Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten
Es ist bekannt, dass gewisse partiell hydrierte Phenanthridine, welche in 9-Stellung mit einer freien oder einer verätherten Hydroxygruppe substituiert sind, eine pharmakologische, und zwar insbesondere eine analgetische Wirkung, besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass die pharmakologische Aktivität derartiger Phenanthridine wesentlich erhöht ist, wenn das Kohlenstoffatom in Stellung lOb mit einer niederen Alkylgruppe verknüpft ist.
Diese Aktivitätserhöhung sei anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht:
Es wurde die analgetische Wirkung mittels des Writhing-Tests [modifizierte Methode von E. Siegismund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-31 (1957ei und die Toxizität der folgenden Substanzen an Mäusen bestimmt:
Substanz A = 9-Methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahy- dro-phenanthridin-hydrochlorid.
Substanz B = 9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,- lOb-octahydrophenanthridin-hydrochlorid.
Substanz C = 5-Methyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b- -octahydrophenanthridin-hydrochlorid.
Substanz D = 5,1 Ob-Dimethyl-9-methoxy- 1 ,2,3,4,4a,- 5,6,10b-octahydrophenanthridin-hydrochlorid.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Substanz DLso mg/kg Dosis /o Writhing mg/kg, DL0 mg/kg, s.c. Reduktion
A 15-30 i.v.* 10 5
125-250 s.c.* 30 58
B 28 i.v. 2,5 66
46 s.c. 5 100
C 15-30 i.v.* 10 33
60-120 s.c.* 30 69
D 28 i.v. 5 69 60-120 s.c. 10 100 * = orientierende Toxizität
Aus den obigen Zahlenwerten ersieht man, dass die Aktivitätserhöhung nicht von einem proportionalen Anstieg der Toxizität begleitet ist. Dies heisst mit anderen Worten, dass der therapeutische Index einer Verbindung mit einem quartären Kohlenstoffatom in Stellung lOb wesentlich günstiger liegt als der therapeutische Index der entsprechenden am Kohlenstoffatom lOb nicht substituierten Verbindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten der Formel
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worin R1 eine Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, und R4 eine Aralkyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyloder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl- und Cycloalkylalkylgruppen bis zu 7 C-Atome und die Alkenyl-, Hydroxyalkyl- und die Alkoxyalkylgruppen bis zu 4 C-Atome aufweisen, bzw.
von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der Formel
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worin R1, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Cyclisierung unterwirft, und eine hierbei erhaltene 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-Hexahydrophenantlrridinver- bindung der Formel III zur entsprechenden 1,2,3,4,4a,5,6,- 10b - Octahydrophenanthridinverbindung hydriert.
Erwünschtenfalls wird eine im aromatischen Ring einer solchen Verbindung vorhandene Alkoxygruppe oder Aralkoxygruppe R40 in die Hydroxygruppe überführt; eine so erhaltene Octahydrophenanthridinverbindung erwünschtenfalls am Stickstoff mit einer Alkylgruppe oder Cycloalkylalkylgruppe substituiert und eine so erhaltene Hexa- oder Octahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls in ein Salz übergeführt und bzw. oder, im Falle eines Racemates, dieses in die optischen Antipoden aufgespalten.
Die Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden als Cyclisierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure verwendet.
Bei der Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel I erhält man zuerst eine 1,2,3,4,ssa,10bWHexahy- dro-phenanthridinverbindung der Formel
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Die 1 ,2,3,4,4a, 10b-Hexahydrophenanthridine der Formel III werden dann, wie gesagt, in einem weiteren Verfahrensschritt zu den entsprechenden Octahydrophenanthridinen hydriert, wobei man Verbindungen erhält, in welchen das Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes unsubstituiert ist.
Die Hydrierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise katalytisch, unter Verwendung eines Palladium-, Platin- oder Raney-Nickel Katalysators oder mittels Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Octahydrophenanthridine können, falls gewünscht, am Stickstoff in an sich bekannter Weise mit einer Methylgruppe substituiert werden.
Auch kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer so erhaltenen Octahydrophenanthridinverbindung enthaltene Alkoxygruppe oder Aralkyloxygruppe in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Ferner kann ein so erhaltenes Racemat in an sich be kannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Schliesslich können die erhaltenen Octahydrophenanthridinbasen in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel I und Hydrierung des Cyclisierungsproduktes, sowie durch allfällige Nachfolgeoperationen kann man somit racemische oder optisch aktive Octahydrophenanthridinderivate und Salze dieser Verbindungen erhalten.
Die bei der Definition der Substituenten R1, R5 und R verwendeten Begriffe < (Alkyl - und Cycloalkylalkylgruppen beziehen sich, wie gesagt, auf solche Gruppen, welche bis zu sieben Kohlenstoffatome enthalten, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; die Cyclopropylmethyl, die Gyclobutylmethyl, die Cyclopentylmethyl, die Cyclopropyläthyl- und die Cyclobutyläthyl- gruppe. Bevorzugte Vertreter hiervon sind Methyl, Äthyl und Cyclopropylmethyl.
Unter Alkenylgruppen sind Alkenylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatome zu verstehen, insbesondere die Allylgruppe.
Unter Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylgruppen sind Gruppen zu verstehen, deren Alkyl- bzw. Alkoxyreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Äthoxypropyl und dergleichen.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel I worin R1 und R4 je eine Methylgruppe und Rs ein Wasserstoffatom bedeuten.
Bei Verwendung dieser Ausgangsmaterialien erhält man das 9-Methoxy- lOb-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6, 10b-octahydro- -phenanthridin bzw. Salze davon. Diese Base und deren Salze, insbesondere die das polarisierte Licht in methanolischer Lösung linksdrehenden Antipoden, zeichnen sich durch besonders vorteilhafte analgetische Wirkung aus.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen der Formel
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hergestellt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel I kann beispielsweise ein entsprechendes Amin der Formel V mit einem Säurechlorid der Formel R,-COCI IV oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid umgesetzt werden.
Die Amine der Formel V können aus Verbindungen der Formel
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in an sich bekannter Weise erhalten werden. Eine so erhaltene Verbindung kann man hierauf gegebenenfalls in ein Salz umwandeln und bzw. oder, im Falle eines Racemates, in die optischen Antipoden aufspalten.
Die Überführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel V kann durch Reaktion der betreffenden Verbindung der Formel VI mit Hydroxylamin und nachfolgende Reduktion des so erhaltenen Oxims der Formel
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zum entsprechenden Amin der Formel V bewerkstelligt werden. Die Reduktion des Oxims der Formel VII erfolgt hierbei zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder Palladium-Katalysators oder mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Die Amine der Formel V können aber auch durch Umsetzung der entsprechenden Ketone der Formel VI mit Ammoniak und Reduktion der dabei gebildeten Iminoverbindungen erhalten werden. Diese Reduktion wird zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators, oder mittels Natriumborhydrid durchgeführt.
Die Herstellung der Ketone der Formel VI wird im folgenden anhand eines Beispiels, nämlich der Herstellung von 2-Methyl-2- (3' -methoxy-phenyl) -cyclohexanon beschrieben:
Es wird m-Methoxy-,h,3-nitro-styrol mit 1,3-Butadien zum 4-(3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen umgesetzt.
Diese Verbindung wird mit Natriumalkoholat zur Reaktion gebracht, wobei 2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon gebildet wird, welches unter Verwendung eines Palladium Kohle-Katalysators zum 2-(3 -Methoxy-phenyl) -cyclohexanon hydriert wird. Diese Verbindung wird mit Methyljodid umgesetzt, wobei man 2-Methyl-2-(3'-methoxy -phenyl)-cyclohexanon erhält. Die übrigen Ketone der Formel VI können in analoger Weise erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen in 9-Stellung mit der Hydroxygruppe oder einer Alkoxygruppe substituierten, partiell hydrierten Phenanthridinderivate, deren Kohlenstoffatom in Stellung lOb durch Verknüpfung mit einem monovalenten Substituenten quartär gemacht ist, besitzen, wie bereits angeführt wurde, eine analgetische Wirkung. Ferner wurde bei derartigen Verbindungen eine hustenhemmende, entzündungshemmende und antipyretische Wirkung festgestellt.
Es wurde festgestellt, dass bei der Aufspaltung einer racemischen Verbindung in die optischen Antipoden eine Disproportionietung des Wirkungsgrades eintritt. So wurde beispielsweise gefunden, dass das in methanolischer Lösung das polarisierte Licht linksdrehende 9-Methoxy - lOb - methyl - 1,2,3 ,4,4a,5,6, 1Ob-octahydro - phenanthridin eine bedeutend höhere Wirksamkeit aufweist als der entsprechende rechtdrehende Antipode und das racemische Gemisch.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservie rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
Es werden 19,5 g 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cy- clohexylamin in 7,1 g wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 18,4 g Acetanhydrid versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 800C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2'Stunden auf 1000C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ein dampfrückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salz säure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand, welcher aus rohem
1 -Acetamido-2-methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan besteht.
Dieser Rückstand wird in 150 ml wasserfreiem Benzol mit 18,2 g Phosphoroxychlorid versetzt und zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässri ge Auszug wird unter Eiskühlung mit Natronlauge alka lisch gemacht und das sich hierbei abscheidende 6,10b- -Dimethyl - 9 - methoxy- 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydro-phenan- thridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdamp fen des Äthers bleiben 20 g der rohen Hexahydrophenan thridinverbindung.
Das so erhaltene 6, l0bDimethyl-9-methoxy- 1,2,3,4,- 4a,10b-hexahydro-phenanthridin wird in 100 ml Metha nol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtempe ratur portionenweise mit 9,6 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Nach Zugabe von Wasser wird das hierbei ausfallende 6,l0b-Dimethyl-9 -methoxy - 1,2,3,4,4a,5,6,l0b - octahydro -phenanthridin in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Hy drochlorid dieser Base schmilzt bei 281-282 C.
Aus den Mutterlaugen kann ein isomeres Hydrochlo rid vom Schmelzpunkt 255-2560C isoliert werden.
Beispiel 2 9-Methoxy- lOb-methyl-hexahydrophenanthridin (her gestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 werden mit Bromwasserstoffsäure (48%) vier Stunden am Rück fluss gekocht und das Gemisch danach im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 3 n Natronlauge gelöst (phenolphthaleinalkalisch) und anschliessend zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird kalt mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und dann mit konzentriertem Ammoniak wieder alkalisch gemacht. Es wird dreimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillation des Äthers erhält man 9-Hydroxy -l0b-methyl-1 ,2,3,4,4a,lOb-hexahydrophenanthridin, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 1740 schmilzt.
Beispiel 3
11 g 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin werden mit 11,5 g Ameisensäure (99%ig) 5 Stunden auf 1700C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand, welcher das bei der Reaktion gebildete 1 -Formamido-2-methyl-2-(3 -methoxy -phenyl)-cyclohexan enthält, wird zusammen mit 9 g Phosphoroxychlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt und der Rückstand wird in Äther und Wasser gelöst. Nach Abtrennung des wässrigen Anteils wird dieser alkalisch gestellt und die dabei ausfallende Substanz in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahy- dro-phenanthridin, dessen Sulfosalicylat bei 210-21 10C schmilzt. Aus dem Sulfosalicylat wird die Base in Freiheit gesetzt, die sich mit Natriumborhydrid zu lOb-Methyl-9- -methoxy - 1,2,3 ,4,4a,5,6, 1 Ob- octahydro-phenanthridin reduzieren lässt.
Beispiel 4
Es werden 2 g 9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,- lOb-octahydro-phenanthridin (hergestellt gemäss Beispiel 3) mit 60 ml Bromwasserstoffsäure (konstantsiedend) während vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge versetzt, mit Äther extrahiert und mehrmals mit verdünnter Natronlauge und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt 9-Hydroxy-lOb-me thyl -1 ,2,3,4,4a,5,6, lOb - octahydro - phenanthridin zurück, dessen Hydrochlorid bei 297-2980C schmilzt.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 6,10b-Di- methyl-9-methoxy-octahydro-phenathridin das 6, 10b-Di- methyl-9-hydroxy-octahydro-phenanthridin, dessen Hydrochlorid bei 302-3030C schmilzt.
Beispiel 6
6,5 g 9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa- hydro-phenanthridin (hergestellt nach Beispiel 3), werden zusammen mit 25 ml Formaldehyd (38 0ige wässrige Lösung) und 25 ml Ameisensäure (100%ig) zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand wird mit verdünnter Natronlauge versetzt, in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt 5,10b-lDimethyl-9-methoxy-l,- 2,3,4,4a,5,6, 1Ob-octahydro-phenanthridin zurück. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 221-2220C.
Beispiel 7
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 6,10b-Dimethyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,- l0b-octahydro-phenanthridin mit Formaldehyd und Ameisensäure das 5,6, 10b-Trimethyl-9-methoxy- 1,2,3,4,- 4a,5,6,10b-octahydro-phenanthridin. Schmelzpunkt des Sulfosalicylates = 245-2460C; Schmelzpunkt des Hydro chlorids 186-187 C
Beispiel 8
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 6, lOb-Dimethyl-9-hydroxy- 1,2,3 ,4,4a,5,6,- l0b-octahydro-phenanthridin (hergestellt gemäss Beispiel 5) mit Formaldehyd und Ameisensäure das 5,6,10b -Trimethyl-9 - hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phen- anthridin, dessen Hydrochlorid bei 250-2510C schmilzt.
Beispiel 9
In zu Beispiel 2 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5,6,10b-Trimethyl-9-methoxy- 1,2,3,4,4a,5,- 6, 10b-octahydro-phenanthridin (hergestellt gemäss Beispiel 7) mit Bromwasserstoffsäure das 5,6,l0b-Trimethyl- -9- hydroxy -1 ,2,3,4,4a,5,6, lOb - octahydro-phenanthridin, dessen Hydrochlorid bei 250-2510C schmilzt. Diese Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung.
Beispiel 10
In zu Beispiel 2 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5,1 Ob-Dimethyl-9-methoxy- 1,2,3 ,4,4a,5,6,- lOb-octahydro-phenanthridin (hergestellt nach Beispiel 6) mit Bromwasserstoffsäure das 5,1 0b-Dimethyl-9-hydroxy- - 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phenathridin, dessen Hydrochlorid bei 289-290 C schmilzt.
Beispiel 11
Das 5,10b-Dimethyl-9-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa- hydro-phenanthridin kann auch durch Umsetzung von 9 -Hydroxy-lOb-Methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phen- anthridin (hergestellt gemäss Beispiel 4 mit Formaldehyd und Ameisensäure in Analogie zu Beispiel 6 erhalten werden.
Beispiel 12
Es werden 22,2 g 1-Trimethylacetylamido-2-methyl- -2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf die Lösung mit 14,6 g Phosphoroxychlorid drei Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässrige Extrakt wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und das sich hierbei abscheidende 6-tert. Butyl-9-methoxy- 1 Ob-methyl- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahy- dro-phenanthridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Athers verbleiben 9 g dieser Base.
13,4 g 6-tertButyl-9-methoxy- 10b-methyl-l ,2,3,4,4a,- lOb-hexahydro-phenanthridin werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,4 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Das nach Zugabe von Wasser ausfallende 6-tert.Butyl-9-methoxy-l0b-methyl-l, 2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phenanthridin wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen erhält man 12,5 g der Octahydrophenanthri- dinbase, deren Hydrochlorid bei 238-239 C schmilzt.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete l-Tri- methylacetylamino-2-methyl-2-(3 '-methoxy-phenyl)-cyclo- hexan kann wie folgt erhalten werden:
22 g 2-Methyl-2-(3 '-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 13,8 g Kaliumcarbonat und dann portionenweise mit Pivalinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 22,3 g 1 -Trimethylacetylamino-2-me- thyl-2X(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan in Form eines ols.
Beispiel 13
6 g 6-tertButyl-9-methoxy- lOb-methyl- 1 ,2,3,4,4a,5,6,- lOb-octahydro-phenanthridin (erhalten nach den Angaben in Beispiel 12) werden analog der in Beispiel 6 beschriebenen Methode mit 30 ml Formaldehydlösung und 30 ml l00%iger Ameisensäure behandelt, wobei man 5,7 g rohes 5,10b-Dimethyl-6-tert.butyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b- -octahydro-phenanthridin erhält. Durch Behandlung dieser Base mit Oxalsäure erhält man das entsprechende Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 207-2080.
Beispiel 14
Das in Analogie zu Beispiel 3 durch Umsetzung von (+)-2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene (+ ) - 1 ormamido-2-methyl-2- -(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 3 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man (-)-9Methoxy- IOb-methyl-1,2,3 ,4,4a,10b- -hexahydro-phenanthridin erhält. Das Sulfosalicylat dieser Base schmilzt bei 193-1940C; [a1,25 = -112,710 (c =
1,18 in Methanol).
Beispiel 15
Das in Analogie zu Beispiel 3 durch Umsetzung von (-)-2-MethyI-2-(3 '-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene (- )- 1 -Formamido-2-methyl-2- -(3'.methoxy.phenyl).cyclohexan wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 3 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man (+)-9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,10b- -hexahydro-phenanthridin erhält. Das Sulfosalicylat dieser Base schmilzt bei 192-1930C; [i > 35 = + 112,70 (c = 1,01 in Methanol).