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Verfahren zur Herstellung von 3 -Aminoindanen Im Hauptpatent 946 o68
und seinem ersten Zusatzpatent 951628, sind mehrere Herstellungsverfahren
für 3-Aminoindane angegeben worden, die in r-Stellung neben einer Phenylgruppe Wasserstoff
oder einen Kohlenwasserstoffrest tragen und in denen die Aminogruppe auch alkyliert
sein kann.
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Es wurde nun gefunden, daB 3-Aminoindane von ebenfalls wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften erhalten werden, wenn man statt der Verfahrensprodukte
des Hauptpatents Verbindungen herstellt, die an Stelle der zständigen Phenylgruppe
Wasserstoff oder andere Aryl-, Alkyl- oder Aralkylreste. tragen. Dabei kann der
Benzolring des Indangerüstes ebenso wie bei den Verfahrensprodukten der Hauptanmeldung
auch Reste, wie Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppen, enthalten.
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DieerfindungsgemäBenneuen 3-Aminoindane können ebenso wie die Verfahrensprodukte
des Hauptpatents nach dem dort .angegebenen Verfahren, aus den entsprechenden 3-Ketoindanen
hergestellt werden.
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Besonders vorteilhaft hat sich jedoch im vorliegenden Falle die reduktive
Aminierung der entsprechenden
3-Ketoindane nach dem Verfahren des
ersten Zusatzpatents 951628 erwiesen.
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Beispiel i i-Methyl-3-methylaminoindan 7,3 g i-Methyl-3-indanon werden
in 50 ccm Methanol mit 4,6 g Methylamin unter Verwendung von Raney-Nickel
bei Normalbedingungen hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen
ist, trennt man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand
wird in Äther aufgenommen und eine dabei auftretende Fällung abgesaugt. Im Filtrat
wird das i-Methyl-3-methylaminoindan als Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure
gefällt. Ausbeute 8,3 g, entsprechend 84 % der Theorie. Die Verbindung läßt
sich aus Methanol-Äther umkristallisieren. F. = 218 bis 2x9°.
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Beispiel 2 i, i-Dimethyl-3-Aminoindan 7,2 g r, i-Dimethyl-3-indanon,
dargestellt z. B. nach dem Verfahren in journ. Org. Chemistry, Bd. 6, 1941, S. 516,
werden in 30 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 3,8 g Hydroxylaminohydrochlorid
in 12 ccm verdünntem Alkol versetzt. Man läßt die Lösung 48 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen und erhitzt anschließend noch einige Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionslösung in ioo ccm Eiswasser eingerührt. Man nimmt das ausgefallene
Öl in Äther auf und wäscht den Äther mit Wasser. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt
das Oxim als Öl. Kp.2 = i25 bis 127°.
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a) 4,8 g Oxim werden in Methanol, welches 1,7 g Chlorwasserstoff enthält,
unter Verwendung von Palladiummohr bei 5o° und Normaldruck hydriert. Nachdem die
Wasserstoffaufnahme 2 Mol H2 entspricht, wird der Katalysator abfiltriert und die
Lösung im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in wenig wasserfreiem Methanol
auf und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther. Das i, i-Dimethyl-3-aininoindanhydrochlorid
kann aus Methanol-Äther umgefällt werden. F. = 224 bis 226°.
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b) In entsprechender Weise werden 5 g r, i-Dimethyl-3-indanonoxim
in ammoniakahschem Methanol -mit Raney-Nickel als Katalysator unter Wasserstoffdruck
im Druckgefäß bei 70° hydriert. Nach einer Wasserstoffaufnahme von 2 Mol wird der
Katalysator abgetrennt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand
in Äther aufgenommen. Das i, i-Dimethyl-3-aminoindanhydrochlorid wird schließlich
durch Zugabe von ätherischer Salzsäure gefällt und aus Methanol-Äther umgefällt.
F. = 224 biss 227°.
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c) 6 g i, i-Dimethyl-3-indanon werden mit ammoniakalischer Methanollösung
(3facher Ammoniaküberschuß) unter Verwendung von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur
und Drücken bis zu 3 atü in der Schüttelente hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme
zum Stillstand gekommen ist, trennt man den Katalysator ab und dampft das Filtrat
im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen"und eine dabei auftretende
Fällung abgesaugt. Im Filtrat fällt man das i, i-Dimethyl-3-aminoindan als Hydrochlorid
durch Zugabe von ätherischer Salzsäure und kristallisiert es aus Methanol-Äther
um. F. = 224 bis 225°.
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Beispiel 3 i, i-Dimethyl-3-dimethylaminoindan 4,9 g r, r - Dimethyl
- 3 - aminoindanhydrochlorid werden mit 5,2 g go°/oiger Ameisensäure und 3,7 g 38°/oiger
Formaldehydlösung versetzt und 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Es erfolgt eine
Kohlensäureentwicklung, und das Reaktionsgemisch bildet eine bräunliche Lösung.
Nun versetzt man das Gemisch mit z ccm konzentrierter Salzsäure und dampft die Lösung
auf dem Wasserbad im Vakuum ein. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst und
mit Entfärbungskohle behandelt und die filtrierte Lösung mit Sodalösung alkalisch
gemacht. Dabei fällt das i, i-Dimethyl-3-dimethylaminoindan aus. Die Base wird in
Chloroform aufgenommen, die Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und auf dem Wasserbad
eingeengt. Aus der konzentrierten Lösung wird das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure
gefällt. Nach dem Umfällen aus Methanol-Äther schmilzt es bei igg bis 2oo°.
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Beispiel 4 i-p-Methoxyphenyl-3-diäthylaminoindan (Es ist nicht bewiesen,
ob die OCH,- Gruppe, wie angegeben, im iständigen Phenylrest steht. Möglicherweise
befindet sie sich im Benzolkern des Indangerüstes in 5-Stellung.) 21 g i-p-Methoxyphenyl-3-indanol
werden mit 2o ccm alkoholfreiem Chloroform und 8,2 g Phosphortribromid versetzt.
Man läßt die Lösung noch i Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt sie dann
noch i1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach denn Erkalten wäscht man die Reaktionslösung
mit Wasser aus, trocknet sie anschließend über Calciumchlorid und dampft sie im
Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit 2o ccm Diäthylamin und erhitzt die Lösung
einige Stunden zum Sieden. Die Reaktionsmischung wird in Äther und Wasser aufgenommen
und so lange mit Wasser ausgezogen, bis das Waschwasser neutral reagiert. Die Ätherlösung
wird über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und aus ihr das Hydrochlorid des i-p-Methoxyphenyl-3-diäthylaminoindans
durch Zugabe von ätherischer Salzsäure gefällt. Das rohe Hydrochlorid wird in Wasser
gelöst und mit Kohle entfärbt. Die aus dem klaren- Filtrat mit Sodalösung gefällte
Base nimmt man in Äther auf und gewinnt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer
Salzsäure zum getrockneten Ätherauszug. Das Hydrochlorid wird bei 5o° im Vakuum
getrocknet. Der Schmelzpunkt von F. = io8 bis 130° st nicht charakteristisch.
Das
als Ausgangsmaterial benötigte i-p-Methoxyphenyl-3-indanol kann auf folgendem Wege
aus der bekannten ß-Phenyl-ß-p-methoxyphenylpropionsäure gewonnen werden
| OCH, OCH3 |
| \ Al Cl - \ \ |
| HC-CH2-COCI RingschluBnachFriedel-Crafts / I H oder I/ --H |
| H H3C0 @ @-H |
| / I H YIH |
| 0 O |
| OCHS |
| Dioxan H2, Ni \ |
| / - H oder / - H |
| Druckgefäß |
| \ H H3C0-r) -H |
| A H /\ H |
| H OH H OH |
Beispiel 5 i-p-Äthoxyphenyl-3-diäthylaminoindan (Es ist nicht bewiesen, ob die OC,H5-Gruppe,
wie angegeben, im iständigen Phenylrest steht. Möglicherweise befindet sie sich
im Benzolkern des Indangerüstes in 5-Stellung.) 3,5 g I-p-Athoxyphenyl-3-indanol
werden mit io ccm alkoholfreiem Chloroform und 1,4 g Phosphortribromid versetzt.
Man läßt die Lösung i Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt sie dann noch
il/, Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch von
der ausgeschiedenen phosphorigen Säure ab und engt die Lösung im Vakuum ein. Der
Rückstand wird mit io ccm Diäthylamin versetzt und das Gemisch i Stunde unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Nun nimmt man die Reaktionsmischung in Äther und Wasser auf
und wäscht sie so lange mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Die Ätherlösung
wird dann über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und aus ihr das Hydrochlozid
des. i-p-Äthoxyphenyl-3-diäthylaminoindans durch Zugabe von ätherischer Salzsäure
gefällt. Das ölig ausfallende Hydrochlorid wird von der überstehenden Ätherlösung,
getrennt und mit Äther nachgewaschen. Im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd und
konzentrierter Schwefelsäure wird das i-p-Äthoxyphenyl-3-diäthylaminoindanhydrochlorid
fest. Der Schmelzpunkt von F. = 6o bis 76° ist nicht charakteristisch. Das als Ausgangsmaterial
benötigte i-p-Äthoxyphenyl-3-indanol kann auf folgendem Wege aus p-Äthoxybenzhydrol
gewonnen werden:
| O C2 Hb O C2 H, O C,Ii5 |
| / |
| C H2 (C O O H) 2 Ringschluß mit dem Säurechlorid / -- H |
| CH-OH > CH-CH,-COOH . |
| nach Friedel-Crafts mit A1C13 H |
| F. = ioo bis io2° |
| y \ O |
| Öl im Vakuum destilliert. |
| 2, 4-Dinitrophenylhydrazon, |
| F. = 197 bis 2o2°. |
| O CZH5 |
| I- H H2, Ni - H oder , H |
| oder |
| H5 C20 / I H Dioxan Druckgefäß ## #/H Hsc20 #' I /H |
| 11 IH |
| O H OH H OH |
| F. = gi bis 93,5°. |
Die pharmakologische Überlegenheit der nach dem I erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren
spasmolytisch wirksamen 3-Amirioindane ist aus den nachstehend aufgeführten Vergleichsversuchen
ersichtlich: Spasmolyse Das gemäß Beispiel 4 herstellbare i-p-Methoxyphenyl-3-diäthylaminoindanhydrochlorid
erwies sich bei Anwendung der im Hauptpatent beschriebenen Untersuchungsmethode
am isolierten Meerschweinchendünndarm gegen den durch BaCl, ausgelösten Krampf mit
etwa
500 y noch als spasmolytisch wirksam.
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Broncholyse Untersuchungsmethode: An der isolierten Meerschweinchenlunge
(nach Sollmann) wurde die Beeinflussung des durch Acetylcholin bzw. Histamin ausgelösten
Krampfes durch die zu prüfenden Substanzen untersucht. Die aus dem Bronchialraum
ausfließende, mittels Tropfenzähler registrierte Flüssigkeitsmenge, ausgedrückt
in Prozent des Normalwertes, gibt das Maß für die Wiederaufhebung (Lyse) des Krampfes.
Die zu prüfenden Substanzen wurden gleichzeitig mit der vorher als bronchiospastisch
wirksam ermittelten Acetylchohn- bzw. Histamindosis verabreicht. Als Kontrolle dienten
ioo y Papaverin (entsprechend 0,5 % der LDSO), die sich gegenüber Histamin- und
Acetylcholinkrampf stets wirksam erwiesen.
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Die Toxicität der zu prüfenden Substanz wurde durch Ermittlung der
Dosis bestimmt, nach deren intravenöser Einspritzung 50 % aller Tiere innerhalb
5 Minuten starben (LD50).
| Wiederaufhebung (Lyse) des Krampfes durch |
| LDbp mg |
| Substanz je kg Ratte Acetylcholin Histamin |
| intravenös |
| mg je kg I Lyse |
| mg je kg I Lyse |
| 3-Aminoindan................... 305 0,5 00/0 1,0 41% |
| 5,o Verstärkung 5,0 55% |
| des Krampfes |
| i-Methyl=3-methylaminoindan .... 97 0,5 3()%
i,0 6o bis. ioo % |
| z-Aminoindan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 5,0
40 % 5,0 00/0 |
| z-Amino-3-indanol . . . . . . . . . . . . . . 388 1,0
00/0 5,0 40% |