lösung wirdinit Äther ausgeschüttelt;
nach Verdampfen des Äthers gewinnt man etwa 12 Teile 2-Cyclohexyliden-cyclohexanon
zurück. Die wäßrige -Schicht wird bei vermindertem Druck eingedampft; den Rückstand
kristallisiert man aus einem Gemisch von Alkohol und Äther um. Man erhält 120 Teile
reines 2-Cyclohexyliden-1-(3'-piperidinopropinyl)-cyclohexanol-hydrochlorid vom
Schmelzpunkt 170 bis 172"C. Aus dem Hydrochlorid wird mit Alkali die Base freigesetzt.
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Beispiel 2 In ein Gemisch aus 300 Teilen Tetrahydrofuran, 80 Teilen
feingepulvertem Kaliumhydroxyd und 35 Teilen Natriummethylat läßt man allmählich
unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur 35 Teile 1-Diäthylaminopropin-(2) einlaufen,
wobei sich die Mischung von 25"C auf etwa 350 C erwärmt. Hierauf versetzt man die
Mischung im Verlauf einer halben Stunde mit 134 Teilen 2-Gyclohexyliden-cyclohexanon
und rührt noch 16 Stunden weiter. Man gibt 100 Teile Wasser hinzu und trennt ;die
wäßrig-alkalische Schicht ab. Die organische Lösung wird mit Ätzkali-getrocknet
und das Lösungsmittel verdampft, wobei gleichzeitig 12 Teile nicht umgesetztes Diäthylamin
mit überdestillieren. Der Rückstand (16q Teile) wird mit etwa 1001,iger Salzsäure
verrührt, bis die Lösung kongosauer reagiert. Die rsichtbasischen - Bestandteile
werden durch dreimaliges Ausäthern entfernt. Hierauf wird die wäßrig-salzsaure Lösung
mit starker Natronlauge alkalisch gemacht und die Base ausgeäthert. Nach Verdampfen
des Äthers verbleiben 72 Teile roher Base. Bei der Destillation unter 0,03 Torr
geht das2-Cyclohexyliden-1-(3'-diäthylamino-propinyl)-cyclohexanol-(1) bei 130 bis
138C über. Es erstarrt zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 38 bis 39"C.
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20 Teile dieser Base werden in 100 Teilen absolutem Äther gelöst
und mit 10 Teilen Methyljodid versetzt.
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Nach einigen Stunden fällt ein gelber Niederschlag aus, der in wenig
Alkohol gelöst und mit der etwa 20fachen Menge absolutem Äther wieder ausgefällt
wird. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 167 bis 168"C, die reines 2-Cyclohexyliden-1-(3'-diäthylamino-propinyl)-cyclohexanol-(l)jodmethylat
darstellen. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 143 bis
145"C.
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Beispiel 3 Zu 25 Teilen Natriumdraht, die mit 1000 Teilen trockenem
Äther bedeckt sind, gibt man unter Rühren 150 Teile 3-Pyrrolidino-propin-(1). Man
erhitzt das Gemisch einige Stunden unter Rückfluß zum Sieden, gibt dann 180 Teile
2-Cyclohexyliden-cyclohexanon hinzu und erhitzt das Ganze nochmals einige Stunden
zum Sieden.
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Nach dem Erkalten versetzt man mit 250 Teilen Wasser, trennt die
ätherische Schicht von der wäßrig-alkalischen Schicht ab, wäscht sie mit Wasser
und destilliert nach dem Trocknen den Äther ab. Man erhält 150 Teile 2-Cyclohexyliden-1-(3
-pyrrolidinopropinyl)-cydohexanol, die unter 10-2 Torr bei einer Badtemperatur von
210°C bei 150 bis 156"C übergehen.
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Beispiel 4 Man setzt in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise 180
Teile 3-Hexamethylenimino-propin.(1) mit 180 Teilen 2-Cyclohexyliden-cyclohexanon
und 25 Teilen Natrium um. Bei der Aufarbeitung, die wie im Beispiel 3 erfolgt, erhält
man22O Teile2-Cyclohexyliden-1-(3'-hexamethylenimino-propinyl)-cyclohexanol, das
unter 10-S Torr bei einer Badtemperatur von 220 bis 230"C bei 160 bis 163"C siedet.
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Beispiel 5 Auf ein Gemisch aus 500 Teilen 2-Cyclohexyliden-cyclohexanon,
450 Teilen Methanol und 300 Teilen gepulvertem Kaliumhydroxyd läßt man bei gewöhnlicher
Temperatur in einem Druckgefäß unter Rühren 10 Stunden lang ein Gemisch aus etwa
gleichen Volumteilen Stickstoff und Acetylen von 20 atü einwirken. Dann verdünnt
man das Reaktionsgemisch mit 500 Teilen Wasser und saugt das erstarrte 2-Cyclohexyliden-l-äthinyl-cyclohexanol-(l)
ab.
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Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 370 Teile des
reinen Produkts vom Schmelzpunkt 65 bis 66"C.
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248 Teile 2-Cyclohexyliden-1-äthinyl-cyclohexanol- (1) werden in
einem Druckgefäß mit 86 Teilen Diäthylamin, 51 Teilen Paraformaldehyd und 250 Teilen
Dioxan 36 Stunden unter Rühren auf 1000 C erhitzt. Dann werden das nicht umgesetzte
Diäthylamin und das Dioxan abdestilliert. Bei der fraktionierten Destillation des
Rückstandes erhält man zunächst 113 Teile unverändertes 2 - Cyclohexyliden -1- äthinyl
- cyclohexanol- (1) zurück.
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Dann gehen unter 0,03 Torr 92 Teile 2-Cyclohexyliden-1 - (3 -diäthylamino-propinyl)
-cyclohexanol- (1) bei 130 bis 138"C über, das zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
39 bis 400C --erstarrt und mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch
ist.