AT287720B

AT287720B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen sowie deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT287720B
Application number: AT197369A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1968-02-27
Filing date: 1969-02-27
Publication date: 1971-02-10
Also published as: JPS4823438B1; JPS4823439B1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2-Pyridyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinen sowie deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2-Pyridyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der die Reste undRR, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen- atom,
R4 und R5' die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen und
R6 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Formylgruppe bedeuten, sowie von de- ren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen
Säuren.

Sie lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Durch Reduktion eines Dihydro-isochinolins der allgemeinen Formel
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in der die Reste R1 bis R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach üblichen Methoden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig am Ring-Stickstoffatom die Methylgruppe oder der Formylrest ein- geführt wird. a) Die Reduktion lässt sich beispielsweise mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, komplexen Hydriden oder Ameisensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrierungs- katalysators, durchführen, wobei Verbindungen der Formel I entstehen, in denen R6 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt.

b) Die Umsetzung mit Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel lässt sich jedoch durch Verlängerung der Reaktionszeit, beispielsweise von 1 bis 2 h auf 8 h, auch so lenken, dass Rgdie Bedeutung einer Formylgruppe erhält, Diese Formylverbindungen werden auch erhalten, wenn die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Formamid bei höheren Temperaturen durchgeführt wird. c) Wenn die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung unter Zusatz von Formaldehyd oder mittels Ameisensäure in Gegenwart von Paraformaldehyd durchgeführt wird, so werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin R6 die Methylgruppe bedeutet.

Die Hydrierung mittels Wasserstoff wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines hiefür üblichen Metallkatalysators wie z. B. Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxyd durchgeführt. Man arbeitet dabei je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxyd oder von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100 bis 1300C und Drucken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.

Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, bevorzugt jedoch Natriumborhydrid, in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol u. dgl. arbeitet.

Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren.

Die Methylgruppe kann auch direkt durch Einwirkung von Paraformaldehyd und Ameisensäure oder von Formaldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in Verbindungen der Formel I, in der R6 Wasserstoff bedeutet, nachträglich eingeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.

Die Darstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel H erfolgt z. B. nach der in der österr. Patentschrift Nr. 266134 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Bei fehlenden oder nur noch sehr geringen antiphlogistischen Eigenschaften weisen die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche aktivierende Wirkung auf die Fermente der Leber auf, welche durch die Verkürzung des Barbituratschlafes von Ratten im Routinetest z. B. an folgenden Substanzen gemessen wurde : A) 3, 3-Diäthyl-2-formyl-1- (2-pyridyl)-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid B) 3, 3-DimethyI-2-formyl-1- (2-pyridyl)-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid.

Ratten erhielten 75 mg/kg Hexobarbital intraperitoneal. Nach dieser Dosis betrug die Schlafdauer (Aufhebung des Umdrehreflexes) im Mittel von 10 Tieren jeweils eine bestimmte Anzahl von Minuten.

Die zu prüfenden Substanzen wurden mit 7,5 mg/kg per os 24 h vor dem Hexobarbital gegeben. Durch diese Vorbehandlung wurde die Wirkungsdauer des Hexobarbitals wie folgt verkürzt :
EMI2.1

<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> Verkürzung <SEP> der <SEP> Hexobarbitalper <SEP> os <SEP> schlafzeit <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> 7,5 <SEP> 67,4
<tb> B <SEP> 7,5 <SEP> 61,0
<tb>

Die akute Toxizität wurde in Gruppen zu je 10 weissen männlichen Mäusen von durchschnittlichem Körpergewicht 20 bis 25 g bestimmt. Es wurde die LD, die Dosis bei deren peroraler Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 48 h verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.

Es wurden folgende Werte erhalten :
EMI3.1

<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD
<tb> A <SEP> 1700 <SEP> mg/kg
<tb> B <SEP> 1100 <SEP> mg/kg
<tb>

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
6, 0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,7 g Palladium auf Kohle (10% zig) im Schüttelautoklaven bei 50 bis 600C und einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man erhält 5, 0 g 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 790C (aus Petroläther), dessen Dihydrochlorid bei 1650C unter Zersetzung schmilzt.

Bei Verwendung von Kupferchromoxyd-Katalysator bei 1200C und 100 Atmosphären Druck entsteht das Tetrahydro-isochinolin in praktisch quantitativer Ausbeute. Wenn man Raney-Nickel als Katalysator verwendet und bei 100 C und 100 Atmosphären Druck arbeitet, so erhält man etwa die gleiche Ausbeute. Hydriert man bei Raumtemperatur und 2 bis 3 Atmosphären Druck mit Platinoxyd als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 85% d. Th.
EMI3.2
man in 50 ml Methanol, gibt unter Rühren anteilweise 6, 0 g Natriumborhydrid zu und erhitzt 5 bis 6 h unter Rückfluss. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, fügt 50 ml Wasser zu und schüttelt zweimal mit Äther aus. Die Ätherlösung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert.

Man erhält 5 g der Verbindung vom Kp 0 1mm : 1240C ; das Dihydrobromid schmilzt bei 253 bis 2540C.

Auf dieselbe Weise erhält man :
3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 790c aus 3, 4-Dihydro-3, 3- -dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin (Smp. 104 bis 1050C).

3,3-Diäthyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 1010C aus 3, 3-Diäthyl- 3, 4- - dihydro-l- (2-pyridyl)-isochinolin (Kp 0, 05 mm : 138oC).

3,3-Dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 800C (aus Petrol-
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3-Dimethyl-3, 4-dihydro-l- (6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin (Smp. 770C).(Dihydrochlorid : Smp. 1850C).

3, 3, 4-Trimethyl-1- (2-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 103 bis 1050C (aus Petroläther) aus 3,3,4-Trimethyl-1-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-isochinolin (Kp0.1mm:128 C).
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3 : 3, 3-Dimethyl-l- (2-pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinren 5 h unter Rückfluss, trägt dann in Eiswasser ein, macht mit 50%figer Schwefelsäure schwach sauer, wobei Lösung eintritt, äthert aus, macht die schwefelsaure, wässerige Lösung mit zager Natronlauge stark alkalisch, schüttelt mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand. Man erhält 3 g des oben genannten Tetrahydro-isochinolins vom Smp. 79 C.

Beispiel4 :3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
6, 0g 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (2-pyridyl)-isochinolin werden mit 20 g granuliertem Zinn, 30 ml konz. Salzsäure, 30 ml Wasser, 60 ml Äthanol und 1 Tropfen 5%iger Kupfersulfatlösung 4 h unter Rückfluss gekocht. Man gibt nochmals die Hälfte der angegebenen Volumina an konz. Salzsäure, Wasser, Äthanol und Kupfersulfatlösung hinzu und erhitzt weitere 4 h. Nicht umgesetztes Zinn filtriert man ab, versetzt das Filtrat mit soviel 40%iger Natronlauge, dass das zunächst ausgefallene Zinn- (II)-hy- lroxyd wieder in Lösung geht, und zieht viermal mit je 200 ml Äthylenchlorid aus. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der verbleibende Rückstand, Jer beim Abkühlen erstarrt, wird aus Benzin umkristallisiert. Ausbeute : 4g vom Smp. 790C.

EMI4.1

Zu der Lösung von 6, 0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin in 300 ml wasserfreiem Äthanol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 4 h 6, 0 g Lithiumborhydrid, wobei man eine Reaktionstemperatur von-2 bis +20C einhält. Man rührt weitere 4 h bei +50C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 50 ml 5%figer Salzsäure kocht man 30 min unter Rückfluss. Das Äthanol und ein Teil des Wassers werden abdestilliert, der Rückstand alkalisch gestellt und viermal mit je 100 ml Äthylenchlorid extrahiert.

Man arbeitet wie in Beispiel 4 weiter und erhält 3, 5 g an farblosen Kristallen vom Smp. 78 bis 790C.
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ab, macht das Filtrat alkalisch und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand kocht man mit etwa 50 ml Petroläther auf und saugt heiss
EMI4.3

Wenn man, wie in Beispiel 7 beschrieben, arbeitet, jedoch nur 11/2 h unter Rückfluss erhitzt, so erhält man bei dem Abkühlen der Petrolätherlösung 3, 5 g 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 78 bis 79 C.

Im heissen Petroläther bleiben ungelöst 0, 2 3,3-Dimethyl- -2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 104 bis 106 C.
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tionsprodukt in Wasser ein, macht mit Natronlauge alkalisch und schüttelt das abgeschiedene Öl mit Äther aus. Die Ätherlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rück- stand wird im Vakuum destilliert. Das so erhaltene Öl vom Kp o 2 mm : 1780C wird fest und schmilzt aus Petroläther umkristallisiert bei 107 C. Ausbeute : 7g. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 1970C.

Auf dieselbe Weise erhält man 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 104 bis 1060C aus 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid (Smp.

197 bis 1980C).

Beispiel10 :3,3-Diäthyl-2-methyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Man löst 1, 8 g Paraformaldehyd in 6 g 98% figer Ameisensäure durch Erwärmen im Wasserbad, gibt dann unter starkem Rühren 4g 3, 3-Diäthyl-l- (2-pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin zu, erhitzt 15 min auf 70 bis 80 C, rührt anschliessend in Wasser ein, neutralisiert mit Natriumcarbonat und schüttelt mit Chloroform aus. Der beim Abdampfen der Chloroformlösungverbleibende Rückstand erstarrtnach einiger Zeit kristallin. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 1210C. Ausbeute 3, 5 g.

Das Dihydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 2040C unter Zersetzung.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, z. B. in Tabletten, Dragées oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 25 bis 300 mg, bevorzugte Einzeldosis 50 bis 250 mg.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der die Reste RundR, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen- atom, RundR, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Formylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Reduktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, a)

worin R6ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Dihydro-isochinolin der allgemeinen Formel EMI5.2 in der die Reste R bis Rsdie eingangs erwähnten Bedeutungen haben, mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, mit komplexen Hydriden oder Ameisensäure umgesetzt wird, oder dass b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R6 eine Formylgruppe bedeutet, ein Di- hydro-isochinolin der obigen Formel II mit Ameisensäure während längerer Zeit oder mit Am ei- sensäure und Formamid bei höheren Temperaturen umgesetzt wird, oder dass c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R6 eine Methylgruppe bedeutet, ein Di- hydro-isochinolin der obigen Formel II unter Zusatz von Formaldehyd katalytisch hydriert oder in Gegenwart von Paraformaldehyd mittels Ameisensäure umgesetzt wird, gegebenenfalls in Ver- bindungen der Formel I,

in denen R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Einwirkung von Para- formaldehyd und Ameisensäure oder von Formaldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff direkt die Methylgruppe eingeführt wird und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschten- falls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureaddi- tionssalze überführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lö- ungsmittel durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dassdiekatalytische Hydrierung je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei leicht erhöhtem oder erhöhtem Druck durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet. dass die Hydrierung mittels Ameisensäure in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.