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Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2 -.Aminoindanverbindungen
Im Hauptpatent 936 5o7 und seinem 2. Zusatzpatent 937 953 sind Verfahren zur Herstellung
von an:aleptisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß man in die 2-Stellung z-ständig substituierter 3-Indanone der allgemeinen
Formel
in der R = Wasserstoff oder einen niedermoleku-Laren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
und R' Wasserstoff und nur gegebenenfalls Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, nach
an sich bekannten Arbeitsweisen eine Aminogruppe
einführt, in der R1 und R2 entweder Wasserstoff, Alkyl-oder Aralkylgruppen bedeuten
oder in der R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring
bilden können, welcher zusätzlich noch weitere Heteroatome, wie O, S oder N, enthalten
kann und das entstandene r-substituierte 2-Aminoindanon-(3) in ebenfalls an sich
bekannter Weise katalytisch zum sekundären Alkohol unter milden Bedingungen hydriert
bzw. ,daß man die nach dem Verfahren des Hauptpatents 936 5o7
erhältlichen
i=Phenyl-2 sonitrosoindanone`(3) in Gegenwart von Nickelkatalysatoren, vorzugsweise
von Raney-Nickel, mit Wasserstoff in neutraler oder alkalischer Lösung, vorzugsweise
bei normalem Druck und Raumtemperatur, hydriert.
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Im i. Zusatzpatent 937 952 war gezeigt worden, -daB die -nach dein
Verfahren des Hauptpatents g36 5o7 erhältlichen Reaktionsprodukte ohne Verlust ihrer
wertvollen Eigenschaften auch in hydroxylfreie 2-Aminoindanverbindungen übergeführt
werdenkönnen.
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Es wurde nun gefunden, daß noch weitere Abwandlungen der Verfahrensprodukte
des Hauptpatents möglich sind, wobei gleichfalls analeptisch wirksame Substanzen
uralten werden. So kann z. B. die iständige Phenylgruppe der i-P-henyl-2-amino,indanole-(3)
auch gegen andere Arylreste als. Phenyl, Alkyl oder Aralkyl ausgetauscht werden.
Der Benzolring des Indanringsystems kann dabei ebenso wie bei den Verfahrensprodukten,
der Hauptanmeldung weitere Substituenten tragen, beispielsweise Alkyl-, Alkoxyl-
oder Hydroxylgruppen, desgleichen die i-ständigen Aryl- -oder Aralkylgruppen.
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Die,erfindungsgemäßenneuen2-Arninoindanole-(3) können ebenso wie die
Verfahrensprodukte des Hauptpatents nach den dort angegebenen Methoden aus den entsprechenden
substituierten 3-Indanonen hergestellt werden.
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Als besonders vorteilhaft hat sich jedoch im vorliegenden Fall die
Anwendung der Verfahrensweise des 2. Zusatzpatents 937 953 erwiesen, nämlich die
Hydrierung der entsprechenden 2-Isonitrosoindanone-(3) mit Nickelkatälysatoren,
insbesondere Raney-Nickel, in neutraler oder alkalischer Lösung, vorzugsweise bei
Normalbedingungen, also ohne Überdruck bei Raumtemperatur.
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Beispiel 1 i-Methyl-2-aminoindanol-(3)-hydrochlorid a) 8,8#g i-Methyl-2-isouitrosbindanon-(3)
werden in 5o ccm methanolischer Natriumhydroxydlösung (5 g Natriumhydroxyd in 5
ccm Wasser und 9o ccm Methanol) und 5o ccm Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen
hydriert. Die WaSserstoffaufnahme beträgt nach 31/4 Stunden o,9 Mol H2. Die Aufarbeitung
liefert das bei 234 bis 236° unter Zersetzung schmelzende Hydrochlorid des i-.Methyl-2-am,inäindanols-(3).
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b) r,74,9 i-Methyl-2-i@sonitro.soindanon werden in ioo ccm Methanol
mit Raney-Nickel bei Normalbedingungen hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt
nach 31/2 Stunden ö,98 Mol H2. Man filtriert vom Katalysator ab und engt die Lösung
ein. Sodann i-Methyl-2-aminoind:anol-( 3)-hydrochlorid-nol- fällt man das (3)-hydrochlorid
mit ätherischer Salzsäure.. Ausbeute 2,059, entsprechend 96,81/a der Theorie.
F. = 234 bis 236° (Zersetzung).
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c) 1,7 g i-Methyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden -in 8o ccm Methanal,
welches 3 g Chlorwasserstpffgas enthält, mit einem durch Palladiumchlorüzlösung
(enthaltend o, i g P.d C12) aktivierten iol/oigen Palladium-Kohle-Katalysator bei
Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. (Da während der Hydrierung eine Verlangsamung
der Wasserstoffaufnahme eintrat, wurde eine erneute Aktivierung .des Katalysators
mit der gleichen Menge Palladiumchlorürlösung vorgenommen.) Die Wasserstoffaufnahme
betrug 86 °/o der Theorie. Zur Aufarbeitung filtriert man die Lösung vom Katalysator
ab und engt sie- im Vakuum in einer Stickstoffatmosphäre ein. Der Rücksfand wird
:in Wasser aufgenommen, die Lösung über Kohle filtriert und aus dem Filtrat die
Base mit Sodalösung in Freiheit gesetzt. Das gewonnene _ i-Methyl-2-aminoindanol-(3)
wird in Chloroform aufgenommen und°nach dem Trocknen der Lösung über geglühtem Kaliumcarbonat
unter Stickstoff im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Anschließend wird
das Hydrochlorid des i-Methyl-2-aminoindanols=(3) mit ätherischer Salzsäure ausgefällt.
Nach dem Umfällen aus Methanol-Äther und Filtration der Lösung über Entfärbungskohle
besitzt es einen Schmelzpunkt von 234 bis 236° (Zersetzung).
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Das i-Methyl-2-aminoindanol-(3) hydrochlorid kann als solches oder
nach Umwandlung in die freie Base wie folgt in das i-Methyl-2-dimetÜylaminoin,danol-(3)-hydrochlori:d
übergeführt werden.
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4 g 1-Methyl-2-aminoindanol-(3) (freie Base) werden mit 5-,2 g goo/aiger
Ameisensäure und 3,7 g 38'o/aiger Formaldehydlösung versetzt. Man erwärmt die Mischung
4 Stunden auf dem Dampfbad. Es entwickelt sich Kohlensäure, und das Reaktionsgemisch
bildet eine bräunliche, klare Lösung. Nun versetzt man mit 2 ccm konzentrierter
Salzsäure und dampft die Lösung auf dem Wasserbad im Vakuum ein. Der Rückstand wird
in heißem Wasser gelöst und mit Entfärbungskohle behandelt. Die filtrierte Lösung
macht man mit Sodalösung alkalisch,. -wobei das i-Methyl-2-dimethylaminoindanol-(3)
ausfällt. Die Base wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung über Kaliumcarbonat
getrocknet und sodann auf dem Wasserbad eingeengt. Das Hydrochlorid,-wird dann mit
ätherischer Salzsäure gefällt.. F. = 172 bis 173
°. Beispiel 2 i-Äthyl-2
aminoindanol-(3) hydrochlorid 9,8 g i-Äthyl-indanon-(3) werden in 115 ccm Benzol-gelöst
und mit zi g.-2i,5:o/aiger ätherischer Salzsäure versetzt. Unter Kühlung tropft
man 6,8 g Butylnitrit und .30 ccm. -Äther zu. Man läßt das Reaktionsgemisch über-
Nacht bei 5°- stehen: Nun wäscht man die Salzsäure reit Wasser aus, wobei der größte
Teil des i-Äthyl-2-isönitrosoindanons-(3) ausfällt. Ausbeute 8 g, F. = 121 bis i22°
nach vorheriger Sinterung bei ii9°. Aus der Mutterlauge kann noch zusätzlich etwas
Isonitrosoketon durch Ausziehen mit ibhiger Kalilauge gewonnen werden. Der Schmelzpunkt
dieser Fraktion liegt bei F. = 104 bis. i13°. Zur Reduktion werden ii,i g Isonitrosoketon
in ioo ccm Methanol mit Raney-Nickel bei Normalbedingungen hydriert. Nach 3 Stunden
beträgt die Wasserstoffaufnahme 8o % der Theorie.
Man filtriert
vom Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum unter Stickstoff ein und erhält eine
Rohausbeute von. i o,8 g i-Äthyl-2-amino@indanal-(3) vom F. = 94 bis ioo°. Nimmt
man die Rohbase in Äther auf, so fällt ein Teil wieder aus,. Der Sdhmelzpunkt dieses
Produktes liegt bei 137 bis z38°, das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei i99
bis 2oo°. Aus der Mutterlauge gewinnt man eine bei i io bis I i i @schmelzende Base.
Ihr Hydrochlorid zeigt den Schmelzpunkt 186 bis i89° nach vorheriger Sinterung bei
i83°. Beide Substanzen sind Stereoisämere.
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Das als Ausgangsmaterial benötigte i-Äthylindanon-(3) wurde auf folgendem
Wege gewonnen:
Beispiel 3 i, i-Dimethyl-2-aminoindanol-(3) 26,2 g i, i-Dimethylindanon-(3), dargestellt
z. B. nach journ. Org. Chem., Bd.6, 1941, S. 516, werden in 300 ccm Benzol
gelöst und mit 30 g 2öo/aiger ätherischer Salzsäure versetzt. Unter Kühlung
mit Eiswasser gibt man in kleinen Anteilen 18;2 g Butylnitrit, mit 25 ccm Äther
verdünnt, zu. Der Ansatz wird über Nacht bei -I- 4° im Kühlraum aufbewahrt. Hierauf
wäscht man die Lösung mit Wasser neutral und zieht dann das Isonitrosoketon mit
i'"/aiger Kalilauge aus. Eine möglicherweise auftretende Trübung wird über Kohle
abfiltriert. Das Kaliumsalz des Ketoxims wird nun in der Kälte durch Einleiten von
Kohlensäure zerlegt. Den Niederschlag saugt man ab und wäscht ihn mit Wasser aus.
Es werden 28 g rohes i, i-Dimethyl-2-isonitrosaindanon-(3) vom F. = 126 bis 132
° erhalten. Das Isonitrosolzeton kann direkt als Rohprodukt hydriert werden. Die
Hydrierung läßt sich bei Überdruck und auch unter Normaldruck ausführen. 27,2 g
rohes i, i-Dimethyl-2-isonitrosoindanOn-(3) werden in 6oo ccm Methanol mit 3 g Raney-Nickel
als Katalysator bei 98 atü unter langsamer Temperatursteigerung auf höchstens 48'
hydriert. Nach 45 Minuten entspricht die Wasserstoffaufnahme 3 Mol. Man saugt nun
vom Katalysator ab und engt die Lösung auf dem Dampfbad stark ein. Das Hydrochlorid
wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure gefällt. Man erhält 26 g i, i-Dimethyl-2-aminoindanol-(3)
vom F. = 223 bis 224° (Zersetzung). Beispiel 4 i-Pentyl-2-aminoindanol-(3) 40 g
i -Pentylindanon-(3) werden in 380 ccm Benzol gelöst und mit 37,5 g 2oa/aiger
ätherischer Salzsäurelösung versetzt. Man tropft unter Kühlung und Rühren 23,4 g
Butylnitrit, in ioo ccm Äther gelöst, langsam zu. Der Ansatz wird über Nacht bei
4° im Kühlraum aufbewahrt. Nun wäscht man die Lösung mit Wasser und zieht anschließend
das i-P,en.tyl-2-isonitrosoindanon-(3) finit i0/aiger Kalilauge aus. Die über Kohle
filtrierte Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, wobei das Isonitrosoketon ausfällt.
F. = 84 bis 85 °.
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21 g i-Pentyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden in 21o ccm Methanol unter
Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei Normalbedingungen hydriert. Nach
8 Stunden entspricht die Wasserstoffaufnahme etwa go'% der Theorie. Nun filtriert
man die Lösung vom Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den
Rückstand in Chloroform auf. Nach dem Trocknen der Lösung über Kaliumcarbonat dampft
man die Lösung auf ein kleines Volumen ein und fällt sodann das Hydrochlorid mit
ätherischer Salzsäure. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die Lösung über Kohle
filtriert und die Base mit Sodalösung ausgefällt. Das abgetrennte i-Pentyl-2-aminoindanol-(3)
kann: aus Hexan umkristallisiert werden. F. = io5 bis 1o5,5°. Der Schmelzpunkt des
Hydrochlorids, das aus der ätherischen Basenlösung durch Fällen mit ätherischer
Salzsäure hergestellt wird, liegt bei 133 bis 134o.
Das als Ausgangsmaterial
benötigte i-Pentyl-indanon-(3) kann auf folgendem Wege hergestellt werden:
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Schutz im Rahmender vorliegenden Erfindung
nicht begehrt.