CH530401A - Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten

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CH530401A
CH530401A CH916865A CH916865A CH530401A CH 530401 A CH530401 A CH 530401A CH 916865 A CH916865 A CH 916865A CH 916865 A CH916865 A CH 916865A CH 530401 A CH530401 A CH 530401A
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phenanthridine
alkyl
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Joseph Dr Hellerbach
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Hoffmann La Roche
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Phenanthridinderivaten   
Es ist bekannt, dass gewisse partiell hydrierte Phenanthridine, welche in 9-Stellung mit einer freien oder einer verätherten Hydroxygruppe substituiert sind, eine pharmakologische, und zwar insbesondere eine analgetische Wirkung, besitzen.



   Es wurde nun gefunden, dass die pharmakologische Aktivität derartiger Phenanthridine wesentlich erhöht ist, wenn das Kohlenstoffatom in Stellung lOb mit einer niederen Alkylgruppe verknüpft ist.



   Diese Aktivitätserhöhung sei anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht:
Es wurde die analgetische Wirkung mittels des Writhing-Tests [modifizierte Methode von E. Siegismund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-31   (1957ei    und die Toxizität der folgenden Substanzen an Mäusen bestimmt:
Substanz A =   9-Methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahy-    dro-phenanthridin-hydrochlorid.



   Substanz B =   9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,-      lOb-octahydrophenanthridin-hydrochlorid.   



   Substanz C =   5-Methyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-      -octahydrophenanthridin-hydrochlorid.   



   Substanz D =   5,1 Ob-Dimethyl-9-methoxy- 1 ,2,3,4,4a,-      5,6,10b-octahydrophenanthridin-hydrochlorid.   



   Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:   
Substanz DLso mg/kg Dosis  /o Writhing mg/kg, DL0 mg/kg, s.c. Reduktion   
A 15-30 i.v.* 10 5
125-250 s.c.* 30 58
B 28 i.v. 2,5 66
46 s.c. 5 100
C 15-30 i.v.* 10 33
60-120 s.c.* 30 69
D 28 i.v. 5 69    60-120    s.c. 10 100   *    = orientierende Toxizität
Aus den obigen Zahlenwerten ersieht man, dass die Aktivitätserhöhung nicht von einem proportionalen Anstieg der Toxizität begleitet ist. Dies heisst mit anderen Worten, dass der therapeutische Index einer Verbindung mit einem quartären Kohlenstoffatom in Stellung lOb wesentlich günstiger liegt als der therapeutische Index der entsprechenden am Kohlenstoffatom lOb nicht substituierten Verbindung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R1 eine Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylgruppe,   R3    Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, und R4 eine Aralkyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyloder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl- und Cycloalkylalkylgruppen bis zu 7 C-Atome und die Alkenyl-, Hydroxyalkyl- und die Alkoxyalkylgruppen bis zu 4 C-Atome aufweisen, bzw.

   von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der Formel  
EMI2.1     
 worin R1, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Cyclisierung unterwirft, und eine hierbei erhaltene   1 ,2,3,4,4a, 1 0b-Hexahydrophenantlrridinver-    bindung der Formel   III    zur entsprechenden   1,2,3,4,4a,5,6,-      10b -      Octahydrophenanthridinverbindung    hydriert.

  Erwünschtenfalls wird eine im aromatischen Ring einer solchen Verbindung vorhandene Alkoxygruppe oder Aralkoxygruppe R40 in die Hydroxygruppe überführt; eine so erhaltene   Octahydrophenanthridinverbindung    erwünschtenfalls am Stickstoff mit einer Alkylgruppe oder Cycloalkylalkylgruppe substituiert und eine so erhaltene Hexa- oder   Octahydrophenanthridinverbindung    gegebenenfalls in ein Salz übergeführt und bzw. oder, im Falle eines Racemates, dieses in die optischen Antipoden aufgespalten.



   Die Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden als Cyclisierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure verwendet.



   Bei der Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel I erhält man zuerst eine   1,2,3,4,ssa,10bWHexahy-    dro-phenanthridinverbindung der Formel
EMI2.2     

Die   1 ,2,3,4,4a, 10b-Hexahydrophenanthridine    der Formel III werden dann, wie gesagt, in einem weiteren Verfahrensschritt zu den entsprechenden Octahydrophenanthridinen hydriert, wobei man Verbindungen erhält, in welchen das Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes unsubstituiert ist.



   Die Hydrierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise katalytisch, unter Verwendung eines Palladium-, Platin- oder Raney-Nickel Katalysators oder mittels Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Octahydrophenanthridine können, falls gewünscht, am Stickstoff in an sich bekannter Weise mit einer Methylgruppe substituiert werden.



   Auch kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer so erhaltenen Octahydrophenanthridinverbindung enthaltene Alkoxygruppe oder Aralkyloxygruppe in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe übergeführt werden.



   Ferner kann ein so erhaltenes Racemat in an sich be   kannter    Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden.



   Schliesslich können die erhaltenen Octahydrophenanthridinbasen in Säureadditionssalze übergeführt werden.



   Durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel I und Hydrierung des Cyclisierungsproduktes, sowie durch allfällige Nachfolgeoperationen kann man somit racemische oder optisch aktive Octahydrophenanthridinderivate und Salze dieser Verbindungen erhalten.



   Die bei der Definition der Substituenten R1,   R5    und   R    verwendeten Begriffe    < (Alkyl -    und  Cycloalkylalkylgruppen  beziehen sich, wie gesagt, auf solche Gruppen, welche bis zu sieben Kohlenstoffatome enthalten, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; die Cyclopropylmethyl, die   Gyclobutylmethyl,    die Cyclopentylmethyl, die Cyclopropyläthyl- und die   Cyclobutyläthyl-    gruppe. Bevorzugte Vertreter hiervon sind Methyl, Äthyl und Cyclopropylmethyl.



   Unter Alkenylgruppen sind Alkenylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatome zu verstehen, insbesondere die Allylgruppe.



   Unter Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylgruppen sind Gruppen zu verstehen, deren Alkyl- bzw. Alkoxyreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Äthoxymethyl,   Äthoxyäthyl,      Äthoxypropyl und    dergleichen.



   Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel I worin R1 und R4 je eine Methylgruppe und   Rs    ein Wasserstoffatom bedeuten.

 

  Bei Verwendung dieser Ausgangsmaterialien erhält man das   9-Methoxy- lOb-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6, 10b-octahydro-    -phenanthridin bzw. Salze davon. Diese Base und deren Salze, insbesondere die das polarisierte Licht in methanolischer Lösung   linksdrehenden    Antipoden, zeichnen sich durch besonders vorteilhafte analgetische Wirkung aus.



   Die verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen der Formel
EMI2.3     
 hergestellt werden.



   Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel I kann beispielsweise ein entsprechendes Amin der Formel V mit einem Säurechlorid der Formel    R,-COCI    IV oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid umgesetzt werden.  



   Die Amine der Formel V können aus Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 in an sich bekannter Weise erhalten werden. Eine so erhaltene Verbindung kann man hierauf gegebenenfalls in ein Salz umwandeln und bzw. oder, im Falle eines Racemates, in die optischen Antipoden aufspalten.



   Die Überführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel V kann durch Reaktion der betreffenden Verbindung der Formel VI mit Hydroxylamin und nachfolgende Reduktion des so erhaltenen Oxims der Formel
EMI3.2     
 zum entsprechenden Amin der Formel V bewerkstelligt werden. Die Reduktion des Oxims der Formel VII erfolgt hierbei zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder Palladium-Katalysators oder mittels Lithiumaluminiumhydrid.



   Die Amine der Formel V können aber auch durch Umsetzung der entsprechenden Ketone der Formel VI mit Ammoniak und Reduktion der dabei gebildeten Iminoverbindungen erhalten werden. Diese Reduktion wird   zweckmässig    katalytisch, unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators, oder mittels Natriumborhydrid durchgeführt.



   Die Herstellung der Ketone der Formel VI wird im folgenden anhand eines Beispiels, nämlich der Herstellung von   2-Methyl-2- (3' -methoxy-phenyl) -cyclohexanon    beschrieben:
Es wird   m-Methoxy-,h,3-nitro-styrol    mit 1,3-Butadien zum   4-(3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen    umgesetzt.



  Diese Verbindung wird mit Natriumalkoholat zur Reaktion gebracht, wobei   2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon    gebildet wird, welches unter Verwendung eines Palladium Kohle-Katalysators zum 2-(3 -Methoxy-phenyl) -cyclohexanon hydriert wird. Diese Verbindung wird mit Methyljodid umgesetzt, wobei man 2-Methyl-2-(3'-methoxy -phenyl)-cyclohexanon erhält. Die übrigen Ketone der Formel VI können in analoger Weise erhalten werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen in 9-Stellung mit der Hydroxygruppe oder einer Alkoxygruppe substituierten, partiell hydrierten Phenanthridinderivate, deren Kohlenstoffatom in Stellung   lOb    durch Verknüpfung mit einem monovalenten Substituenten quartär gemacht ist, besitzen, wie bereits angeführt wurde, eine analgetische Wirkung. Ferner wurde bei derartigen Verbindungen eine hustenhemmende, entzündungshemmende und antipyretische Wirkung festgestellt.



   Es wurde festgestellt, dass bei der Aufspaltung einer racemischen Verbindung in die optischen Antipoden eine   Disproportionietung    des Wirkungsgrades eintritt. So wurde beispielsweise gefunden, dass das in methanolischer Lösung das polarisierte Licht linksdrehende 9-Methoxy   - lOb - methyl - 1,2,3 ,4,4a,5,6, 1Ob-octahydro - phenanthridin    eine bedeutend höhere Wirksamkeit aufweist als der entsprechende rechtdrehende Antipode und das racemische Gemisch.



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservie rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel 1
Es werden 19,5 g   2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cy-    clohexylamin in 7,1 g wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 18,4 g Acetanhydrid versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 800C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2'Stunden auf   1000C    erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ein dampfrückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salz säure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand, welcher aus rohem
1   -Acetamido-2-methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan    besteht.



   Dieser Rückstand wird in 150 ml wasserfreiem Benzol mit 18,2 g Phosphoroxychlorid versetzt und zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässri ge Auszug wird unter Eiskühlung mit Natronlauge alka lisch gemacht und das sich hierbei abscheidende   6,10b-       -Dimethyl    - 9 -   methoxy- 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydro-phenan-    thridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdamp fen des Äthers bleiben 20 g der rohen Hexahydrophenan thridinverbindung.



   Das so erhaltene 6,   l0bDimethyl-9-methoxy- 1,2,3,4,-      4a,10b-hexahydro-phenanthridin    wird in 100 ml Metha nol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtempe ratur portionenweise mit 9,6 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Nach Zugabe von Wasser wird das hierbei ausfallende 6,l0b-Dimethyl-9    -methoxy - 1,2,3,4,4a,5,6,l0b - octahydro -phenanthridin    in  Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Hy drochlorid dieser Base schmilzt bei   281-282 C.   



   Aus den Mutterlaugen kann ein isomeres Hydrochlo rid vom Schmelzpunkt   255-2560C    isoliert werden.



   Beispiel 2    9-Methoxy- lOb-methyl-hexahydrophenanthridin    (her gestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 werden mit Bromwasserstoffsäure (48%) vier Stunden am Rück  fluss gekocht und das Gemisch danach im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 3 n Natronlauge gelöst (phenolphthaleinalkalisch) und anschliessend zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird kalt mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und dann mit konzentriertem Ammoniak wieder alkalisch gemacht. Es wird dreimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Nach Abdestillation des Äthers erhält man 9-Hydroxy   -l0b-methyl-1 ,2,3,4,4a,lOb-hexahydrophenanthridin,    das nach Umkristallisation aus Aceton bei 1740 schmilzt.



   Beispiel 3
11 g   2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin    werden mit 11,5 g Ameisensäure (99%ig) 5 Stunden auf    1700C    erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand, welcher das bei der Reaktion gebildete 1   -Formamido-2-methyl-2-(3 -methoxy -phenyl)-cyclohexan    enthält, wird zusammen mit 9 g Phosphoroxychlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt und der Rückstand wird in Äther und Wasser gelöst. Nach Abtrennung des wässrigen Anteils wird dieser alkalisch gestellt und die dabei ausfallende Substanz in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen.

  Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man   9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahy-    dro-phenanthridin, dessen Sulfosalicylat bei   210-21 10C    schmilzt. Aus dem Sulfosalicylat wird die Base in Freiheit gesetzt, die sich mit Natriumborhydrid zu   lOb-Methyl-9-      -methoxy - 1,2,3 ,4,4a,5,6, 1 Ob- octahydro-phenanthridin    reduzieren lässt.



   Beispiel 4
Es werden 2 g   9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,-      lOb-octahydro-phenanthridin    (hergestellt gemäss Beispiel 3) mit 60 ml Bromwasserstoffsäure (konstantsiedend) während vier Stunden am   Rückfluss    erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge versetzt, mit Äther extrahiert und mehrmals mit verdünnter Natronlauge und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt 9-Hydroxy-lOb-me   thyl -1      ,2,3,4,4a,5,6, lOb -    octahydro - phenanthridin zurück, dessen Hydrochlorid bei 297-2980C schmilzt.



   Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus   6,10b-Di-    methyl-9-methoxy-octahydro-phenathridin das   6, 10b-Di-    methyl-9-hydroxy-octahydro-phenanthridin, dessen Hydrochlorid bei 302-3030C schmilzt.



   Beispiel 6
6,5 g   9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-    hydro-phenanthridin (hergestellt nach Beispiel 3), werden zusammen mit 25 ml Formaldehyd   (38 0ige    wässrige Lösung) und 25 ml Ameisensäure   (100%ig)    zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand wird mit verdünnter Natronlauge versetzt, in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt   5,10b-lDimethyl-9-methoxy-l,-      2,3,4,4a,5,6, 1Ob-octahydro-phenanthridin    zurück. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 221-2220C.



   Beispiel 7
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man durch Behandlung von   6,10b-Dimethyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,-    l0b-octahydro-phenanthridin mit Formaldehyd und Ameisensäure das   5,6, 10b-Trimethyl-9-methoxy- 1,2,3,4,-      4a,5,6,10b-octahydro-phenanthridin.    Schmelzpunkt des Sulfosalicylates =   245-2460C;    Schmelzpunkt des Hydro   chlorids 186-187 C   
Beispiel 8
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man durch Behandlung von   6, lOb-Dimethyl-9-hydroxy- 1,2,3 ,4,4a,5,6,-       l0b-octahydro-phenanthridin    (hergestellt gemäss Beispiel 5) mit Formaldehyd und Ameisensäure das 5,6,10b -Trimethyl-9 -   hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phen-    anthridin, dessen Hydrochlorid bei 250-2510C schmilzt.



   Beispiel 9
In zu Beispiel 2 analoger Weise erhält man durch Behandlung von   5,6,10b-Trimethyl-9-methoxy-      1,2,3,4,4a,5,-      6, 10b-octahydro-phenanthridin    (hergestellt gemäss Beispiel 7) mit Bromwasserstoffsäure das   5,6,l0b-Trimethyl-      -9- hydroxy -1      ,2,3,4,4a,5,6, lOb -    octahydro-phenanthridin, dessen Hydrochlorid bei 250-2510C schmilzt. Diese Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung.



   Beispiel 10
In zu Beispiel 2 analoger Weise erhält man durch Behandlung von   5,1 Ob-Dimethyl-9-methoxy- 1,2,3 ,4,4a,5,6,-       lOb-octahydro-phenanthridin    (hergestellt nach Beispiel 6) mit Bromwasserstoffsäure das   5,1 0b-Dimethyl-9-hydroxy-      - 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phenathridin,    dessen Hydrochlorid bei   289-290 C    schmilzt.



   Beispiel 11
Das   5,10b-Dimethyl-9-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-    hydro-phenanthridin kann auch durch Umsetzung von 9   -Hydroxy-lOb-Methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phen-    anthridin (hergestellt gemäss Beispiel 4 mit Formaldehyd und Ameisensäure in Analogie zu Beispiel 6 erhalten werden.



   Beispiel 12
Es werden 22,2 g   1-Trimethylacetylamido-2-methyl-      -2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan    in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf die Lösung mit 14,6 g Phosphoroxychlorid drei Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässrige Extrakt wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und das sich hierbei abscheidende   6-tert. Butyl-9-methoxy- 1 Ob-methyl- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahy-    dro-phenanthridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des   Athers    verbleiben 9 g dieser Base.

 

   13,4 g   6-tertButyl-9-methoxy- 10b-methyl-l ,2,3,4,4a,-      lOb-hexahydro-phenanthridin    werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,4 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Das nach Zugabe von Wasser ausfallende 6-tert.Butyl-9-methoxy-l0b-methyl-l,   2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phenanthridin    wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen erhält man 12,5 g der   Octahydrophenanthri-    dinbase, deren Hydrochlorid bei   238-239 C    schmilzt.  



   Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete   l-Tri-      methylacetylamino-2-methyl-2-(3 '-methoxy-phenyl)-cyclo-    hexan kann wie folgt erhalten werden:
22 g   2-Methyl-2-(3 '-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin    werden in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 13,8 g Kaliumcarbonat und dann portionenweise mit Pivalinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 22,3 g   1 -Trimethylacetylamino-2-me-      thyl-2X(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan    in Form eines ols.



   Beispiel 13
6 g   6-tertButyl-9-methoxy- lOb-methyl- 1 ,2,3,4,4a,5,6,-    lOb-octahydro-phenanthridin (erhalten nach den Angaben in Beispiel 12) werden analog der in Beispiel 6 beschriebenen Methode mit 30 ml Formaldehydlösung und 30 ml    l00%iger    Ameisensäure behandelt, wobei man 5,7 g rohes   5,10b-Dimethyl-6-tert.butyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-    -octahydro-phenanthridin erhält. Durch Behandlung dieser Base mit Oxalsäure erhält man das entsprechende Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 207-2080.



   Beispiel 14
Das in Analogie zu Beispiel 3 durch Umsetzung von (+)-2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene   (+ ) - 1 ormamido-2-methyl-2-      -(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexan    wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 3 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man   (-)-9Methoxy- IOb-methyl-1,2,3 ,4,4a,10b-      -hexahydro-phenanthridin    erhält. Das Sulfosalicylat dieser   Base schmilzt bei 193-1940C; [a1,25 = -112,710 (c =   
1,18 in Methanol).

 

   Beispiel 15
Das in Analogie zu Beispiel 3 durch Umsetzung von   (-)-2-MethyI-2-(3 '-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin    mit Ameisensäure erhaltene   (- )- 1 -Formamido-2-methyl-2-      -(3'.methoxy.phenyl).cyclohexan    wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 3 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man   (+)-9-Methoxy-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,10b-    -hexahydro-phenanthridin erhält. Das Sulfosalicylat dieser Base schmilzt bei   192-1930C;      [i > 35    = +   112,70    (c = 1,01 in Methanol). 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten der Formel EMI5.1 worin R1 eine Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, oder Alkenylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe od. eine Cycloalkylalkylgruppe, und R4 eine Aralkyl-, Alkyl-, Hydroxy alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylund Cycloalkylalkylgruppen bis zu 7 C-Atome und die Alkenyl-, Hydroxyalkyl- und die Alkoxyalkylgruppen bis zu 4 C-Atome aufweisen, bzw. von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der Formel EMI5.2 der Cyclisierung unterwirft und eine hierbei erhaltene 1,2,3,4,4a,1Ob - Hexahydrophenanthridinverbindung zur entsprechenden 1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydrophenanthri- dinverbindung hydriert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I mittels Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder einer Polyphosphorsäure durchführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der erhaltenen Hexahydrophenanthridinverbindung zur Octahydrophenanthri dinverbindung katalytisch, insbesondere unter Verwendung eines Palladium-, Platin- oder Raney-Nickel-Katalysators, durchführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der erhaltenen Hexahydrophenanthridinverbindung zur Octahydrophenanthridinverbindung mittels eines komplexen Alkalimetallhy drids, insbesondere mittels Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel I, worin Rl und R4 je eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten, verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin R4 eine Alkylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung zur N-Substitution mit einem Alkylierungsmittel oder Cycloalkylalkylierungsmittel behandelt.
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