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Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer basischer Carbinole
Es wurde gefunden, daß man wertvolle spasmolytisch wirksame basische Carbinole erhält,
wenn man Cyclohexylphenylketon (I) mit Aminoderivaten der allgemeinen Formel II
umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel III
nach an sich bekannten Methoden partiell oder vollständig an der Acetylenbindung
hydriert und bzw. oder in ihre Hydrochloride bzw. quartären Ammoniumderivate umwandelt.
In den Formeln 1I und III bedeuten R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
insbesondere Methyl, und R' und R" Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene
Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl- oder Butylgruppen
; die Gruppierung
kann auch den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen N-heterocyclischen Ringes darstellen.
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Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind also z. B. die nach dem
Verfahren der deutschen Patentschrift 724 759 aus Acetylen und a-Oxyalkylaminen
herstellbaren Aminopropine, zu denen unter anderem das 3-Dimethylamino-propin-(1),
das 3-Diäthylamino-propin-(1), das 3-Piperidino-, das 3-Pyrrolidino- und das 3-Morpholinopropin-(1)
gehören; ferner die nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 730 850 erhältlichen
2-Aminobutine-(3), wie das 2-Dimethylamino-butin-(3), das 2-Cyclohexylamino-butin-(3)
oder das 2-Pyrrolidinobutin-(3).
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Die Umsetzung der Aminoderivate der Formel II mit Cyclohexylphenylketon
(I) erfolgt bei gewöhnlichem, erhöhtem oder vermindertem Druck, wobei man zweckmäßig
die üblichen Äthinylierungskatalysatoren mitverwendet. Als solche seien z. B. Alkalihydroxyde,
-alkoholate und -amide, organische Basen, wie Piperidin oder Diäthylamin, Hydroxyde
von Schwermetallen der I. Gruppe des Periodischen Systems, wie Kupfer- oder Silberhydroxyd,
sowie die entsprechenden Acetylenide genannt. Man kann auch Gemische solcher Katalysatoren
verwenden. Der Zusatz von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Alkoholen, ist zweckmäßig. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung bereits
bei gewöhnlicher Temperatur genügend rasch; zuweilen ist Erwärmen oder Kühlen erforderlich.
Die partielle Hydrierung der zunächst erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel
III zu einem Butenderivat kann man z. B. mit Wasserstoff unter 200 Atm. Druck bei
100° in Gegenwart von Raney-Eisen vornehmen; bei Verwendung von Raney-Nickel als
Katalysator erfolgt beim gleichen Wasserstoffdruck bereits bei 80° vollständige
Hydrierung zum entsprechenden Butanderivat.
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Die so in bequemer Weise und in guten Ausbeuten zugänglichen basischen
Carbinole sind, insbesondere in Form ihrer Salze, z. B. der Hydrochloride, oder
ihrer quartären Ammoniumderivate, wertvolle Spasmolytika von atropinartiger Wirkung.
Sie haben sich als besonders wirksam gegen die Parkinsonsche Krankheit erwiesen.
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Es ist bereits bekannt, daß in Stellung 3 durch eine Pyrrolidino-
bzw. Piperidinogruppe substituierte 1-Cyclohexyl-l-phenylpropanole-(1) derartige
Wirkungen besitzen. Man hat sie aber bisher nur auf umständlichen Wegen aus wesentlich
kostspieligeren Ausgangsstoffen herstellen können. Es war andererseits bekannt,
daß man spasmolytisch wirksame basische Carbinole erhält, wenn man 2-Dialkylamino-butine-(3)
mit Benzophenon umsetzt und die erhaltenen Produkte an der Acetylengruppe hydriert.
Die hier beschriebenen Umsetzungsprodukte aus Cyclohexylphenylketon sind diesen
bekannten Produkten aus Benzophenon in ihrer Wirksamkeit überlegen.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel
1 Zu einer Suspension von 45 Teilen gepulvertem Kaliumhydroxyd und 25 Teilen trockenem
Natriummethylat in 250 Teilen Tetrahydrofuran gibt man 60 Teile 3-Piperidinopropin-(1).
Man rührt das Gemisch l/Z Stunde bei gewöhnlicher Temperatur und läßt dann allmählich
eine Lösung von 47 Teilen Cyclohexylphenylketon in 50 Teilen Tetrahydrofuran zufließen.
Das Ganze wird zunächst 2 Stunden bei 40° und dann weitere 8 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur gerührt, worauf man 100 Teile Wasser zugibt und die wäßrige alkalische
Schicht abtrennt. Die Tetrahydrofuranlösung verrührt man mit etwa 100/0iger Salzsäure,
bis die wäßrige Schicht kongosauer reagiert, wobei das Hydrochlorid des 4-Piperidino-l-cyclohexyl-l-phenyl-1-hydroxy-butins-(2)
ausfällt. Die daraus mit Alkalilauge erhältliche freie Base zeigt nach dem Umkristallisieren
aus Äther den Schmelzpunkt 165°. Die Ausbeute beträgt 27 Teile, entsprechend 35
0/0 der Theorie.
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12 Teile dieser Base werden in Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz
von Raney-Nickel als Katalysator bei 80° mit 200 Atm. Wasserstoff hydriert. Das
so in nahezu quantitativer Ausbeute entstandene ölige 4-Piperidino-1-cyclohexyl-l-phenyl-butanol-(1)
bildet beim Verrühren mit Salzsäure ein Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 248° schmilzt.
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Beispiel 2 Zu 10 Teilen Natriumdraht, die mit etwa 250 Teilen trockenem
Äther bedeckt sind, gibt man 20 Teile 3-Pyrrolidino-propin-(1) und erhitzt das Gemisch
unter Rückfluß. Man läßt eine Lösung von 22 Teilen Cyclohexylphenylketon in 50 Teilen
Äther zufließen, erhitzt das Ganze noch 5 Stunden zum Sieden und fügt dann 100 Teile
Wasser hinzu. Die wäßrige alkalische Schicht wird abgetrennt. Die ätherische Schicht
wird zunächst mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert,
wobei die basischen Anteile des Reaktionsgemisches von der Säure aufgenommen werden.
Durch Verdampfen des Äthers kann man das nicht umgesetzte Cyclohexylphenylketon
zurückgewinnen.
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Die wäßrig-salzsaure Lösung wird nach Überschichten mit Äther durch
Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, wobei die freigesetzten Basen vom Äther
aufgenommen werden. Man dampft die getrocknete ätherische Lösung ein und destilliert
das nicht umgesetzte 3-Pyrrolidino-propin ab. Aus dem Rückstand erhält man durch
Umkristallisieren aus Cyclohexan 15 Teile 4-Pyrrolidino-1-cyclohexyl-l-phenyl-l-hydroxy-butin-(2)
vom Schmelzpunkt 128 bis 129°.
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Beispiel 3 In eine Lösung von 150 Teilen 3-Hexamethyleniminopropin-(1)
in 500 Teilen trockenem Äther trägt man 35 Teile metallisches Natrium ein. Man erhitzt
das Gemisch zum Sieden und läßt dann eine Lösung von 188 Teilen Cyclohexylphenylketon
in 500 Teilen Äther derart zufließen, daß das Reaktionsgemisch siedet. Nach etwa
1stündigem weiterem Sieden läßt man erkalten, fügt Wasser hinzu und trennt die wäßrig-alkalische
Schicht ab. Die Ätherschicht wird getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers
hinterbleibt ein Rückstand, der, aus Methanol umkristallisiert, 128 Teile farblose
würfelförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 121. bis 122° liefert, die aus 4-Hexamethylenimino-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-hydroxy-butin-(2)
bestehen.
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Durch Lösen dieser Base in Äther und Zugabe einer alkoholischen Lösung
von Chlorwasserstoff erhält man in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid, welches
bei 222° unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 4 Zu einer Aufschlämmung von 100 Teilen gepulvertem Kaliumhydroxyd
und 35 Teilen gepulvertem Natriummethylat in 300 Teilen trockenem Äther gibt man
unter Rühren 56 Teile 3-Diäthylamino-propin-(1). Zu diesem Gemisch gibt man 100
Teile Cyclohexylphenylketon, worauf man das Ganze 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
rührt. Dann fügt man 300 Teile Wasser hinzu, trennt die wäßrig-alkalische Schicht
ab und arbeitet die ätherische Schicht wie im Beispie12 auf. Durch Umkristallisieren
aus Petroläther erhält man 75 Teile 4-Diäthylamino-l-cyclohexyl-l-phenyl-l-hydroxy-butin-(2)
vom Schmelzpunkt 86 bis 87°.
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Beispiel 5 Zu einer Lösung von 15 Teilen des nach Beispie14 hergestellten
4 - Diäthylamino -1- cyclohexyl -1- phenyl-1-hydroxy-butins-(2) in 300 Teilen Äther
gibt man 10 Teile Methyljodid. Nach mehrtägigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur
haben sich 21 Teile des kristallinen Methojodids abgeschieden, das nach dem Umkristallisieren
aus heißem Wasser die der Formel C21H32ONJ entsprechende Zusammensetzung hat: Gefunden:
C 57,00 H 7,20 0 3,90 N 3,02 J 28,411/0, berechnet: C 57,10 H 7,25 0 3,63 N 3,18
J 28,80/0 Beispiel 6 15 Teile des nach Beispiel 4 hergestellten 4-Diäthylamino -1-
cyclohexyl -1- phenyl -1- hydroxy - butins - (2) werden in 150 Teilen Methanol gelöst
und nach Zugabe eines Bariumsulfat-Palladium-Katalysators (mit einem Palladiumgehalt
von 0,40/0) bei gewöhnlicher Temperatur mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme
von 2 Atomen Wasserstoff pro Molekül des substituierten Butins filtriert man den
Katalysator ab, verdampft das Methanol, löst den Rückstand in Äther und fügt 15
Teile Methyljodid hinzu. Nach etwa 1tägigem Stehen saugt man das ausgefallene Methojodid
des 4-Diäthylamino-1-cyclohexyl-l-phenyl-l-hydroxy-butens-(2) ab. Es zeigt nach
dem Umkristallisieren aus heißem Wasser die für die Formel C.1H"0NJ berechneten
Werte: Gefunden: C 57,27 H 7,25 0 4,00 N 3,26 J 28,400/0, berechnet: C 57,01
H 7,67 0 3,62 N 3,16 J 28,65 0/0 Beispiel 7 Die im Beispiel 6 beschriebene Hydrierung
wird so lange fortgesetzt, bis 4 Atome Wasserstoff aufgenommen sind. Bei der weiteren
Umsetzung wie im Beispiel 6 erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute das Methojodid
des 4-Diäthylamino-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-hydroxybutans von der Zusammensetzung
C21 H" O N J.