DE1620189C - 4 (2 Carbo alpha glyceryloxy phenyl amino) chlorchinolin acetomde und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4 (2 Carbo alpha glyceryloxy phenyl amino) chlorchinolin acetomde und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 4-(2'-Carbo-«-glyccryloxy-phenylamiiKi)-chlorchinolin-acctonide der allgemeinen
Formel x
NH
COO — CH, — CH -CH,
NH
COOK
Il
in der ein Substituent X ein Chloratom und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Diese neuen Chinolinderivate besitzen antünflammatorische
Aktivität und eine bemerkenswerte analgetische. Aktivität. Sie wurden bezüglich ihrer antiinflammatorischen
Aktivität und ihrer Toxizität mit dem bekannten 4-(2'-Carbo-«-glyccryIoxy-phenylamino)-7-chlorchinolin
verglichen.
Antiinflammatorische Aktivität
Die angewandte Arbeitsweise ist in der französischen Patentschrift 2413 M beschrieben und besteht
darin, daß man durch Injektion von 500 γ Naphthoylheparamin
unter Plantaraponeurosc der Hinterpfoten von Ratten Entzündungsödeme hervorruft. Die zu
untersuchenden Produkte wurde 1 Stunde vor der Injektion auf buccalem Weg verabreicht. Es wurde die
ED50 der zu untersuchenden Substanzen bestimmt,
d. h. die Dosis, die eine 5()%igc Verminderung der Ödeme bewirkt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
7-Chlordcrivat: ED50 = 33 mg/kg,
8-Chlordcrivat: ED50 = 55 mg/kg,
8-Chlordcrivat: ED50 = 55 mg/kg,
4-(2'-Carbo-a-glyceryloxy-phenylamino)-7-chlorchinolin:
ED50 = 60 mg/kg.
Akute Toxizilät bei der Maus (auf buccalem Weg)
7-Chlordcrivat: DL50 == 3 g/kg,
8-Chlorderivat: DL50 = 3,5 g/kg,
8-Chlorderivat: DL50 = 3,5 g/kg,
4-(2'-Carbo-«-glyceryloxy-phenylamino)-7-ehlorchinolin:
I)L50 = wenig oberhalb 2 g/kg.
Die neuen Acetonide werden dadurch hergestellt,
daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(2'-Carh~ alkoxy-phenylaminoj-chlorchinolin der allgemeinen
Formel
in der R einen niederen Alkylresl bedeutet, in Gegen-'
wart eines Alkalimetalls oder eines Amids eines Alkalimetalls mit Glyccrinacelonid umsetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die liriindung.
Be i s ρ i e I 1
4-(2'-Carbo-<i-glyceryloxy-phenylamino)-8-chlorchinolin-acclonid
Man gibt 43 ecm Glycerinacetohid zu 30 ecm
wasserfreiem Toluol, erhitzt unter Sticksloffatmosphäre bei einer Temperatur von 120 bis 125'C,
destilliert das Azeotrop Wasser Toluol ab und zieht schließlich das Toluol im Vakuum ab.
Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 70 C werden 130 mg Natriumamid eingeführt, und man
erhitzt 1V2 Stunden auf etwa 90C.
Darauf wird die Temperatur auf 60 C gebracht, dann werden 10,4 g 4-(2'-Carbomethoxy-phenylamino)-8-chlorchinolin
eingeführt, und es wird im Vakuum 5 Stunden auf etwa 80"C erhitzt.
Es wird abgekühlt, die Lösung wird in eine Mischung Wasser Methylenchlorid (10:1) gegossen, es wird
gerührt und dekantiert.
Die wäßrige Phase wird mit Mcthylcnchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridausziige
werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne destilliert.
Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben, ablillriert und getrocknet. So werden 12,5 g des
4 - (2' - Carbo - a - glyceryloxy - phenylamino) - 8 - chlorchinolin-acctonids
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 115" C schmilzt.
Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich, es ist in Aceton, Benzol, Chloroform und in der Hitze
in Äthanol und Isopropyläther löslich.
Analyse: C22H21O4N2CI ^ 412,86.
Berechnet ... C 63,99, H 5,13, N 6,78, Cl 8,59%;
gefunden C 64,1, II 5,1, N 7,1, Cl 8,6%.
Das als Ausgangsstoff benötigte 4-(2'-Carbomethoxy-pheny!amino)-8-chlorchinolin
wird auf folgende Weise hergestellt: 15g 4,8-Dichlorchinolin, hergestellt
nach D. S. Ta r b e 11 (Journ. Am. Chum.
Soc, 68, S. 1277 [ 1946|), werden in 75 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure
eingeführt, 11,5g Anlhranilsäuremelhylester
werden dann zugefügt. Das Ganze wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Sodann wird während I Stunde auf liisbadlcnipera-Iur
gekühlt und das abgeschiedene Chlorhydrat des 4-(2'-Carb()inethoxy-phenylanHno)-8-chloichinolins
abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
IJai die freie Base zu erhalten, wird das ('hlörhydral
in 200 ecm Äthanol gelöst, 50 ecm konzcnlrierler
''*> Ammoniak werden dann bis zur deutlich alkalischen
Reaktion zugefügt, und das Ganze wird auf l*isbadleniperatur
gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mil Äther gewaschen und getrocknet. Nach
45
dem Umkristallisieren
aus
Äthanol
werden 13 g
4-(2'-Carbomethoxy-phenylamino)-8-chlorchinolin vom Schmelzpunkt 183 bis 184" C erhalten.
B e i s ρ i c I 2 .
4-(2'-Carbo-(z-glyceryloxy-phenylamino)-7-chlorchinolin-acetonid
Zu KKK) ecm wasserfreiem Glyccrinacetonid, das auf 70 bis 75"C erhitzt wurde, werden unter Rühren
und unter Spülen mit Stickstoff 5 g Natriumamid zugefügt, und es wird 1 1/2 Stunden auf etwa 90 bis
95"C erhitzt. Die Lösung wird dann auf etwa 60"C gekühlt, dann werden langsam unter Rühren 500 g
4-(2'-Carbomcthoxy-phenylamino)-7-chlorchinolin eingeführt, das nach dem in der deutschen Patentschrift
I 205 100 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
Dann wird die Rcaktionsmischüng fortschreitend bis zu einer Temperatur von 80" C erhitzt und 5 Stunden
auf dieser Temperatur gehalten.
Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in eine Mischung von
Methylenchlorid und Wasser (1:14) gegossen. Es wird 15 Minuten gerührt; dann wird die organische
Phase dekantiert.
Nach erneuter Extraktion der wäßrigen Phase mit Methylenchlorid werden die organischen Phasen
vereinigt, filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne destilliert.
Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben, abliltriert und getrocknet. Das so erhaltene 4-(2'-Carbo-(i-glyceryloxyphcnylamino)-7-chlorchinolin-acetonid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 108 C; Ausbeute 615 g; 94% der Theorie.
Claims (4)
- Patentansprüche:1'. 4-(2'-Carbo-(/-glyceryIoxy-phcnylamino)-chlorchinolin-acctonide der allgemeinen FormelCOO-CH1-CH-CH,
O
\O
/\ ,
C
/ -/ CH3 CH3 worin ein Substituent X ein Chloratom und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet. - 2. 4 - (T - Carbo -«- glyccryloxy - phenylamino)-8-chlorchinolin-acetonid.
- 3. 4 - (2' - Carbo - a - glyceryloxy - phenylamino)-7-chlorchinolin-acetonid.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(2'-Carbalkoxy-phenylamino)-ch!orchinolin der allgemeinen Formelin der R einen niederen Alkylrest bedeutet, in C"legenwart eines Alkalimetall oder eines Amids eines Alkalimetall mit Glycerinaceiohid umsetzt.
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